Noise music e Primidone: differenze tra le pagine
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{{Disclaimer|medico}}
{{Composto chimico
| nome_IUPAC =5-etil-5-fenil-esaidropirimidina-4,6-dione
| immagine1_nome = Primidone Structural Formula V1.svg
| immagine1_dimensioni = 150px
| immagine2_nome =
| dimensione_immagine2 =
| prefisso_ATC = N03
| suffisso_ATC = AA03
| massa_molecolare =218,252 g/mol
| smiles = C1(c2ccccc2)(C(NCNC1=O)=O)CC
| nomi_alternativi = 2-desossifenobarbital, Hexamidinum, Primaclone, Primidona, Primidonum, Primidon, Desossifenobarbitone
| aspetto = solido cristallino incolore, inodore e praticamente insapore, leggermente amaro
| densità_condensato =
| temperatura_di_fusione = 281–282 °C
| temperatura_di_ebollizione =
| solubilità_acqua = 500 mg/L a 22 °C
| logPow = 0.91
| potere_rotatorio_specifico =
| entalpia_standard_combustione =
| biodisponibilità = 90-100%<ref name="www.drugbank.ca">{{Cita web | cognome = | nome = | titolo = DrugBank: Showing Primidone (DB00794) | url = http://www.drugbank.ca/drugs/DB00794 | data = | accesso=12 luglio 2010 }}</ref>
| legame_proteico = 70%<ref name="www.drugbank.ca"/>
| metabolismo = epatico
| emivita = Primidone: 5-18 ore, <small>Fenobarbital: 75-120 ore [1], PEMA: 16 ore [2]<br />Tempo per raggiungere lo steady state: Primidone: 2-3 giorni, Fenobarbital più PEMA 1-4 settimane [3]</small>
| escrezione = 40% immodificato con le urine.
| categoria = antiepilettico, barbiturico
| teratogenesi =
| somministrazione = orale
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
|simbolo1=nocivo
|simbolo2=irritante
|avvertenza=attenzione
|frasiH={{FrasiH|302|351}}
|consigliP={{ConsigliP|281}}<ref>Sigma Aldrich; rev. del 05.09.2013</ref>
}}
Il '''primidone'''<ref name="www.torrinomedica.it">{{Cita web | titolo = Mysoline | url = http://www.torrinomedica.it/farmaci/schedetecniche/MYSOLINE.asp | editore = Torrinomedica | accesso=15 maggio 2012 }}</ref> è un [[farmaco]] [[antiepilettico]] e [[anticonvulsivante]]<ref name="Murphy-2000">{{Cita pubblicazione | cognome = Murphy | nome = K. | coautori = N. Delanty | titolo = Primary Generalized Epilepsies | rivista = Curr Treat Options Neurol | volume = 2 | numero = 6 | pp = 527-542 | mese=novembre| anno = 2000 | pmid = 11096777 }}</ref> appartenente alla classe chimica dei [[barbiturico|pirimidinedioni]] e fa parte della prima generazione di antiepilettici di tipo [[barbiturico]]<ref name=biam2>{{Cita web | autore=Biam | anno=2001 |titolo=PRIMIDONE (French) |sito=PYRIMIDINEDIONE | url=http://www.biam2.org/www/Sub2339.html | accesso=3 luglio 2005}}</ref>. È commercializzato come: ''Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan''<ref name="www.epilepsy.com">{{Cita web| cognome =| nome =| titolo =Introduction to Mysoline| 4 =epilepsy.com| url =http://www.epilepsy.com/medications/b_mysoline_intro.html| data =| accesso =12 luglio 2010| urlmorto =sì| urlarchivio =https://web.archive.org/web/20081006163447/http://www.epilepsy.com/medications/b_mysoline_intro.html| dataarchivio =6 ottobre 2008}}</ref>.
Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzate<ref name="isbn0-471-27401-1">{{Cita libro |autore=Abraham, Donald J.; Burger, Alfred |titolo=Burger's medicinal chemistry and drug discovery |editore=Wiley |città=New York |anno=2003 |isbn=0-471-27401-1 }}</ref>, tuttavia, con l'avvento della [[carbamazepina]], molto meno sedativa, l'uso del primidone si è molto ridimensionato. Dal 1980 è considerato una valida alternativa al [[propranololo]] nel trattamento del tremore essenziale<ref name="Zesiewicz-2005">{{Cita pubblicazione | cognome = Zesiewicz | nome = TA. | coautori = R. Elble; ED. Louis; RA. Hauser; KL. Sullivan; RB. Dewey; WG. Ondo; GS. Gronseth; WJ. Weiner | titolo = Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology | rivista = Neurology | volume = 64 | numero = 12 | pp = 2008-20 | mese=giugno| anno = 2005 | doi = 10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD | pmid = 15972843 }}</ref>.
Il primidone non è un [[profarmaco]] perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in un [[metabolita]] attivo maggiore che è il [[fenobarbital]] e in un metabolita attivo minore che è la [[feniletilmalonamide]] (PEMA). Il suo meccanismo d'azione non è ancor oggi ben conosciuto, ma si pensa sia legato all'inattivazione dei [[Canale ionico|canali del sodio voltaggio dipendenti]]<ref>Monroe RR, Wise SP 3rd. Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients. Am J Psychiatry. 1965 Dec;122(6):694-8. PMID 5320821.</ref><ref>Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia.1995;36 Suppl 2:S2-12. Review. PMID 8784210</ref>.
== Cenni storici ==
Quella del primidone è una storia terapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.
L'efficacia antiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949<ref name="-1956">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = Discussion on recent advances in treatment | rivista = Proc R Soc Med | volume = 49 | numero = 8 | pp =583-94| mese=agosto| anno = 1956 | pmid =13359420}}</ref>.
L'anno successivo la [[AstraZeneca|ICI]], oggi [[AstraZeneca]], lo introdusse in commercio in Gran Bretagna<ref name="MORLEY-1957">{{Cita pubblicazione | cognome = Morley | nome = D. | coautori = NA. Wynne | titolo = Acute primidone poisoning in a child | rivista = Br Med J | volume = 1 | numero = 5010 | p = 90 | mese=gennaio| anno = 1957 | pmid = 13383203 }}</ref><ref name="DOTEVALL-1957">{{Cita pubblicazione | cognome = Dotevall | nome = G. | coautori = B. Herner | titolo = Treatment of acute primidone poisoning with bemegride and amiphenazole | rivista = Br Med J | volume = 2 | numero = 5042 | pp = 451-2 | mese=agosto| anno = 1957 | pmid = 13446511 }}</ref>, in Germania<ref name="FAZEKAS-1960">{{Cita pubblicazione | cognome = Fazekas | nome = IG. | coautori = B. Rengei | titolo = Fatal poisoning (suicide) with mysoline and phenobarbital | rivista = Arch Toxikol | volume = 18 | pp = 213-33 | anno = 1960 | pmid = 13698457 }}</ref> e, nel 1952, nei [[Paesi Bassi]]<ref name="van Heijst-1983">{{Cita pubblicazione | cognome = van Heijst | nome = AN. | coautori = W. de Jong; R. Seldenrijk; A. van Dijk | titolo = Coma and crystalluria: a massive primidone intoxication treated with haemoperfusion | rivista = J Toxicol Clin Toxicol | volume = 20 | numero = 4 | pp = 307-18 | mese=giugno| anno = 1983 | pmid = 6655772 }}</ref>. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non responsive alle terapie allora note, ed era anche attivo nell'epilessia generalizzata idiopatica<ref name="-1956"/>. Fu introdotto nel 1953 in Francia<ref name="Loiseau-1999">{{Cita pubblicazione | cognome = Loiseau | nome = PJ. | titolo = Clinical experience with new antiepileptic drugs: antiepileptic drugs in Europe | rivista = Epilepsia | volume = 40 Suppl 6 | pp = S3-8; discussion S73-4 | anno = 1999 | pmid = 10530675 }}</ref> e, nel 1954 da parte di [[Wyeth (azienda)|Wyeth]], negli [[Stati Uniti d'America]] con il nome di ''Mysoline''<ref>{{Cita web | url = http://www.wyeth.com/aboutwyeth/history | titolo = Mysoline-history | accesso = 3 luglio 2010 | urlmorto = sì | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20090107044818/http://www.wyeth.com./aboutwyeth/history | dataarchivio = 7 gennaio 2009 }}</ref>.
