Interferoni: differenze tra le versioni
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{{disclaimer|medico}}
{{WIP open|Elisa Paglia|3=13 giugno 2025}}{{disclaimer|medico}}Gli '''interferoni''' (IFN) sono una famiglia di [[proteina|proteine]] che svolgono un ruolo centrale nella [[risposta immunitaria]] alle [[Virus (biologia)|infezioni virali]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Volker|cognome=Fensterl|nome2=Ganes C.|cognome2=Sen|data=2009|titolo=Interferons and viral infections|rivista=BioFactors|volume=35|numero=1|pp=14–20|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1002/biof.6|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/biof.6}}</ref>▼
{{proteina
| Symbol = Interferons
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|CDD=cd00095
}}
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== Storia ==
{{Vedi anche|Alick Isaacs}}
Nel 1957, [[Alick Isaacs]] e un post-dottorando svizzero, Jean Lindenmann, stavano studiando il fenomeno dell{{'}}''interferenza virale'', ovvero la capacità di un virus di inibire la replicazione di un altro virus. Quando le [[Membrana corio-allantoidea|membrane corio-allantoidee]] di [[Embrione|embrioni]] di pollo di 10 giorni venivano infettate con virus dell'[[influenza]] inattivati tramite [[calore]] o [[Radiazione ultravioletta|raggi UV]], veniva prodotto un materiale che interferiva con la successiva replicazione virale.<ref name=":1">{{Cita libro|lingua=en|nome=Milton W.|cognome=Taylor|titolo=Interferons|url=http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-07758-1_7|accesso=2025-06-13|data=2014|editore=Springer International Publishing|pp=101–119|ISBN=978-3-319-07757-4|DOI=10.1007/978-3-319-07758-1_7
La produzione o inibizione del virus influenzale veniva misurata tramite [[emoagglutinazione]], ovvero la capacità del virus di interagire e agglutinare i [[Eritrocita|globuli rossi]]. Denominarono questa sostanza interferente “'''interferone'''”. Il punto finale della [[Titolazione (chimica)|titolazione]] era l'identificazione del pozzetto con agglutinazione parziale. Il reciproco della [[diluizione]] influenzale così osservata veniva considerato il titolo dell'interferone.<ref name=":1" />
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Tutti gli interferoni agiscono come [[Ligando (biochimica)|ligandi]] di specifici recettori sulla [[Membrana cellulare|superficie cellulare]], stimolando la [[Trascrizione (biologia)|trascrizione]] di centinaia di [[Gene|geni]] i cui prodotti proteici hanno attività [[antivirale]], oltre a effetti [[Antimicrobico|antimicrobici]], antiproliferativi/[[Chemioterapia antineoplastica|antitumorali]] e [[Immunomodulatore|immunomodulatori]].<ref name=":0" /> Gli interferoni inducono centinaia di geni sia ''[[in vivo]]'' che ''[[in vitro]]'', producendo profili genetici sovrapposti e distinti. Il meccanismo di induzione e della risposta antivirale è complesso e coinvolge l'interazione di molte molecole regolatorie.<ref name=":1" />
Gli interferoni non sono indotti solo dai virus, ma anche da intermedi virali come l'[[RNA]] a doppio filamento, da RNA sintetici a doppio filamento come il PolyI:PolyC, da alcune specie di batteri, da [[Endotossina|endotossine]] e da altre citochine.<ref name=":1" /> L'espressione degli interferoni di tipo I e III è indotta in praticamente tutti i tipi cellulari quando vengono riconosciuti schemi molecolari virali, in particolare [[acidi nucleici]], da recettori [[
L'efficacia del sistema degli interferoni nel contrastare le infezioni virali è evidenziata dalla moltitudine di [[Inibitore|inibitori]] dell'induzione o dell'azione degli interferoni, codificati da molti virus. Questi inibitori impediscono l'eradicazione dei virus e determinano la continua coesistenza tra virus e [[Vertebrata|vertebrati]].<ref name=":0" />
=== Genetica ===
Sembra che esistano fino a 24 tipi di IFN-α basati sull'omologia genetica, ma solo un tipo di IFN-β.<ref
* IFN-α [[cromosoma 9]] (9p22)
