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Glioblastoma

patologia oncologica
Versione del 3 ago 2008 alle 18:07 di Giovanni Camporeale (discussione | contributi) (→Complicanze: wikilink)

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Il Glioblastoma (noto anche come Glioblastoma multiforme o con la sigla GBM) è il tumore più comune e più maligno delle neoplasie della glia.
Il suo nome è stabilito dallo standard WHO-2000[1] e confermato dallo standard WHO-2007.
Composto da un eterogeneo mix di cellule tumorali astrocitiche scarsamente differenziate, il glioblastoma colpisce soprattutto, ma non solo, gli adulti, e si presenta solitamente negli emisferi cerebrali; meno frequentemente si localizza nel tronco cerebrale o nella colonna spinale.
Le metastasi extracraniche sono molto rare.
Il glioblastoma può svilupparsi da un Astrocitoma diffuso (grado II) o da un Astrocitoma anaplastico (grado III) (in tal caso è detto secondario, vedi più oltre), ma più frequentemente si manifesta de novo, senza alcuna evidenza di precedente neoplasia (è allora detto primario).
Il trattamento del glioblastoma è essenzialmente palliativo ed include chirurgia, radioterapia e chemioterapia.

Cenni storici

Nella prima metà del XIX secolo il glioblastoma era considerato di origine mesenchimale e quindi definito con il termine di sarcoma[2]. Nel 1863 ne viene provata da R. Virchow[3] l’origine gliale. F.B. Mallory in una memoria del 1914 propone il termine glioblastoma multiforme[4]. Si deve però attendere il 1925 per una descrizione compiuta della neoplasia, da parte di J.H. Globus e I. Strass[5]. A quest’epoca la denominazione più comune del tumore è spongioblastoma multiforme[5]. Nel 1926 una pubblicazione di P. Bailey e H. Cushing ripropone con successo la dizione di Mallory[6]. La Classificazione WHO del 2000 dei Tumori del sistema nervoso fissa infine il nome a glioblastoma[1]. (Per un resoconto storico più dettagliato si rimanda a K.J. Zülch[7] e a D.S. Russell e L.J. Rubinstein[8].)
Nello sviluppo del concetto che il glioblastoma talvolta emerge per progressione e malignizzazione di una lesione di grado più basso, un ruolo determinante hanno avuto gli studi di H.J. Scherer (1940)[9] e J.W. Kernohan et al. (1949)[10]. Questo punto di vista ha ricevuto un forte sostegno dagli studi di genetica molecolare, i quali hanno mostrato che esiste una caratteristica accumulazione sequenziale di alterazioni genetiche dagli Astrocitomi diffusi di Grado II al glioblastoma (Vedi più oltre, Tab. 1).

Epidemiologia

Il glioblastoma è il tumore cerebrale più frequente, coprendo approssimativamente il 12-15% di tutte le neoplasie intracraniche e il 50-60% di tutti i tumori astrocitari[7].
Nella maggior parte dei paesi europei e del Nord America, l’incidenza è di 2-3 nuovi casi all’anno su 100.000 abitanti[11].

Il glioblastoma può manifestarsi a qualsiasi età, ma di preferenza si presenta negli adulti, con un picco tra i 45 e i 70 anni[12].
Circa i due terzi dei pazienti (70%) ha un’età compresa nell’intervallo suddetto. L’età media è di circa 53 anni, con un rapporto Maschi/Femmine pari a 1,5:1. Questi ultimi dati provengono da un lavoro relativo a 1003 biopsie per glioblastoma, a cura dell’Ospedale Universitario di Zurigo. Sono citati in P. Kleihues et al. (2000)[12]. Dati simili sono riportati da altri autori[7].
In un lavoro relativo a 488 casi, G.J. Dohrman e altri[13] hanno evidenziato che sono pediatrici l'8,8% dei glioblastomi.
Rari sono i casi di glioblastomi congeniti[14], anche se diagnosi di glioma maligno tramite ecografia in utero[15] [16] [17] hanno mostrato che il glioblastoma prenatale può manifestarsi anche a 29 settimane di gestazione[17].