A partire del 1954 si iniziarono a segnalare casi di [[anemia megaloblastica]] conseguenti alla somministrazione di primidone<ref name="NEWMAN-1957">{{Cita pubblicazione | cognome = Newman | nome = MJ. | coautori = DW. Sumner | titolo = Megaloblastic anemia following the use of primidone | rivista = Blood | volume = 12 | numero = 2 | pp = 183-8 | mese=febbraio| anno = 1957 | pmid = 13403983 }}</ref><ref name="FULD-1956">{{Cita pubblicazione | cognome = Fuld | nome = H. | coautori = EH. Moorhouse | titolo = Observations on megaloblastic anaemias after primidone | rivista = Br Med J | volume = 1 | numero = 4974 | pp = 1021-3 | mese=maggio| anno = 1956 | pmid = 13304415 }}</ref>; questi erano dovuti alla carenza di [[acido folico]] dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come la [[fenitoina]] e il [[fenobarbital]], con la molecola di [[acido folico]]. La relazione tra [[anemia|anemia megaloblastica]] e carenza di acido folico era stata compresa sin dagli [[anni 1940|anni quaranta]], mentre la relazione con i [[difetti di chiusura del tubo neurale]] nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa solo a partire dal 1968, quando fu evidenziato che la somministrazione di quei farmaci in donne epilettiche in [[gravidanza]] era causa di malformazioni neonatali.
Fondamentale, a tal proposito, fu la segnalazione fatta su ''[[The Lancet]]'' da parte del ''Dr. S. R. Prato''<ref name="Meadow-1970">{{Cita pubblicazione | cognome = Meadow | nome = SR. | titolo = Congenital abnormalities and anticonvulsant drugs. | rivista = Proc R Soc Med | volume = 63 | numero = 1 | pp = 48-9 | mese=gennaio| anno = 1970 | pmid = 5417773 }}</ref> che segnalò per primo casi [[cheiloschisi|labbro leporino]] e [[palatoschisi]] in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sugli animali<ref name="Roman-1971">{{Cita pubblicazione | cognome = Roman | nome = IC. | coautori = A. Caratzali | titolo = Effects of anticonvulsant drugs on chromosomes | rivista = Br Med J | volume = 4 | numero = 5781 | p = 234 | mese=ottobre| anno = 1971 | pmid = 5115838 }}</ref>.
La [[carbamazepina]], introdotta nel 1963 in Europa, che mostrava un'efficacia pari al primidone nelle crisi generalizzate tonico-cloniche, una superiore capacità di controllare le crisi parziali e una minore sedazione, fini per soppiantare quasi del tutto l'uso del primidone<ref name="Schain-1978">{{Cita pubblicazione | cognome = Schain | nome = RJ. | titolo = Pediatrics-Epitomes of Progress: Carbamazepine (Tegretol) in the Treatment of Epilepsy | rivista = West J Med | volume = 128 | numero = 3 | pp = 231-232 | mese=marzo| anno = 1978 | pmid = 18748164 }}</ref>. Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli Stati Uniti con gli stessi risultati<ref name="Rodin-1976">{{Cita pubblicazione | cognome = Rodin | nome = EA. | coautori = CS. Rim; H. Kitano; R. Lewis; PM. Rennick | titolo = A comparison of the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients | rivista = J Nerv Ment Dis | volume = 163 | numero = 1 | pp = 41-6 | mese=luglio| anno = 1976 | pmid = 819630 }}</ref>.
Intorno agli [[anni 1990|anni novanta]] il primidone, insieme al fenobarbital, era diventato un farmaco di seconda scelta nell'[[epilessia]] parziale con o senza [[Crisi tonico-clonica|crisi generalizzate tonico-cloniche]] secondarie<ref name="Mattson-1990">{{Cita pubblicazione | cognome = Mattson | nome = RH. | titolo = Selection of drugs for the treatment of epilepsy | rivista = Semin Neurol | volume = 10 | numero = 4 | pp = 406-13 | mese=dicembre| anno = 1990 | doi = 10.1055/s-2008-1063985 | pmid = 2287835 }}</ref>. La [[fenitoina]] era preferita al primidone per la sua più lunga [[emivita (farmacologia)|emivita]] e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilità<ref name="Laxer-1994">{{Cita pubblicazione | cognome = Laxer | nome = KD. | titolo = Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin | rivista = West J Med | volume = 161 | numero = 3 | pp = 309-14 | mese=settembre| anno = 1994 | pmid = 7975572 }}</ref>.
Con la successiva commercializzazione di [[zonisamide]], [[felbamato]], [[gabapentin]], [[lamotrigina]] e [[vigabatrin]] il ruolo del primidone nella terapia delle [[epilessie]] si è ridotto ulteriormente, al punto da essere relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie, nei casi in cui il [[intervento chirurgico|trattamento chirurgico]] non è indicato<ref name="Kanner-2000">{{Cita pubblicazione | cognome = Kanner | nome = AM. | coautori = J. Parra; M. Frey | titolo = The "forgotten" cross-tolerance between phenobarbital and primidone: it can prevent acute primidone-related toxicity | rivista = Epilepsia | volume = 41 | numero = 10 | pp = 1310-4 | mese=ottobre| anno = 2000 | pmid = 11051127 }}</ref>.
Oggi viene utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che lo hanno assunto, con successo, per anni<ref name="de Haan-2003">{{Cita pubblicazione | cognome = de Haan | nome = GJ. | coautori = JA. Carpay; CA. van Donselaar | titolo = Antiepileptic primidone shortly to be withdrawn from sale: change medication now | rivista = Ned Tijdschr Geneeskd | volume = 147 | numero = 47 | pp = 2325-6 | mese=novembre| anno = 2003 | pmid = 14669538 }}</ref> e nei paesi in via di sviluppo.
=== In Italia ===
Il primidone è stato introdotto, per la prima volta in Italia, nel 1970 ed è attualmente commercializzato dal ''Laboratorio Farmaceutico S.I.T.'' con il nome: ''Mysoline''.
== Caratteristiche strutturali e fisiche ==
La struttura chimica del primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del C<sub>2</sub> del gruppo [[carbonile]] (C = O) con il gruppo [[metilene]] (CH<sub>2</sub>). Questa modificazione chimica della molecola ha portato a un prodotto con forte effetto anti-[[convulsione|convulsivante]] e minore sedazione.
== Sintesi del composto ==
La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratori [[Imperial Chemical Industries|ICI]]; con i brevetti originali che sono:
* Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 to I.C.I.).
* US 2 578 847 (ICI; 1951 ; GB-prior. 1949).
* DE 843 413 (ICI; appl. 1950; GB-prior. 1949).
La sintesi prevede una reazione di condensazione tra: etilfenil-nalandiamide + formamide.
