Alla federeazione galattica giunge un messaggio "telepatico" da una civiltà antica. Il punto d'orgine del messaggio viene localizzato: il sistema planetario alimbico. Lo stesso messaggio, però, è giunto anche ad altri pianeti i quali si vogliono impadronire della forza che gli Alimbi avevano. Per impedire ciò la federazione manda Samus Aran per ottenere o distruggere questa forza. Durante il viaggio sui pianeti e satelliti (Archivio stellare, Alinds, Vesper e Arcoterra) Samus incontrerà gli altri cacciatori scontrandosi con loro e affronterà sistemi di difesa alimbici in ogni pianeta recuperando ottoliti, oggetti utili per attivare un cannone accennato in messagi rimasti degli Alimbi.
Attivato il cannone si vedrà comparire un nuovo luogo da esplorare: l'Oblitus, la prigione del mostruoso Gorea che sembra aver distrutto gli alimbi. Samus recandosi qui incontrerà gli altri cacciatori che verrano uccisi uno dopo l'altro da Gorea ma sconfitta poi da Samus.