I glioblastomi si presentano più spesso nella materia bianca subcorticale degli emisferi cerebrali. I siti più frequentemente affetti sono il lobo temporale (31%), il parietale (24%), il frontale (23%) e l’occipitale (16%). La combinazione fronto-temporale è tipica. La neoplasia sovente si estende per infiltrazione alla corteccia adiacente, ai gangli basali e quindi all’emisfero controlaterale. Questi dati provengono da un rapporto relativo a 987 glioblastomi, a cura dell’Ospedale Universitario di Zurigo. Sono citati in P. Kleihues et al. (2000)[12].
Glioblastomi intraventricolari sono eccezionali[18]. Glioblastomi del tronco encefalico sono poco frequenti, anche se spesso riguardano i bambini[19]. Il cervelletto e la spina dorsale raramente sono affetti da questa neoplasia[12].

Eziologia

Visione tradizionale

I tumori si formano a causa di una crescita anormale e sregolata di cellule. Una volta che il cervello umano completa il suo sviluppo, subito dopo la nascita, la vasta maggioranza delle sue cellule entra in uno stato di quiescenza, nel quale non si dividono più. Unica eccezione a questa regola si ha quando si sviluppa un tumore. Le cellule cerebrali tumorali riprendono il “ciclo cellulare” a causa di alterazioni in alcuni del gran numero di geni che controllano la divisione cellulare e la crescita. Benché molto sia noto sulle alterazioni di questi geni nei tumori cerebrali, la ragione prima per la quale sorgono le alterazioni è attualmente di fatto sconosciuta[20].

Ereditarietà

Si osservi che quando si parla di geni, non vuol dire che i tumori cerebrali siano ereditari. Benché ci siano delle sindromi nelle quali tali tumori presentino familiarità, queste situazioni (neurofibromatosi, sindrome di Turcot, sindrome di Li-Fraumeni, ecc.) sono molto rare e normalmente note in famiglia, prima che si sviluppi un tumore in un membro famigliare[20]. Ancora più rari sono i casi di familiarità al di fuori delle sindromi suddette[21].

Fattori di rischio

Vale ora la pena di soffermarsi sugli eventuali fattori scatenanti sinora individuati. La radiazione ionizzante è l’unico inequivocabile fattore di rischio che sia stato identificato per le neoplasie gliali e meningee. L’irradiazione del cranio, anche a basse dosi, può aumentare l’incidenza di tumori gliali di un fattore da 3 a 7 e di meningiomi di un fattore 10, con un periodo di latenza da 10 a più di 20 anni dopo l’esposizione[22] [23].

Nessun’altra situazione ambientale o comportamento da parte del paziente è stata chiaramente identificata come fattore di rischio.
Viene da più parti riportato che uso di telefoni cellulari, vicinanza a cavi di alta tensione, uso di coloranti per capelli, trauma cranico, alimentazione contenente composti di N-nitrosuree, ovvero altri fattori nutrizionali, tutti incrementano il rischio di tumori cerebrali[24] [25] [26] [27]; tuttavia tali dati sono giudicati in conflitto e non convincenti[21].

Cellule staminali neoplastiche del cervello

A partire dagli anni ‘90 studi prima sugli animali e poi sull’uomo hanno mostrato che all’interno del cervello c’è una continua produzione di nuove cellule. In particolare nel giro dentato dell’ippocampo e nella zona subventricolare dei ventricoli laterali sono state individuate delle cellule staminali neuronali multipotenti, in grado cioè di produrre nuove cellule indifferenziate (staminali) e cellule mature, quali neuroni, astrociti ed oligodentrociti[28] [29] [30] [31] [32] [33]. Sono anche capaci di auto-rinnovamento, in tal modo fanno sì che il numero totale delle cellule rimanga costante[34].
D’altra parte, un filone della ricerca ha scoperto, a partire dal 2002, che nei tumori cerebrali, in particolare nei glioblastomi, esiste una gerarchia di cellule tumorali. Nel senso che una (piccola) parte del tumore è fatta da cellule che hanno le stesse caratteristiche delle staminali neuronali, talchè gli autori hanno coniato il nome di cellule staminali neoplastiche del cervello (brain tumor stem cells)[35] [36] [37]. Sono queste il motore del tumore: riproducono in continuazione cellule staminali tumorali e cellule tumorali (non staminali). E sono solo le ultime ad essere soggette agli attacchi delle terapie. Le staminali neoplastiche sono di fatto refrattarie a radioterapia e chemioterapia, in quanto capaci di auto-riparare in tempo i danni effettuati dalle terapie tradizionali, prima che i danni divengano irreversibili e tali da rendere inattiva la cellula[38] [39] [40] [41] [42].
Basta quindi che una sola staminale cerebrale neoplastica sfugga alla chirurgia, perché si rimetta in moto il meccanismo e si abbia una ripresa di malattia. (E sappiamo che il glioblastoma non è solo quello che si vede nella risonanza o nel microscopio del chirurgo, ma cellule di esso sono infiltrate ben lontano dal letto operatorio.)
L’esistenza di queste cellule staminali neoplastiche del cervello si ipotizza che emerga da un errore nella autoregolazione delle staminali neuronali (auto-rinnovamento), di cui si è detto prima[34].
Lo schema concettuale qui riportato in forma molto succinta, in letteratura prende il nome di "Ipotesi delle cellule staminali neoplastiche". Tale schema è seguito dalla stragrande maggioranza dei ricercatori. Ciononostante esiste una piccola ma agguerrita minoranza che tende a dare una spiegazione differente dei fenomeni descritti o a inserirli in una cornice concettuale diversa[43] [44] [45].

