Il 3 ottobre 2021 si aggiudica la 118ª edizione della [[Parigi-Roubaix 2021|Parigi-Roubaix]] in una gara contrassegnata dalla pioggia e dal fango.<ref>{{Cita web|url=https://www.gazzetta.it/Ciclismo/Classiche/03-10-2021/parigi-roubaix-2021-trionfa-colbrelli-4201608870953.shtml|titolo=Parigi-Roubaix epica, trionfa Colbrelli. Che vittoria nel fango!|accesso=2021-10-03}}</ref> Colbrelli non perde mai la ruota dei migliori e si rende protagonista insieme a [[Mathieu van der Poel]] di una serie di allunghi che fanno selezione sugli avversari; i due riprendono prima il fuggitivo di giornata, il giovane belga [[Florian Vermeersch]] che riesce a rimanere sulle ruote di van der Poel e Colbrelli, e successivamente l'altro italiano [[Gianni Moscon]] che era uscito dal gruppo dei migliori a circa 60 km dal traguardo e sembrava avviato verso un arrivo in solitaria. Sul Carrefour de l'Arbre Moscon si stacca e rimangono tre corridori al comando: van der Poel, Vermeersch e Colbrelli. Una volta entrati nel velodromo il corridore italiano regola tutti in volata vincendo la regina delle classiche ventidue anni dopo l'ultima vittoria italiana targata [[Andrea Tafi]].
Partecipa al [[Volta Ciclista a Catalunya 2022|Giro di Catalogna 2022]], concludendo la prima tappa al secondo posto dietro [[Michael Matthews|Micheal Matthews]]. Una volta tagliato il traguardo è soggetto a convulsioni che lo portano alla perdita di conoscenza e ad un arresto cardiorespiratorio; il corridore è assistito dai paramedici che praticano un massaggio cardiaco con l'utilizzo del defibrillatore.<ref>{{Cita web|url=https://www.gazzetta.it/ciclismo/altre-corse-tappe/21-03-2022/colbrelli-organizzatori-catalogna-convulsioni-arresto-cardiorespiratorio-necessario-defibrillatore-4301964765161.shtml|titolo="Per Colbrelli convulsioni e arresto cardiorespiratorio. Necessario il defibrillatore"|sito=La Gazzetta dello Sport|lingua=it-IT|data=2022-03-22}}</ref> Al corridore è stato successivamente necessario impiantare un defibrillatore sottocutaneo<ref>{{Cita web|url=https://www.raisport.rai.it/articoli/2022/04/colbrelli-ciclismo-defibrillatore-806483a0-d695-45f7-9547-984377d7de5d.html|titolo="Colbrelli a casa, impiantato defibrillatore sottocutaneo"|sito=RaiSport|lingua=it-IT|data=2022-04-02}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://sport.sky.it/ciclismo/2022/04/29/colbrelli-intervista-condizioni-news|titolo="Sonny Colbrelli ci crede: "La speranza è l'ultima a morire""|sito=Sky Sport|lingua=it-IT|data=2022-04-29}}</ref>, che ne decreta la fine dell'attività agonistica secondo la regolamentazione sportiva italiana.<ref>{{Cita web|url=https://www.corriere.it/sport/22_aprile_02/sonny-colbrelli-condizioni-defibrillatore-carriera-rischio-23968632-b283-11ec-8273-0ad59adb9bd4.shtml|titolo="Sonny Colbrelli, le condizioni: impiantato defibrillatore, carriera a forte rischio"|sito=Corriere della Sera|lingua=it-IT|data=2022-04-02}}</ref> Contrario al cambio di nazionalità sportiva, decide di concludere la sua carriera.<ref>{{cita news|url=https://www.repubblica.it/sport/ciclismo/2022/10/29/news/sonny_colbrelli_lascia_il_ciclismo_il_15_novembre_lannuncio-372152435/|titolo=Sonny Colbrelli ha deciso: lascia il ciclismo, impossibile tornare|pubblicazione=la Repubblica|data=29 ottobre 2022}}</ref>