== Reattività e caratteristiche chimiche ==
Il primidone si presenta come una polvere bianca cristallina; è praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200), mentre è solubile in soluzioni alcaline.
== Farmacocinetica ==
=== Assorbimento ===
Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con un [[picco ematico]] raggiunto in circa 3 ore; mostra un'[[emivita (farmacologia)|emivita]] di circa 10-15 ore, minore rispetto a quella dei due metaboliti<ref name="isbn1-58212-126-5">{{Cita libro | autore = Gregory L., PhD. Jantz | titolo = Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications | editore = American Pharmacists Association (APhA) | città = | anno = 2009 | isbn = 1-58212-126-5 }}</ref>, mentre lo [[Stato stazionario (farmacologia)|stato stazionario]] viene raggiunto nel giro di 1-2 giorni<ref name="isbn1-58212-126-5"/>.
L'emivita nei soggetti anziani con più di 75 anni aumenta, probabilmente, a causa di deficit metabolici. L'emivita nei neonati è più lunga di quella nei bambini/adulti probabilmente per un più ampio [[Volume di distribuzione|volume apparente di distribuzione]] e per una minore capacità metabolica di questi soggetti<ref name="Warner-1998">{{Cita pubblicazione | cognome = Warner | nome = A. | coautori = M. Privitera; D. Bates | titolo = Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. National Academy of Clinical Biochemistry | rivista = Clin Chem | volume = 44 | numero = 5 | pp = 1085-95 | mese=maggio| anno = 1998 | pmid = 9590393 }}</ref>.
=== Distribuzione ===
Il [[volume di distribuzione]] è pari a 0.8 Vd L/kgb<ref name="isbn0-914768-50-6">{{Cita libro | autore = Ritschel, W. A. | titolo = Handbook of basic pharmacokinetics-- including clinical applications | editore = Drug Intelligence Publications | città = Hamilton, Ill | anno = 1992 | isbn = 0-914768-50-6 }}</ref>, mentre le concentrazioni plasmatiche di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL; esso viene rapidamente distribuito nei tessuti e mostra un parziale legame sieroproteico pari al 19%<ref name="isbn0-914768-50-6"/>; il range terapeutico oscilla tra: 23–55 mg/mL<ref name="Warner-1998"/>. Il primidone attraversa la [[barriera emato-encefalica]] e la barriera [[placenta umana|placentare]] e si distribuisce, inoltre, nel latte materno.
=== Metabolismo ===
[[File:Primidone metaboliti.PNG|thumb|upright=1.3|Metaboliti del primidone]]
Possiede 2 metaboliti attivi principali, il [[feniletilmalonamide]] (PEMA) e il [[fenobarbital]]<ref>{{cita libro|url=http://books.google.com/books?id=mNKWjla41qUC&pg=PA168&dq=primidone+cyp2c9&sig=JesYU9mmuy6RRI–R9BuN1Ic_7pE|titolo=Interindividual Variability in Human Drug Metabolism|autore=Gian Maria Pacifici|editore=Taylor & Francis|anno=2001|isbn=978-0-7484-0864-1}}</ref>, e un metabolita minore, il [[p-idrossiprimidone]]<ref name="Hooper-">{{Cita pubblicazione | cognome = Hooper | nome = WD. | coautori = AM. Treston; NW. Jacobsen; RG. Dickinson; MJ. Eadie | titolo = Identification of p-hydroxyprimidone as a minor metabolite of primidone in rat and man | rivista = Drug Metab Dispos | volume = 11 | numero = 6 | pp = 607-10 | pmid = 6140148 }}</ref>, tuttavia il primidone non può essere considerato un [[profarmaco]] perché è dotato di attività farmacologica intrinseca. Esso è sottoposto a 2 principali metabolismi:
* ossidazione in C<sub>2</sub> con formazione di fenobarbital,
* clivaggio dell'anello in C<sub>2</sub> con formazione di feniletilmalonamide (PEMA).
Non si conosce ancora quale isoforma del [[Citocromo P450|citocromo P 450]] sia coinvolto nel suo metabolismo<ref name="Desta-2001">{{Cita pubblicazione | cognome = Desta | nome = Z. | coautori = NV. Soukhova; DA. Flockhart | titolo = Inhibition of cytochrome P450 (CYP450) isoforms by isoniazid: potent inhibition of CYP2C19 and CYP3A | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 45 | numero = 2 | pp = 382-92 | mese=febbraio| anno = 2001 | doi = 10.1128/AAC.45.2.382-392.2001 | pmid = 11158730 }}</ref>. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche; esso induce le [[isoforma|isoforme]] [[taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]] e [[CYP1A2]]. Il suo [[metabolita]] principale è il fenobarbital che è, invece, un substrato per: [[CYP2C9]], [[CYP2B6]], [[CYP2C8]], [[CYP2C19]], [[CYP2A6]], [[CYP3A5]]<ref name="Kojima-2007">{{Cita pubblicazione | cognome = Kojima | nome = K. | coautori = K. Nagata; T. Matsubara; Y. Yamazoe | titolo = Broad but distinct role of pregnane x receptor on the expression of individual cytochrome p450s in human hepatocytes | rivista = Drug Metab Pharmacokinet | volume = 22 | numero = 4 | pp = 276-86 | mese=agosto| anno = 2007 | pmid = 17827782 }}</ref>, [[CYP1E1]], e [[CYP2E]].
Il [[metabolismo]] è inversamente correlato all'età dei soggetti<ref name="Battino-1983">{{Cita pubblicazione | cognome = Battino | nome = D. | coautori = G. Avanzini; L. Bossi; D. Croci; C. Cusi; C. Gomeni; A. Moise | titolo = Plasma levels of primidone and its metabolite phenobarbital: effect of age and associated therapy | rivista = Ther Drug Monit | volume = 5 | numero = 1 | pp = 73-9 | anno = 1983 | pmid = 6845402 }}</ref>; non è tuttavia noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli autori, tra il 15% e il 25 %<ref name="Kappy-1969">{{Cita pubblicazione | cognome = Kappy | nome = MS. | coautori = J. Buckley | titolo = Primidone intoxication in a child | rivista = Arch Dis Child | volume = 44 | numero = 234 | pp = 282-4 | mese=aprile| anno = 1969 | pmid = 5779436 }}</ref>.
=== Eliminazione ===
Viene [[Escrezione|escreto]] con le [[urine]], in forma non modificata, per il 40%.
== Farmacodinamica ==
L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni d'uso, è ancora sconosciuto<ref name="www.rxlist.com">{{Cita web| cognome =| nome =| titolo =Mysoline (Primidone) Drug Information: Uses, Side Effects, Drug Interactions and Warnings at RxList| url =http://www.rxlist.com/cgi/generic/primid_cp.htm| data =| accesso =12 luglio 2010| urlmorto =sì| urlarchivio =https://web.archive.org/web/20071011050400/http://www.rxlist.com/cgi/generic/primid_cp.htm| dataarchivio =11 ottobre 2007}}</ref>. Si pensa interagisca con i [[canale ionico|canali del sodio voltaggio-dipendenti]] che inibiscono l'attivazione ripetitiva dei [[potenziale d'azione|potenziali d'azione]] ad alta frequenza<ref name="Macdonald-1995">{{Cita pubblicazione | cognome = Macdonald | nome = RL. | coautori = KM. Kelly | titolo = Antiepileptic drug mechanisms of action | rivista = Epilepsia | volume = 36 Suppl 2 | pp = S2-12 | anno = 1995 | pmid = 8784210 }}</ref>. Inoltre mostra attività di tipo [[agonista]] sui recettori [[GABA]] legandosi alla subunità alfa di questi<ref name="Imming-2006">{{Cita pubblicazione | cognome = Imming | nome = P. | coautori = C. Sinning; A. Meyer | titolo = Drugs, their targets and the nature and number of drug targets | rivista = Nat Rev Drug Discov | volume = 5 | numero = 10 | pp = 821-34 | mese=ottobre| anno = 2006 | doi = 10.1038/nrd2132 | pmid = 17016423 }}</ref><ref name="Overington-2006">{{Cita pubblicazione | cognome = Overington | nome = JP. | coautori = B. Al-Lazikani; AL. Hopkins | titolo = How many drug targets are there? | rivista = Nat Rev Drug Discov | volume = 5 | numero = 12 | pp = 993-6 | mese=dicembre| anno = 2006 | doi = 10.1038/nrd2199 | pmid = 17139284 }}</ref>.