Patogenesi

Distinguiamo due tipi di alterazioni che portano alla formazione del tumore:

  1. EGF/R (Epidermal Growth Factor/Receptor, Fattore di crescita dell'epidermide)
  2. MDM2 (L'oncoproteina Mouse Double Minute 2 promuove la sopravvivenza della cellula e la progressione del ciclo cellulare inibendo l'oncosoppressore p53[46])
  3. PDGF/R (Platelet-Derived Growth Factor/Receptor, Fattore di crescita derivato dalle piastrine)
  1. 10p, 10q, 19q (Cromosomi)
  2. DCC (Deleted in Colorectal Cancer tumor suppressor gene, Gene con Delezione nel Cancro del Colon-retto)
  3. p16 (Tumor suppressor gene/protein, Antigene tumorale cellulare)
  4. p53 (Tumor suppressor gene/protein, Antigene tumorale cellulare)
  5. PTEN (Phosphatase and TENsin homolog è un oncosoppressore che controlla la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. Dalla sua mutazione o inibizione può conseguire l’insorgenza di tumori, ad es., della prostata, della mammella, del colon e del cervello[47] [48] [49].)
  6. RB (RetinoBlastoma tumor suppressor gene, Proteina del retinoblastoma)


La tabella seguente (P. Kleihues e H. Ohgaki, 1999[50], come riportata in P. Kleihues et al., 2000[12], con modifiche) mostra le mutazioni che avvengono da cellule sane al glioblastoma.
Nella parte a sinistra si può vedere l'attivazione delle lesioni intermedie (Astrocitoma diffuso e Astrocitoma anaplastico) prima di giungere al glioblastoma cosiddetto secondario (questo aggettivo qui non ha il significato di metastatico bensì di derivato da precedenti lesioni). Nella parte a destra la tabella mostra le mutazioni che dalle cellule sane portano direttamente (de novo) al glioblastoma, detto quindi primario.
(Tra parentesi è la percentuale di presenza della singola alterazione.)

Tab. 1 Alterazioni genetiche del Glioblastoma
Astrociti differenziati o cellule precorritrici neuroepiteliali
Mutazione di p53 (>65%)
Sovraespressione di PDGF-A, PDGFR-α (~60%)
↓		 EGFR:
Amplificazione (~40%)
Sovraespressione (~60%)

MDM2:
Amplificazione (<10%)
Sovraespressione (~50%))

Delezione di p16 (30-40%)

Perdita di eterozigosi su 10p e 10q
Mutazione di PTEN (~30%)

Alterazione di RB
↓
Astrocitoma diffuso
Perdita di eterozigosi su 19q (~50%)
Alterazione di RB (~25%)
↓
Astrocitoma anaplastico
Perdita di eterozigosi su 10q
Mutazione di PTEN (5%)
Perdita di espressione di DCC (~50%)
Amplificazione di PDGFR-α (<10%)
↓
Glioblastoma secondario Glioblastoma de novo


Complicanze

Si riporta nel seguito un elenco sommario delle complicanze legate al glioblastoma, distinguendo quelle dovute alla malattia da quelle più prettamente legate alle terapie.
Il lettore faccia bene attenzione al fatto che molte di tali complicanze non sono comuni e che, al contrario, un numero prevalente di esse possono essere tenute sotto controllo in modo efficace.