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=== Meccanismo d'azione ===
IFN-α e INF-β si legano agli stessi recettori, IFNAR1 e IFNAR2, l'IFN-γ si lega a recettori separati, IFNGR1 e IFNGR2, mentre l'IFN-λ
Nelle cellule non infette non c'è traccia di interferone e il gene è completamente represso. Il virus infetta una cellula legandosi al suo recettore specifico. Dopo essere stato assorbito dagli [[Endosoma|endosomi]] o essere entrato nella cellula attraverso la membrana cellulare, i componenti virali o il dsRNA virale attivano i recettori Toll-like o l'analogo sistema RIGI. Questo avviene attraverso schemi di riconoscimento associati ai patogeni che interagiscono con i recettori Toll-like. Questa interazione porta alla produzione di chinasi ad opera di una famiglia di molecole note come '''fattori di risposta all'interferone''' (IRF-1, IRF-3, IRF-7). Una famiglia simile di proteine blocca l'induzione e silenzia i geni dell'interferone. Queste proteine possono agire in sequenza.<ref name=":1" />
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* proteina inducibile dall'interfeone p78 ('''MX1''' o MXA)<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Otto|cognome=Haller|nome2=Georg|cognome2=Kochs|data=2011-01|titolo=Human MxA Protein: An Interferon-Induced Dynamin-Like GTPase with Broad Antiviral Activity|rivista=Journal of Interferon & Cytokine Research|volume=31|numero=1|pp=79–87|accesso=2025-06-13|doi=10.1089/jir.2010.0076|url=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jir.2010.0076}}</ref>
* proteina della leucemia promielocitica o '''PML<ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=Weldy V.|cognome=Bonilla|nome2=Daniel D.|cognome2=Pinschewer|nome3=Paul|cognome3=Klenerman|data=2002-04|titolo=Effects of promyelocytic leukemia protein on virus-host balance|rivista=Journal of Virology|volume=76|numero=8|pp=3810–3818|accesso=2025-06-13|doi=10.1128/jvi.76.8.3810-3818.2002|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC136073/}}</ref>'''
* '''ISG15'''<ref name="pmc.ncbi.nlm.nih.gov">{{Cita pubblicazione|nome=David J.|cognome=Morales|nome2=Deborah J.|cognome2=Lenschow|data=2013-12-13|titolo=The antiviral activities of ISG15|rivista=Journal of Molecular Biology|volume=425|numero=24|pp=4995–5008|accesso=2025-06-13|doi=10.1016/j.jmb.2013.09.041|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4090058/}}</ref>
* '''proteine IFIT<ref name=":7">{{Cita pubblicazione|nome=Michael S.|cognome=Diamond|nome2=Michael|cognome2=Farzan|data=2013-01|titolo=The broad-spectrum antiviral functions of IFIT and IFITM proteins|rivista=Nature Reviews Immunology|volume=13|numero=1|pp=46–57|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1038/nri3344|url=https://www.nature.com/articles/nri3344}}</ref>'''
* '''proteine IFITM<ref name=":8">{{Cita pubblicazione|nome=John W.|cognome=Schoggins|nome2=Glenn|cognome2=Randall|data=2013-10-16|titolo=Lipids in innate antiviral defense|rivista=Cell Host & Microbe|volume=14|numero=4|pp=379–385|accesso=2025-06-13|doi=10.1016/j.chom.2013.09.010|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3850052/}}</ref>'''
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==== ISG15 ====
ISG15, codificato dal gene Isg15, è una piccola [[molecola]] simile all'[[ubiquitina]]. ISG15 svolge numerose funzioni antivirali, tra cui l'inibizione del rilascio virale, la ISGilazione sia di proteine virali che di proteine dell'ospite, e proprietà immunomodulatorie simili alle citochine nella sua forma non coniugata.<ref
==== Proteine IFIT ====
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==== Proteine IFITM ====
Le proteine IFITM bloccano la fusione virale con la membrana cellulare, impedendo l’ingresso di numerosi virus come influenza, [[dengue]] e [[SARS-CoV-2]].<ref name=":8" />
=== Patologie ===