L'effetto del primidone nel [[tremore essenziale]] non è mediato dal [[metabolita]] attivo PEMA<ref name="Calzetti-1981">{{Cita pubblicazione | cognome = Calzetti | nome = S. | coautori = LJ. Findley; F. Pisani; A. Richens | titolo = Phenylethylmalonamide in essential tremor. A double-blind controlled study | rivista = J Neurol Neurosurg Psychiatry | volume = 44 | numero = 10 | pp = 932-4 | mese=ottobre| anno = 1981 | pmid = 7031184 }}</ref>.
== Usi clinici ==
Il primidone, similmente al suo metabolita fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessie<ref name=drugs>[https://www.drugs.com/pro/mysoline.html Indications and Usage for Mysoline]</ref><ref name="isbn0-86577-843-4">{{Cita libro | autore = Lullmann, Heinz | titolo = Color atlas of pharmacology | editore = Thieme | città = Stuttgart | anno = 2005 | isbn = 0-86577-843-4 }}</ref>:
* [[epilessia|tonico-clonica generalizzata primaria]] (tipo grande male),
* [[epilessia|parziale]],
* [[epilessia|generalizzata secondaria]]
* [[epilessia|psicomotoria]].
L'elevata efficacia del primidone in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapie<ref name=drugs/>, affetti da forme [[idiopatico|idiopatiche]], post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche del [[elettroencefalografia|tracciato EEG]]. Il primidone può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisi [[mioclono|miocloniche]] e di quelle [[acinesia|acinetiche]].
Tuttavia, per via la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri antiepilettici. La sedazione sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita fenobarbital; questa, dopo giorni o settimane, tende a diminuire per fenomeni di [[Tolleranza (fisiologia)|tolleranza]]<ref name="isbn1-4200-4743-4">{{Cita libro | autore = Ebadi, Manuchair S. | titolo = Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition | editore = CRC | città = Boca Raton | anno = 2007 | isbn = 1-4200-4743-4 }}</ref>. La sedazione, contraddicendo in parte quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepilettici<ref>{{Cita libro | cognome = Kryger | nome = Meir H. | titolo = Principles and practice of sleep medicine |accesso=3 luglio 2010 | isbn=0-7216-7670-7}}</ref>:
* 70% con fenobarbital,
* 42% con carbamazepina e valproato,
* 33% con fenitoina e primidone,
* 15–27% con topiramato,
* 5–10% con gabapentin, lamotrigina, vigabatrin e zonisamide.
=== Indicazioni approvate ===
==== Epilessia ====
{{Vedi anche|epilessia}}
Il primidone è considerato dal punto di vista terapeutico una molecola di III scelta, insieme a [[lamotrigina]] e [[fenobarbital]], nelle epilessie [[epilessia|tonico-clonica generalizzata primaria]] (grande male), nella [[epilessia|parziale]] e in quella [[epilessia|generalizzata secondaria]]<ref name="isbn0-86577-843-4"/>. In Gran Bretagna è commercializzato e utilizzato nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessa<ref>{{Cita web | url = http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?documentid=16760. | titolo = Mysoline 250 mg Tablets | accesso = 3 luglio 2010 | urlmorto = sì }}</ref>; negli Stati Uniti, esso ha un utilizzo approvato, come terapia aggiuntiva in combinazione con altri farmaci e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche semplici, nelle crisi parziali, negli attacchi parziali complessi e nelle crisi miocloniche<ref>{{cita web | autore = Acorus Therapeutics, Ltd. | anno = 2005 | url = http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?documentid=16760 | titolo = Mysoline 250 mg Tablets | sito = electronic Medicines Compendium | editore = Datapharm Communications and the Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI) | accesso = 3 luglio 2010 | lingua = en | urlmorto = sì | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20080316194324/http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?documentid=16760 | dataarchivio = 16 marzo 2008 }}</ref>.
Nell'[[epilessia|epilessia mioclonica giovanile]] (JME) è considerato come una terapia di seconda scelta, da usarsi quando il valproato e/o la lamotrigina non sono sufficienti<ref>{{cita web|autore=Broadley, Marissa A|anno=2000|titolo=Juvenile Myoclonic Epilepsy of Janz (JME)|sito=The Childhood Seizure e-Book. Valhalla, New York|url=http://www.pediatricneurology.com/new_page_1.htm|lingua=en|accesso=15 maggio 2012|urlmorto=sì|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20120209141345/http://www.pediatricneurology.com/new_page_1.htm|dataarchivio=9 febbraio 2012}}</ref>.
Diversi [[studi in aperto]] hanno suggerito l'efficacia del primidone nel trattamento dell'epilessia<ref name="-1956"/><ref name="LIVINGSTON-1956">{{Cita pubblicazione | cognome = LIVINGSTON | nome = S. | coautori = D. PETERSEN | titolo = Primidone (mysoline) in the treatment of epilepsy; results of treatment of 486 patients and review of the literature | rivista = N Engl J Med | volume = 254 | numero = 7 | pp = 327-9 | mese=febbraio| anno = 1956 | pmid = 13288784 }}</ref><ref name="SMITH-1953">{{Cita pubblicazione | cognome = SMITH | nome = BH. | coautori = FL. MCNAUGHTON | titolo = Mysoline, a new anticonvulsant drug; its value in refractory cases of epilepsy | rivista = Can Med Assoc J | volume = 68 | numero = 5 | pp = 464-7 | mese=maggio| anno = 1953 | pmid = 13042720 }}</ref><ref name="Powell-1984">{{Cita pubblicazione | cognome = Powell | nome = C. | coautori = MJ. Painter; CE. Pippenger | titolo = Primidone therapy in refractory neonatal seizures | rivista = J Pediatr | volume = 105 | numero = 4 | pp = 651-4 | mese=ottobre| anno = 1984 | pmid = 6481545 }}</ref><ref name="Kagitani-Shimono-2002">{{Cita pubblicazione | cognome = Kagitani-Shimono | nome = K. | coautori = K. Imai; N. Okamoto; J. Ono; S. Okada | titolo = Unverricht-Lundborg disease with cystatin B gene abnormalities | rivista = Pediatr Neurol | volume = 26 | numero = 1 | pp = 55-60 | mese=gennaio| anno = 2002 | pmid = 11814737 }}</ref>.