  • Complicanze legate al tumore:
    1. Edema
    2. Disturbi neurologici
    3. Disturbi visivi
    4. Idrocefalo
    5. Gliomatosi leptomeningea
    6. Deterioramento delle funzioni cognitive
    7. Deterioramento dello stato psicologico (angoscia, ecc.)


  • Complicanze legate alle terapie:
    1. Patologie legate alla chirurgia
      1. Infezioni
      2. Disturbi neurologici
      3. Disturbi visivi
      4. Deterioramento delle funzioni cognitive
    2. Patologie legate alla radioterapia
      1. Disturbi neurologici
      2. Disturbi visivi
      3. Deterioramento delle funzioni cognitive
    3. Patologie legate alla chemioterapia
      1. Disfunzioni ematiche
        1. Disturbi dell'apparato respiratorio
      2. Diarrea
      3. Spossatezza
      4. Disturbi neurologici
    4. Patologie legate ai farmaci anticonvulsivi
    5. Patologie legate ai farmaci antinfiammatori
    6. Patologie legate ai farmaci citostatici


Anatomia patologica

Il glioblastoma è costituito principalmente da astrociti o da cellule della serie gliale. Si tratta di un tumore intra-assiale, ossia che insorge all'interno del nevrasse; il colore e i limiti della massa neoplastica sono sfumati e spesso indistinguibili rispetto al cervello sano. Aree emorragiche all'interno del tumore non sono infrequenti; una grossa area necrotica centrale, visibile anche alle neuroimmagini, è tipica di questa neoplasia ed è dovuta ad una proliferazione cellulare troppo rapida rispetto alla neo-vascolarizzazione, caratteristica che provoca inevitabilmente la morte delle cellule nella porzione centrale.

Il glioblastoma può localizzarsi virtualmente in qualsiasi area del cervello, ma insorge più frequentemente nella porzione sovratentoriale, in particolare negli strati profondi della sostanza grigia.

Al microscopio le cellule del glioblastoma mostrano notevole attività mitotica, pleomorfismo nucleare, necrosi e fenomeni di neoangiogenesi. La presenza anche di tre di queste caratteristiche definisce il glioma di IV grado o glioblastoma multiforme ed è sufficiente per la diagnosi differenziale con l'astrocitoma anaplastico (di grado III) nella maggior parte delle classificazioni oggi seguite. Di fatto, nel glioblastoma questi aspetti sono solitamente tutti presenti. Le cellule neoplastiche si dispongono solitamente a palizzata attorno alle aree di necrosi.

Possibili varianti sono:

  • glioblastoma a cellule giganti - presenta, oltre agli aspetti sovraelencati, una nutrita popolazione di cellule giganti e multinucleate;
  • gliosarcoma - mostra un pattern misto di tessuto gliale e sarcomatoso.

Clinica

I sintomi del glioblastoma sono quelli (aspecifici) di una massa in espansione all'interno del cranio; segni e sintomi dell'ipertensione endocranica sono frequenti e possono o meno essere accompagnati da deficit neurologici focali, a seconda della sede di insorgenza. Assai comuni si hanno: cefalea, nausea, vomito, emiparesi, emianestesia, emianopsia, diplopia, afasia e crisi convulsive.

Diagnosi

La diagnosi di glioblastoma è possibile solo con le neuroimmagini.

Alla TC il glioblastoma si presenta solitamente (ma non sempre) come un'area ipointensa; dopo la somministrazione di mezzo di contrasto si assiste ad un potenziamento disomogeneo alla periferia del tumore, dovuto alla intensa vascolarizzazione, mentre l'area di necrosi centrale rimane solitamente ipodensa.