Esiste una serie di [[Infezione opportunistica|infezioni opportunistiche]] associate agli [[Autoanticorpo|autoanticorpi]] anti-interferone INF-γ (AAbs).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kriangkrai|cognome=Chawansuntati|nome2=Kritsadee|cognome2=Rattanathammethee|nome3=Jiraprapa|cognome3=Wipasa|data=2021-04|titolo=Minireview: Insights into anti-interferon-γ autoantibodies|rivista=Experimental Biology and Medicine|volume=246|numero=7|pp=790–795|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1177/1535370220981579|url=https://www.ebm-journal.org/journals/experimental-biology-and-medicine/articles/10.1177/1535370220981579}}</ref> L'infezione disseminata da micobatteri non tubercolari (NTM) è la [[malattia infettiva]] più comune,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sarah K.|cognome=Browne|nome2=Peter D.|cognome2=Burbelo|nome3=Ploenchan|cognome3=Chetchotisakd|data=2012-08-23|titolo=Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan|rivista=The New England Journal of Medicine|volume=367|numero=8|pp=725–734|accesso=2025-06-13|doi=10.1056/NEJMoa1111160|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4190026/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gloria H.|cognome=Hong|nome2=Ana M.|cognome2=Ortega-Villa|nome3=Sally|cognome3=Hunsberger|data=2020-06-24|titolo=Natural History and Evolution of Anti-Interferon-γ Autoantibody-Associated Immunodeficiency Syndrome in Thailand and the United States|rivista=Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America|volume=71|numero=1|pp=53–62|accesso=2025-06-13|doi=10.1093/cid/ciz786|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7312243/}}</ref> ma ''T. marneffei'', ''[[Cryptococcus neoformans|C. neoformans]]'', [[Histoplasma capsulatum|''H. capsulatum'']], [[Burkholderia pseudomallei|''B. pseudomallei'']], specie di [[Salmonella]] e il [[Herpesvirus umano 3|virus Varicella-zoster]] vengono frequentemente identificati come patogeni opportunisti in questo gruppo di pazienti.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Panuwat|cognome=Wongkulab|nome2=Jiraprapa|cognome2=Wipasa|nome3=Romanee|cognome3=Chaiwarith|data=27 set 2013|titolo=Autoantibody to Interferon-gamma Associated with Adult-Onset Immunodeficiency in Non-HIV Individuals in Northern Thailand|rivista=PLOS ONE|volume=8|numero=9|pp=e76371|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1371/journal.pone.0076371|url=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076371}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Bone Siu-Fai|cognome=Tang|nome2=Jasper Fuk-Woo|cognome2=Chan|nome3=Min|cognome3=Chen|data=2010-07|titolo=Disseminated Penicilliosis, Recurrent Bacteremic Nontyphoidal Salmonellosis, and Burkholderiosis Associated with Acquired Immunodeficiency Due to Autoantibody against Gamma Interferon|rivista=Clinical and Vaccine Immunology|volume=17|numero=7|pp=1132–1138|accesso=2025-06-13|doi=10.1128/CVI.00053-10|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/cvi.00053-10}}</ref>
Si ritiene che gli AAbs anti-IFN-γ siano la causa dell'[[immunodeficienza]] piuttosto che il risultato di infezioni opportunistiche. Un'analisi delle serie temporali in un paziente con infezione disseminata da ''[[Mycobacterium avium complex|M. avium complex]]'' ha mostrato che gli AAbs neutralizzanti anti-IFN-γ si sviluppano gradualmente per un certo periodo prima dell'insorgenza delle infezioni opportunistiche. Tuttavia, il fattore che innesca la produzione di AAbs anti-IFN-γ non è noto.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Un-In|cognome=Wu|nome2=Chien-Ching|cognome2=Hung|nome3=Sui-Yuan|cognome3=Chang|data=2017-11-28|titolo=Neutralizing antiinterferon-γ autoantibodies causing disseminated Mycobacterium avium complex infection in an HIV-infected patient on successful combination antiretroviral therapy|rivista=AIDS (London, England)|volume=31|numero=18|pp=2557–2559|accesso=2025-06-13|doi=10.1097/QAD.0000000000001644|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29120902}}</ref>