==== Studi di confronto con altri antiepilettici ====
Il primidone è stato confrontato sia con la [[carbamazepina]]<ref name="Rodin-1976"/><ref name="Mattson-1985"/><ref name="Hermanns-1996"/><ref name="Smith-1987"/>, sia con la [[fenitoina]],<ref name="Mattson-1985">{{Cita pubblicazione | cognome = Mattson | nome = RH. | coautori = JA. Cramer; JF. Collins; DB. Smith; AV. Delgado-Escueta; TR. Browne; PD. Williamson; DM. Treiman; JO. McNamara; CB. McCutchen | titolo = Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures | rivista = N Engl J Med | volume = 313 | numero = 3 | pp = 145-51 | mese=luglio| anno = 1985 | pmid = 3925335 }}</ref><ref name="Hermanns-1996">{{Cita pubblicazione | cognome = Hermanns | nome = G. | coautori = S. Noachtar; I. Tuxhorn; H. Holthausen; A. Ebner; P. Wolf | titolo = Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery | rivista = Epilepsia | volume = 37 | numero = 7 | pp = 675-9 | mese=luglio| anno = 1996 | pmid = 8681900 }}</ref><ref name="GRUBER-">{{Cita pubblicazione | cognome = Gruber | nome = CM. | coautori = JT. Brock; M. Dyken | titolo = Comparison of the effectiveness of phenobarital, mephobarbital, primidone, diphenylhydantoin, ethotoin, metharbital, and methylphenylethylhydantoin in motor seizures | rivista = Clin Pharmacol Ther | volume = 3 | pp = 23-8 | pmid = 13902356 }}</ref><ref name="White-1966">{{Cita pubblicazione | cognome = White | nome = PT. | coautori = D. Plott; J. Norton | titolo = Relative anticonvulsant potency of primidone; a double blind comparison | rivista = Arch Neurol | volume = 14 | numero = 1 | pp = 31-5 | mese=gennaio| anno = 1966 | pmid = 5320823 }}</ref>, sia con il [[fenobarbital]]<ref name="Mattson-1985"/><ref name="Hermanns-1996"/><ref name="GRUBER-"/>.
===== Rispetto alla carbamazepina =====
Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficace<ref name="Rodin-1976"/> nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parziali<ref name="Mattson-1985"/><ref name="Smith-1987">{{Cita pubblicazione | cognome = Smith | nome = DB. | coautori = RH. Mattson; JA. Cramer; JF. Collins; RA. Novelly; B. Craft | titolo = Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone | rivista = Epilepsia | volume = 28 Suppl 3 | pp = S50-8 | anno = 1987 | pmid = 3319543 }}</ref>. Ha inoltre meno probabilità di causare effetti indesiderati, ma causa più facilmente effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del trattamento. Dimezza, inoltre, la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgia<ref name="Hermanns-1996"/>. Ha maggiori probabilità di causare disturbi depressivi<ref name="Rodin-1976"/> ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabili<ref name="Smith-1987"/>. Causa con maggiore probabilità [[disfunzione erettile]] e diminuzione della [[libido]]<ref name="Mattson-1985"/> e determina, inoltre, maggiori effetti negativi sulle prestazioni motorie, sull'attenzione e sulla concentrazione<ref name="Rodin-1976"/><ref name="Smith-1987"/>.
===== Rispetto alla fenitoina =====
Negli studi di confronto nell'adulto con la fenitoina, il primidone determina una maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabili<ref name="Smith-1987"/>, di riduzione della libido e di impotenza sessuale. Permette un controllo analogo, rispetto alla fenitoina, delle crisi tonico-clonichee<ref name="GRUBER-"/><ref name="White-1966"/> e ha maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazione<ref name="Mattson-1985"/>. Ha, infine, una probabilità doppia di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati al trattamento chirurgico dell'epilessia<ref name="Hermanns-1996"/>.
===== Rispetto al fenobarbital =====
Primidone e fenobarbital presentano un'efficacia simile nel trattamento del primo episodio convulsivo, tuttavia il primidone si dimostra più efficace nell'alzare la soglia di insorgenza di scosse tonico cloniche<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Gallagher BB, Smith DB, Mattson RH |titolo=The relationship of the anticonvulsant properties of primidone to phenobarbital |rivista=Epilepsia |volume=11 |numero=3 |pp=293–301 |anno=1970 |mese=settembre|pmid=5276420 |doi=10.1111/j.1528-1157.1970.tb03893.x }}</ref>. I due farmaci risultano simili nel controllo della sintomatologia epilettica, tuttavia il fenobarbital è molto più tossico del primidone in corso di [[sovradosaggio]]<ref name="Mattson-1985"/>.
==== Epilessia neonatale ====
Il primidone è stato studiato negli anni '90 per la terapia delle [[epilessie|epilessie neonatali]]<ref name="Mattson-1990"/><ref name="Mattson-1995">{{Cita pubblicazione | cognome = Mattson | nome = RH. | titolo = Efficacy and adverse effects of established and new antiepileptic drugs | rivista = Epilepsia | volume = 36 Suppl 2 | pp = S13-26 | anno = 1995 | pmid = 8784211 }}</ref>. Una [[Revisione paritaria|review]] del 1995 condotta su 119 studi precedentemente pubblicati sul trattamento in soggetti neonati sottolinea l'assenza di formazione dei due metaboliti del primidone, fenobarbital e PEMA, per il noto deficit enzimatico dei pazienti nei primi giorni di vita<ref name="Battino-1995">{{Cita pubblicazione | cognome = Battino | nome = D. | coautori = M. Estienne; G. Avanzini | titolo = Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I: Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and mesuximide | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 29 | numero = 4 | pp = 257-86 | mese=ottobre| anno = 1995 | pmid = 8549027 }}</ref>.
===Off-label===
{{vedi anche|Off-label}}
==== Tremore essenziale ====
{{vedi anche|tremore essenziale}}
Il trattamento del [[tremore essenziale]] non influenza il decorso della patologia, pertanto esso è giustificato solo quando i sintomi interferiscono con le funzioni del soggetto.
Il trattamento di prima linea prevede un [[betabloccante]] non cardioselettivo come il [[propranololo]] ≤320 mg/die, oppure il primidone ad una dose d'attacco di 25-62,5 mg/die aumentabile fino ad un massimo di 500–750 mg/die. Questi farmaci però non garantiscono un adeguato controllo dei sintomi nel 30% dei casi<ref name="Dietrichs-2008">{{Cita pubblicazione | cognome = Dietrichs | nome = E. | coautori = V. Kvikstad | titolo = Essential tremor | rivista = Tidsskr Nor Laegeforen | volume = 128 | numero = 19 | pp = 2210-3 | mese=ottobre| anno = 2008 | pmid = 18846147 }}</ref>. Gli effetti collaterali sono segnalati solo all'inizio della terapia<ref name="Koller-1986">{{Cita pubblicazione | cognome = Koller | nome = WC. | coautori = VL. Royse | titolo = Efficacy of primidone in essential tremor | rivista = Neurology | volume = 36 | numero = 1 | pp = 121-4 | mese=gennaio| anno = 1986 | pmid = 3941767 }}</ref>, mentre l'efficacia sembra diminuire nel tempo per fenomeni di [[tolleranza]]. Questo dato però è confermato solo in una piccola ricerca condotta su pochi soggetti<ref name="Sasso-1990">{{Cita pubblicazione | cognome = Sasso | nome = E. | coautori = E. Perucca; R. Fava; S. Calzetti | titolo = Primidone in the long-term treatment of essential tremor: a prospective study with computerized quantitative analysis | rivista = Clin Neuropharmacol | volume = 13 | numero = 1 | pp = 67-76 | mese=febbraio| anno = 1990 | pmid = 2306749 }}</ref>, tanto che uno studio successivo ha mostrato che la dose più bassa di 250 mg/die è efficace come la dose più alta di 750 mg/die, senza perdere efficacia nei 12 mesi successivi<ref name="Serrano-Dueñas-2003">{{Cita pubblicazione | cognome = Serrano-Dueñas | nome = M. | titolo = Use of primidone in low doses (250 mg/day) versus high doses (750 mg/day) in the management of essential tremor. Double-blind comparative study with one-year follow-up | rivista = Parkinsonism Relat Disord | volume = 10 | numero = 1 | pp = 29-33 | mese=ottobre| anno = 2003 | pmid = 14499204 }}</ref>.