La RM è tuttavia l'esame migliore per la diagnosi; oltre ad una maggiore risoluzione, con la RM è possibile identificare con maggiore precisione i limiti del tumore rispetto alla sostanza grigia e alla sostanza bianca sottocorticale. La risonanza magnetica funzionale può inoltre essere utilizzata per verificare l'attivazione delle cosiddette aree eloquenti e per la pianificazione della neuronavigazione, tutte tecniche che permettono di pianificare l'intervento chirurgico al fine di eseguire una resezione il più possibile ampia ma al tempo stesso di preservare aree del cervello fondamentali. Va precisato, tuttavia, che la risonanza magnetica funzionale è ancora una tecnica con un notevole margine di errore, utilizzata per cui solo in via sperimentale. Alla risonanza il glioblastoma si presenta come una massa con una grande area necrotica centrale, con un anello di potenziamento dopo mezzo di contrasto. L'edema perilesionale può essere presente ma solitamente è minimo.

La diagnosi differenziale con lesioni dall'aspetto simile (come l'ascesso) è possibile tramite la spettroscopia, che evidenzia un aumento significativo della colina, indice di proliferazione cellulare attiva, e una diminuzione del N-acetil-aspartato (NAA), prodotto del metabolismo e neuronale.

Trattamento

Chirurgia

La chirurgia rappresenta il primo passo del trattamento del Glioblastoma. L’operazione (craniotomia), una volta escisso il tumore (nella sua parte visibile dal chirurgo), permette di alleviare i sintomi dovuti alla pressione endocranica causata dalla moltiplicazione cellulare della neoformazione e quindi dall’aumentare della sua massa. Sempre tramite operazione chirurgica si può effettuare un secondo intervento, in caso di recidiva dopo radioterapia e chemioterapia, permettendo così di aumentare la sopravvivenza del paziente.

Radioterapia

La radioterapia, che normalmente viene effettuata dopo l’operazione chirurgica, riguarda la parte di encefalo interessata dall’intervento oltre a un leggero margine esterno, e ha lo scopo di danneggiare il DNA di eventuali cellule tumorali rimaste dopo l’operazione e sfuggite al chirurgo perché non visibili al microscopio (in quanto infiltratesi più o meno distanti dalla zona dell’operazione). Se la radioterapia riesce a danneggiare tali cellule in modo che esse non abbiano la possibilità di riparare il DNA e di riprendere la moltiplicazione cellulare, il paziente ne guadagna in sopravvivenza.

Chemioterapia

Anche la chemioterapia ha lo scopo di danneggiare il DNA delle cellule tumorali, eventualmente rimaste dopo l'operazione chirurgica e sfuggite alla radioterapia. Se il chemioterapico riesce a scardinare l'organizzazione del DNA, la cellula tumorale passa in fase di "suicidio programmato" (apoptosi).
Il trattamento chemioterapico standard normalmente utilizzato, che si è dimostrato dare i migliori risultati in termini di sopravvivenza, prevede l’utilizzo del farmaco Temozolomide in contemporanea e immediatamente dopo la radioterapia.[51]

Prognosi

I glioblastomi sono fra le neoplasie umane più maligne, e senza terapia la sopravvivenza non va oltre i 3 mesi. Pazienti trattati con terapie ottimali, inclusa la resezione chirurgica, la radioterapia e la chemioterapia, hanno una mediana di sopravvivenza di circa 12 mesi, con meno del 25% dei pazienti sopravvissuti oltre i 24 mesi e meno del 10% dei pazienti sopravvissuti oltre i 5 anni.

In una serie di 279 pazienti che hanno ricevuto una radioterapia e chemioterapia aggressive, solamente 5 (l'1,8%) sono sopravvissuti oltre i 3 anni (Scott,1998).[52]

Una informazione molto importante per i pazienti, per aiutarli a continuare la loro battaglia contro la malattia, deriva da uno studio di Lin e altri del 2003.

La probabilità condizionale di sopravvivere per un altro anno, essendo già sopravvissuti di 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni, o 5 anni dopo la craniotomia è, rispettivamente, del 64,8%, 58,7%, 85,7%, 80,0%, 75,0%.[53] [54]

Note

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    In Internet la classificazione WHO del 2000 è reperibile su BrainLife: 2000 WHO Classification.
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  54. ^ Tra i casi italiani di lunga sopravvivenza è la signora E. Mancini Camporeale. Diagnosi di GBM nel 1999, due operazioni, varie terapie, anche sperimentali, è attualmente (Luglio 2008) editor di un noto database di letteratura medica sui tumori cerebrali.


Bibliografia

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