La sequenza di amminoacidi della molecola di IFN-γ a cui si legano gli autoanticorpi condivide un'omologia del 100% con gli amminoacidi della proteina di assemblaggio del [[ribosoma]] Noc2 di ''A. terreus'', che è altamente conservata in tutte le specie di [[Aspergillus]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Chia-Hao|cognome=Lin|nome2=Chih-Yu|cognome2=Chi|nome3=Han-Po|cognome3=Shih|data=2016-09|titolo=Identification of a major epitope by anti-interferon-γ autoantibodies in patients with mycobacterial disease|rivista=Nature Medicine|volume=22|numero=9|pp=994–1001|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1038/nm.4158|url=https://www.nature.com/articles/nm.4158}}</ref> Titoli elevati di autoanticorpi anti-IFN-γ sono in grado di bloccare il legame dell'IFN-γ al suo recettore, inibendo così le prime fasi della [[trasduzione del segnale]] di IFN-γ, sia la fosforilazione di STAT-1 sia l'espressione della proteina STAT-1. Questi autoanticorpi inibiscono anche le conseguenze biologiche a valle del legame di IFN-γ, ovvero la sovraregolazione della produzione del fattore di necrosi tumorale [[Fattore di necrosi tumorale|TNF-α]] e dell'IL-12.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Dyah Ika|cognome=Krisnawati|nome2=Yung-Ching|cognome2=Liu|nome3=Yuarn-Jang|cognome3=Lee|data=2019-04-05|titolo=Functional neutralization of anti-IFN-γ autoantibody in patients with nontuberculous mycobacteria infection|rivista=Scientific Reports|volume=9|numero=1|pp=5682|accesso=2025-06-13|doi=10.1038/s41598-019-41952-1|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6450904/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Dyah Ika|cognome=Krisnawati|nome2=Yung-Ching|cognome2=Liu|nome3=Yuarn-Jang|cognome3=Lee|data=2019|titolo=Blockade Effects of Anti-Interferon- (IFN-) γ Autoantibodies on IFN-γ-Regulated Antimicrobial Immunity|rivista=Journal of Immunology Research|volume=2019|pp=1629258|accesso=2025-06-13|doi=10.1155/2019/1629258|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6589216/}}</ref>
La maggior parte degli AAbs anti-IFN-γ appartiene agli isotipi [[IgG]], più frequentemente ai sottotipi IgG4 e IgG1. Diversi studi hanno rilevato che questi autoanticorpi riconoscono un [[epitopo]] nella regione C-terminale dell'IFN-γ.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Conny|cognome=Höflich|nome2=Robert|cognome2=Sabat|nome3=Simone|cognome3=Rosseau|data=2004-01-15|titolo=Naturally occurring anti-IFN-gamma autoantibody and severe infections with Mycobacterium cheloneae and Burkholderia cocovenenans|rivista=Blood|volume=103|numero=2|pp=673–675|accesso=2025-06-13|doi=10.1182/blood-2003-04-1065|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947000}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Jiraprapa|cognome=Wipasa|nome2=Romanee|cognome2=Chaiwarith|nome3=Kriangkrai|cognome3=Chawansuntati|data=2018-04|titolo=Characterization of anti-interferon-γ antibodies in HIV-negative immunodeficient patients infected with unusual intracellular microorganisms|rivista=Experimental Biology and Medicine (Maywood, N.J.)|volume=243|numero=7|pp=621–626|accesso=2025-06-13|doi=10.1177/1535370218764086|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29512397}}</ref>
== Farmacologia e tossicologia ==
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=== Controindicazioni ed effetti collaterali ===
Le controindicazioni alla terapia con interferone includono disfunzione renale, [[Cirrosi epatica|cirrosi]], epatite, [[Malattia autoimmune|malattie autoimmuni]], precedente trattamento con [[Immunosoppressione|terapia immunosoppressiva]], [[Trapianto|trapianto d'organo]], malattie della [[tiroide]] non controllate, [[epilessia]], gravi [[Disturbo mentale|disturbi mentali]] e neurologici, disturbi del sistema nervoso centrale e [[psoriasi]].<ref name=":10">{{Cita pubblicazione|nome=Axel|cognome=Hauschild|nome2=Helen|cognome2=Gogas|nome3=Ahmad|cognome3=Tarhini|data=2008-03-01|titolo=Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion|rivista=Cancer|volume=112|numero=5|pp=982–994|accesso=2025-06-13|doi=10.1002/cncr.23251|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18236459}}</ref>
