L'utilizzo di siRNA e relativi shRNA per silenziare specifici geni sta diventando un utile strumento di ''silenziamento genico'' per la ricerca di base. Rimangono tuttavia diversi problemi ancora da superare. AnzituttoUna delle maggiori sfide per terapie basate siRNA e RNAi è la “consegna” intracellulare. <ref name=":0">{{Cita pubblicazione|autore=Petrocca, Fabio and Lieberman|titolo=Promise and Challenge of RNA Interference-Based Therapy for Cancer|rivista=Journal of Oncology. Biology of Neoplasia|volume=29|numero=6}}</ref> La “consegna” di siRNA tramite nanoparticelle ha mostrato risultati promettenti. <ref name=":0" /> <ref name=":1">{{Cita pubblicazione|nome=H|cognome=Shen|titolo=Nanovector delivery of siRNA for cancer therapy|rivista=Cancer Gene Therapy|volume=19|numero=6|pp=367–373|doi=10.1038/cgt.2012.22|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/cgt.2012.22|nome2=T|cognome2=Sun|nome3=M|cognome3=Ferrari}}</ref> Gli oligo siRNA in vivo sono vulnerabili alla degradazione da parte delle nucleasi plasmatiche e tissutali <ref name=":1" /> e hanno mostrato solo una lieve efficacia in target localizzati, come l'occhio umano.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=John C.|cognome=Burnett|data=2012-01-27|titolo=RNA-Based Therapeutics: Current Progress and Future Prospects|rivista=Chemistry & Biology|volume=19|numero=1|pp=60–71|accesso=2016-07-11|doi=10.1016/j.chembiol.2011.12.008|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552111004595|nome2=John J.|cognome2=Rossi}}</ref> Utilizzare DNA puro è impegnativo, a causa della loro grande dimensione e perché la struttura impedisce loro di diffondere facilmente attraverso le membrane. <ref name=":0" />Gli oligo siRNA sembrano aggirare questo problema grazie alle loro piccole dimensioni, 21-23 oligo. Permettendo il loro arrivo a destinazione tramite dei vettori, chiamati nanovettori. <ref name=":2" /> Inoltre, i siRNA mostrano una differente efficacia in differenti tipi cellulari, apparentemente indiscriminatamente (non è infatti possibile definire precisamente se un tipo cellulare sia responsivo ai siRNA oppure no). Rimane in ogni caso il problema delle risposte cellulari aspecifiche, ancora poco comprese. Finché queste due questioni non saranno comprese a fondo e risolte, non sarà possibile la produzione di ''farmaci ad acidi nucleici pienamente affidabili''.