Il primidone, anche in Italia, è ritenuto un'opzione terapeutica nel tremore essenziale<ref name="Spina-2004">{{Cita pubblicazione | cognome = Spina | nome = E. | coautori = G. Perugi | titolo = Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy | rivista = Epileptic Disord | volume = 6 | numero = 2 | pp = 57-75 | mese=giugno| anno = 2004 | pmid = 15246950 }}</ref>, mentre nella variante ortostatica del tremore essenziale, il primidone, così come altre opzioni farmacologiche, non garantisce risultati soddisfacenti<ref name="Bhattacharyya-2003">{{Cita pubblicazione | cognome = Bhattacharyya | nome = KB. | coautori = S. Basu; AD. Roy; S. Bhattacharya | titolo = Orthostatic tremor: report of a case and review of the literature | rivista = Neurol India | volume = 51 | numero = 1 | pp = 91-3 | mese=marzo| anno = 2003 | pmid = 12865532 }}</ref>.
Il primidone non è il solo anticonvulsivante usato per il tremore essenziale. Gli altri farmaci sono: il [[clonazepam]], il [[topiramato]] e il [[gabapentin]]. Altri agenti farmacologici minori comprendono l'[[alprazolam]], l'[[atenololo]], il [[sotalolo]], il [[nadololo]], la [[clozapina]], la [[nimodipina]] e la [[tossina botulinica]] di tipo A. Tuttavia va sottolineato che solo il [[propranololo]] è stato confrontato al primidone in uno studio clinico<ref name="Zesiewicz-2005"/>.
==== Apnea neonatale ====
Il primidone è stato studiato, in casi di [[apnea]] neonatale resistenti alla [[teofillina]], in 3 studi<ref name="Derleth-1994">{{Cita pubblicazione | cognome = Derleth | nome = DP. | titolo = Treatment of apnea of prematurity | rivista = Arch Pediatr Adolesc Med | volume = 148 | numero = 9 | p = 991 | mese=settembre| anno = 1994 | pmid = 8075750 }}</ref><ref name="Ozbag-1994">{{Cita pubblicazione | cognome = Ozbag | nome = E. | titolo = The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea | rivista = Arch Pediatr Adolesc Med | volume = 148 | numero = 3 | pp = 332-3 | mese=marzo| anno = 1994 | pmid = 8130876 }}</ref> mostrando un possibile ruolo come adiuvante nel prevenire l'apnea<ref name="Miller-1993">{{Cita pubblicazione | cognome = Miller | nome = CA. | coautori = M. Gaylord; V. Lorch; AW. Zimmerman | titolo = The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea | rivista = Am J Dis Child | volume = 147 | numero = 2 | pp = 183-6 | mese=febbraio| anno = 1993 | pmid = 8427242 }}</ref>.
==== Sindrome del QT lungo ====
{{Vedi anche|Sindrome del QT lungo}}
Gli studi che esaminano la capacità del primiridone di controllare allungamento del [[tratto QT]] sono al maggio del 2012 solo 6. Il primo studio pubblicato nel 1980 è di tipo [[case report]] e documenta l'efficacia di primidone nel ridurre l'allungamento del tratto QT in tre casi di familiari consanguinei<ref name="DeSilvey-1980">{{Cita pubblicazione | cognome = DeSilvey | nome = DL. | coautori = AJ. Moss | titolo = Primidone in the treatment of the long QT syndrome: QT shortening and ventricular arrhythmia suppression | rivista = Ann Intern Med | volume = 93 | numero = 1 | pp = 53-4 | mese=luglio| anno = 1980 | pmid = 7396315 }}</ref>. Il secondo studio originale pubblicato si riferisce a 4 casi in Cina<ref name="Lan-1986">{{Cita pubblicazione | cognome = Lan | nome = YW. | titolo = Primidone in the treatment of long Q-T syndrome. Clinical analysis of 4 cases | rivista = Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi | volume = 14 | numero = 6 | pp = 330-2, 380 | mese=dicembre| anno = 1986 | pmid = 3582153 }}</ref>, mentre un terzo studio si riferisce ad un soggetto con ipercalcemia e conseguente prolungamento del tratto QT, controllata grazie al primidone<ref name="Loukeris-2002">{{Cita pubblicazione | cognome = Loukeris | nome = K. | coautori = D. Mauri; P. Pazarlis | titolo = QT length and heart function in primidone hypocalcaemia | rivista = Acta Cardiol | volume = 57 | numero = 5 | pp = 367-9 | mese=ottobre| anno = 2002 | pmid = 12405576 }}</ref>. Successivamente due pubblicazioni greche, entrambe del 2006, dimostrano l'utilità del primidone nella terapia del prolungamento del tratto QT<ref name="Christidis-2006">{{Cita pubblicazione | cognome = Christidis | nome = D. | coautori = D. Kalogerakis; TY. Chan; D. Mauri; G. Alexiou; A. Terzoudi | titolo = Is primidone the drug of choice for epileptic patients with QT-prolongation? A comprehensive analysis of literature | rivista = Seizure | volume = 15 | numero = 1 | pp = 64-6 | mese=gennaio| anno = 2006 | doi = 10.1016/j.seizure.2005.10.002 | pmid = 16309926 }}</ref><ref name="Letsas-2006">{{Cita pubblicazione | cognome = Letsas | nome = KP. | coautori = M. Efremidis; LK. Pappas; G. Gavrielatos; A. Sideris; C. Charitos | titolo = Pathophysiology and management of syncope in Kearns-Sayre syndrome | rivista = Am Heart Hosp J | volume = 4 | numero = 4 | pp = 301-2 | anno = 2006 | pmid = 17086014 }}</ref>.
I pochi dati prodotti in letteratura non consentono di trarre conclusioni definitive circa l'uso del farmaco in questa particolare condizione clinica.
==== Disturbi psichiatrici ====
Nel 1965, Monroe e Wise usarono il primidone con un [[neurolettico|antipsicotico]] derivato [[fenotiazine|fenotiazinico]] e con il [[clordiazepossido]] in casi di [[psicosi]] resistente ai comuni trattamenti<ref name="Monroe-1965">{{Cita pubblicazione | cognome = Monroe | nome = RR. | coautori = SP. Wise | titolo = Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients | rivista = Am J Psychiatry | volume = 122 | numero = 6 | pp = 694-8 | mese=dicembre| anno = 1965 | pmid = 5320821 }}</ref>; dieci anni dopo sempre Monroe pubblicò i risultati di una [[meta-analisi]] di due studi clinici controllati su persone con manifestazioni psicotiche di aggressività non controllate con i comuni [[antipsicotici]], in assenza di alterazioni [[Elettroencefalografia|elettroencefalografiche]], documentando un miglioramento della sintomatologia psicotica<ref name="Monroe-1975">{{Cita pubblicazione | cognome = Monroe | nome = RR. | titolo = Anticonvulsants in the treatment of aggression | rivista = J Nerv Ment Dis | volume = 160 | numero = 2-1 | pp = 119-26 | mese=febbraio| anno = 1975 | pmid = 1117287 }}</ref>.