La terapia a base di interferone ha diversi [[Effetto collaterale|effetti collaterali]], in particolare:
* i pazienti che assumono IFN-α possono manifestare sintomi simil-influenzali quali [[febbre]], [[cefalea]], [[nausea]], [[Brivido|brividi]], [[mialgia]], ecc. per alcune ore dopo la [[Somministrazione (farmacologia)|somministrazione]], oltre a [[Fatica|stanchezza]] cronica, [[Lesioni elementari della cute|eruzioni cutanee]], [[alopecia]] e reazioni autoimmuni.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Stefan|cognome=Sleijfer|nome2=Marjolein|cognome2=Bannink|nome3=Arthur R.|cognome3=Van Gool|data=2005-12|titolo=Side effects of interferon-alpha therapy|rivista=Pharmacy world & science: PWS|volume=27|numero=6|pp=423–431|accesso=2025-06-13|doi=10.1007/s11096-005-1319-7|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16341948}}</ref> Ci sono anche segnalazioni di [[anoressia]] e [[disfunzione erettile]].<ref name=":10" />
* i pazienti che assumono IFN-β manifestano sintomi simil-influenzali entro 2-8 ore dall'[[Iniezione (medicina)|iniezione]], con una durata inferiore alle 24 ore, tra cui febbre, brividi, mialgia, cefalea e [[dorsopatia]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ø|cognome=Torkildsen|nome2=K.-M.|cognome2=Myhr|nome3=L.|cognome3=Bø|data=2016-01|titolo=Disease-modifying treatments for multiple sclerosis - a review of approved medications|rivista=European Journal of Neurology|volume=23 Suppl 1|numero=Suppl 1|pp=18–27|accesso=2025-06-13|doi=10.1111/ene.12883|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4670697/}}</ref>
* i pazienti che assumono IFN-γ possono manifestare febbre, cefalea, fatica, [[rash]], brividi, [[eritema]] o indolenzimento nel sito d'iniezione, [[diarrea]], [[vomito]], nausea, perdita di peso, mialgia, [[infiammazione]], [[Allergia|reazioni autoimmuni]], anoressia e [[Artralgia|atralgia]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=P. A.|cognome=Todd|nome2=K. L.|cognome2=Goa|data=1992-01|titolo=Interferon gamma-1b. A review of its pharmacology and therapeutic potential in chronic granulomatous disease|rivista=Drugs|volume=43|numero=1|pp=111–122|accesso=2025-06-13|doi=10.2165/00003495-199243010-00008|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1372855}}</ref>
=== Interazioni ===
==== Contraccettivi orali ====
L'uso di [[Pillola anticoncezionale|contraccettivi orali]] in pazienti affetti da sclerosi multipla sottoposti a terapia con IFN-β deve essere discussa caso per caso.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Carlo|cognome=Pozzilli|nome2=Laura|cognome2=De Giglio|nome3=Valeria T.|cognome3=Barletta|data=2015-08|titolo=Oral contraceptives combined with interferon β in multiple sclerosis|rivista=Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation|volume=2|numero=4|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1212/NXI.0000000000000120|url=https://www.neurology.org/doi/10.1212/NXI.0000000000000120}}</ref>
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Poiché gli IFNs sono espressi sia dalle cellule tumorali che da quelle immunitarie e modulano la loro funzione biologica, l'efficacia delle terapie anticancro è correlata alla segnalazione degli interferoni. Sebbene la segnalazione dell'IFN sia coinvolta nell'induzione delle risposte antitumorali, la stimolazione cronica della via di segnalazione dell'IFN può indurre resistenza a varie terapie antineoplastiche.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Mohadeseh Haji|cognome=Abdolvahab|nome2=Darvishi ,Behrad|nome3=Zarei ,Mohammad|data=2020-08-01|titolo=Interferons: role in cancer therapy|rivista=Immunotherapy|volume=12|numero=11|pp=833–855|accesso=2025-06-13|doi=10.2217/imt-2019-0217|url=https://doi.org/10.2217/imt-2019-0217}}</ref>
== Note ==
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