Nel marzo 1993, Hayes, della University of Southern California School of Medicine, ha riferito che 9 delle 27 persone (33%) o con [[disturbo depressivo|depressione]] resistente al trattamento, o con resistenza al trattamento nel [[disturbo bipolare]], hanno avuto una risposta positiva e duratura al primidone. Va notato che una pluralità di soggetti è stato dato anche metilfenobarbital in aggiunta o al posto di primidone<ref name="Hayes-1993">{{Cita pubblicazione | cognome = Hayes | nome = SG. | titolo = Barbiturate anticonvulsants in refractory affective disorders | rivista = Ann Clin Psychiatry | volume = 5 | numero = 1 | pp = 35-44 | mese=marzo| anno = 1993 | pmid = 8348197 }}</ref>. Cinque mesi dopo, Brown, Stone e Rathbone hanno pubblicato un rapporto dal titolo: "Primidone and rapid cycling affective disorders"<ref name="Brown-1993">{{Cita pubblicazione | cognome = Brown | nome = GM. | coautori = GH. Stone; MP. Rathbone | titolo = Primidone and rapid cycling affective disorders | rivista = Lancet | volume = 342 | numero = 8876 | p = 925 | mese=ottobre| anno = 1993 | pmid = 8105181 }}</ref>. Essi descrivono il caso di una donna di 62 anni che aveva un [[disturbo bipolare]] a [[disturbo bipolare|cicli rapidi]] iniziato nel 1978. La terapia con [[litio]] è stata iniziata due anni dopo l'esordio ed è stata capace questa di eliminare le oscillazioni maniacali, lasciando tuttavia inalterato lo stato depressivo. Tra il 1980 e il 1989, la paziente aveva dai sei ai dieci episodi l'anno, ciascuno della durata 11-24 giorni, che la lasciava in stato depressivo resistente a tutti gli antidepressivi. All'età di cinquantotto anni, ha iniziato una terapia con 125 mg/die il primidone per un tremore alla mano. La sua depressione, resistente a tutti gli antidepressivi provati, gradualmente migliorava con il primidone. L'atteso episodio depressivo durava tre giorni invece dei soliti 13-17. Otto settimane dopo l'inizio della terapia con primidone, ha avuto un episodio della durata di ventotto giorni. I suoi ultimi due episodi si sono manifestati a diciannove settimane di distanza, della durata di 25 e ventisette giorni, rispettivamente. È stato durante l'episodio finale, nel mezzo del 1990, che la sua dose di primidone si è stabilizzata a 500 mg/die. Non si sono manifestati episodi depressivi per i due anni e mezzo successivi, prima che la relazione causa ed effetto con il farmaco venisse pubblicata<ref name="Brown-1993"/>.
Nel 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer, e J. Caretto hanno condotto uno studio di ''[[follow-up]]'' su casi analoghi, mostrando un impatto positivo solo sull'insonnia, sui sintomi maniacali e soprattutto sull'[[ansia]]<ref name="Schaffer-1999">{{Cita pubblicazione | cognome = Schaffer | nome = LC. | coautori = CB. Schaffer; J. Caretto | titolo = The use of primidone in the treatment of refractory bipolar disorder | rivista = Ann Clin Psychiatry | volume = 11 | numero = 2 | pp = 61-6 | mese=giugno| anno = 1999 | pmid = 10440522 }}</ref>, mentre Barrios, nel 2001<ref name="Barrios-2001">{{Cita pubblicazione | cognome = Barrios | nome = C. | coautori = TA. Chaudhry; PJ. Goodnick | titolo = Rapid cycling bipolar disorder | rivista = Expert Opin Pharmacother | volume = 2 | numero = 12 | pp = 1963-73 | mese=dicembre| anno = 2001 | doi = 10.1517/14656566.2.12.1963 | pmid = 11825328 }}</ref>, conferma come nei disturbi bipolari a cicli rapidi vi è una scarsità per numero e qualità di documenti scientifici che riguardino l'uso dei vari antiepilettici, tra i quali il primidone.
Arbaizar nel 2008 suggerisce un possibile ruolo del primidone nella gestione dei tremori posturali indotti dai farmaci psichiatrici<ref name="Arbaizar-2008">{{Cita pubblicazione | cognome = Arbaizar | nome = B. | coautori = I. Gómez-Acebo; J. Llorca | titolo = Postural induced-tremor in psychiatry | rivista = Psychiatry Clin Neurosci | volume = 62 | numero = 6 | pp = 638-45 | mese=dicembre| anno = 2008 | doi = 10.1111/j.1440-1819.2008.01877.x | pmid = 19067999 }}</ref>, quando già Gelenberg, nel 1995, aveva ipotizzato l'uso del primidone nel tremore da litio<ref name="Gelenberg-1995">{{Cita pubblicazione | cognome = Gelenberg | nome = AJ. | coautori = JW. Jefferson | titolo = Lithium tremor | rivista = J Clin Psychiatry | volume = 56 | numero = 7 | pp = 283-7 | mese=luglio| anno = 1995 | pmid = 7615481 }}</ref>. Bruun, nel 1988, riporta una casistica sull'impiego del primidone nella [[sindrome di Tourette]]<ref name="Bruun-1988">{{Cita pubblicazione | cognome = Bruun | nome = RD. | titolo = Subtle and underrecognized side effects of neuroleptic treatment in children with Tourette's disorder | rivista = Am J Psychiatry | volume = 145 | numero = 5 | pp = 621-4 | mese=maggio| anno = 1988 | pmid = 2895987 }}</ref>.
==== Altro ====
A differenza della carbamazepina, ci sono pochi [[case report]] che citano l'uso di primidone nel trattamento della [[nevralgia del trigemino]]. Gli studi pubblicati sono molto vecchi e riportano risultati deludenti<ref name="Stüttgen-1973">{{Cita pubblicazione | cognome = Stüttgen | nome = G. | titolo = Toxic epidermal necrolysis provoked by barbiturates | rivista = Br J Dermatol | volume = 88 | numero = 3 | pp = 291-3 | mese=marzo| anno = 1973 | pmid = 4541299 }}</ref>. Un altro studio dai risultati poco incoraggianti, ha riguardato l'uso del primidone nelle [[atetosi]] nei pazienti pediatrici<ref name="LORBER-1958">{{Cita pubblicazione | cognome = Lorber | nome = J. | titolo = Primidone treatment of athetosis in children | rivista = Br Med J | volume = 2 | numero = 5090 | p = 208 | mese=luglio| anno = 1958 | pmid = 13560827 }}</ref>. Il primidone è stato inoltre utilizzato anche nella [[paralisi|paralisi cerebrale]]<ref name="THORN-1962">{{Cita pubblicazione | cognome = Thorn | nome = I. | titolo = Primidone and chlordiazepoxide in cerebral palsy | rivista = Dev Med Child Neurol | volume = 4 | pp = 325-7 | mese=giugno| anno = 1962 | pmid = 13921015 }}</ref> mostrando risultati nell'atetosi e nella rigidità.
Il primidone viene utilizzaro in [[veterinaria]] nella prevenzione del comportamento aggressivo e del [[cannibalismo]] dei maiali e nel trattamento dei disturbi nervosi di cani e altri animali<ref>{{Cita web | url = http://www.canine-epilepsy.com/AED.html | titolo = Mysoline per uso veterinario | accesso=15 maggio 2012}}</ref><ref>{{Cita web | url = http://www.thepigsite.com/pighealth/article/260/savagingof-piglets-cannibalism | titolo = Primidone per uso veterinario | accesso = 3 luglio 2010 | urlmorto = sì }}</ref>.
== Tossicologia ==
La [[LD50]] del primidone è di 280 mg/kg (topo per os) e 1500 mg/kg (ratto per os)<ref>{{cita pubblicazione|titolo=A comparison of the teratogenic activity of the antiepileptic drugs carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, and primidone in mice|autore=Sullivan FM, McElhatton PR|pmid=877966|rivista=Toxicol Appl Pharmacol|anno=1977}}</ref>.
== Controindicazioni ==
Il primidone è controindicato nei pazienti che presentano ipersensibilità o reazioni allergiche verso il prodotto e verso i [[barbiturici]] in genere e nei pazienti affetti da [[porfiria]]<ref name="www.torrinomedica.it"/><ref>{{cita pubblicazione|autore=Reynolds NC Jr, Miska RM|titolo=Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias|pmid=7194443|rivista=Int Rev Neurobiol|anno=2008}}</ref>.
== Effetti collaterali ==
{{Vedi anche|barbiturici}}
I pazienti possono presentare<ref name="www.torrinomedica.it"/> sonnolenza, irritabilità, disattenzione. Sono segnalati sintomi di tipo neurotossico solitamente transitori anche quando intensi: [[nausea]] e [[vomito]]<ref name="Mattson-1985"/>, [[Vertigine (medicina)|vertigini]], [[cefalea]], [[nistagmo]], disturbi visivi. La sonnolenza, l'[[apatia (psicologia)|apatia]], l'[[atassia]], i disturbi visivi, il nistagmo, la cefalea e le vertigini sono gli effetti indesiderati più comuni e si verificano in oltre l'1% dei pazienti<ref name="www.torrinomedica.it"/>.
Raramente si segnalano: [[artralgia]] e disturbi della personalità, comprese le reazioni [[psicosi|psicotiche]], [[edema]] agli arti inferiori, sete, [[poliuria]] e riduzione di libido e potenza sessuale. Solo eccezionalmente si segnalano casi di [[Anemia megaloblastica|anemia megaroblastica]], [[anemia aplastica]] e [[agranulocitosi]].
Il primidone può inoltre influenzare il metabolismo della [[vitamina D]], il che può predisporre allo sviluppo di disturbi ossei, qualora non si effettui una adeguata profilassi. Viene segnalata, infine, la possibile induzione di [[cristalluria]] nel [[sedimento urinario]] durante la somministrazione di primidone<ref name="Fogazzi-1996">{{Cita pubblicazione | cognome = Fogazzi | nome = GB. | titolo = Crystalluria: a neglected aspect of urinary sediment analysis | rivista = Nephrol Dial Transplant | volume = 11 | numero = 2 | pp = 379-87 | mese=febbraio| anno = 1996 | pmid = 8671802 }}</ref>.
=== Contrattura di Dupuytren ===
[[Image:Morbus dupuytren fcm.jpg|left|thumb|Contrattura di Dupuytren a livello del dito [[anulare]]]]
La [[contrattura di Dupuytren]], una malattia delle fasce nel palmo della mano e delle dita, comporta una piegatura definitiva delle dita, di solito mignolo e anulare, verso il palmo. Questa patologia fu descritta come altamente prevalente nelle persone con epilessia per la prima volta nel 1941 dal dottor Lund, quattordici anni prima che il primidone fosse immesso sul mercato. Lund osservò che la contrattura di Dupuytren era altrettanto prevalente sia in individui con epilessia idiopatica che sintomatica e che la gravità della epilessia non aveva importanza. Il rapporto tra maschi e femmine era di tre a uno<ref name="Hart-2005">{{Cita pubblicazione | cognome = Hart | nome = MG. | coautori = G. Hooper | titolo = Clinical associations of Dupuytren's disease | rivista = Postgrad Med J | volume = 81 | numero = 957 | pp = 425-8 | mese=luglio| anno = 2005 | doi = 10.1136/pgmj.2004.027425 | pmid = 15998816 }}</ref>.
Trentacinque anni dopo, Critcheley riportò una correlazione tra il tempo di insorgenza dell'epilessia e la sua possibilità di contrarre la contrattura di Dupuytren nei pazienti epilettici. Si sospettò che ciò fosse dovuto alla terapia con fenobarbital e che il fenobarbital fosse uno stimolante di fattori di crescita tissutali periferici<ref name="Critchley-1976">{{Cita pubblicazione | cognome = Critchley | nome = EM. | coautori = SD. Vakil; HW. Hayward; VM. Owen | titolo = Dupuytren's disease in epilepsy: result of prolonged administration of anticonvulsants | rivista = J Neurol Neurosurg Psychiatry | volume = 39 | numero = 5 | pp = 498-503 | mese=maggio| anno = 1976 | pmid = 932769 }}</ref>.
La contrattura di Dupuytren è quasi esclusiva dei soggetti caucasici, in particolare quelli di origine vichinga. I tassi più elevati sono segnalati, infatti, nel nord della Scozia, Norvegia, Islanda e Australia. È stata anche associata ad [[alcolismo]], [[tabagismo|fumo accanito]], [[diabete mellito]], traumi fisici, [[tubercolosi]] e [[HIV]]. Le persone con [[artrite reumatoide]] hanno meno probabilità di soffrirne e anche i soggetti [[gotta|gottosi]] grazie all'uso dell'[[allopurinolo]].
Gli [[anticonvulsivanti]] non sembrano aumentare l'incidenza di contrattura di Dupuytren nei soggetti non-bianchi<ref name="Hart-2005"/>.
=== Accorciamento dell'intervallo QT ===
Il primidone ha anche altri effetti cardiovascolari oltre l'accorciamento dell'[[intervallo QT]]; infatti sia esso che il fenobarbital sono associati a elevati livelli sierici di [[omocisteina]] dopo carico orale di [[metionina]]. Questi sono quasi certamente legati ai bassi livelli di [[acido folico|folati]] riscontrati nei pazienti utilizzatori di primidone. L'[[iperomocisteinemia]] è stata associata alla malattia coronarica. Nel 1985, entrambi i farmaci sono stati segnalati aumentare anche i livelli sierici di [[lipoproteine ad alta densità]], [[colesterolo]] totale e [[apolipoproteine]] A e B<ref name="Schwaninger-1999">{{Cita pubblicazione | cognome = Schwaninger | nome = M. | coautori = P. Ringleb; R. Winter; B. Kohl; W. Fiehn; PA. Rieser; I. Walter-Sack | titolo = Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment | rivista = Epilepsia | volume = 40 | numero = 3 | pp = 345-50 | mese=marzo| anno = 1999 | pmid = 10080517 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Apeland T, Mansoor MA, Strandjord RE, Kristensen O |titolo=Homocysteine concentrations and methionine loading in patients on antiepileptic drugs |rivista=Acta Neurol. Scand. |volume=101 |numero=4 |pp=217–23 |anno=2000 |mese=aprile|pmid=10770516 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10770516}}</ref>.
Il primidone si è visto poter esacerbare la [[porfiria epatica]] fin dal 1975; nel 1981 è stato dimostrato che il fenobarbital, uno dei metaboliti del primidone, induce da solo, in vitro, un aumento significativo delle concentrazioni della porfirina<ref name="Reynolds-1981">{{Cita pubblicazione | cognome = Reynolds | nome = NC. | coautori = RM. Miska | titolo = Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias | rivista = Neurology | volume = 31 | numero = 4 | pp = 480-4 | mese=aprile| anno = 1981 | pmid = 7194443 }}</ref>. Possono anche manifestarsi aumenti di enzimi epatici come [[gamma-glutamil transferasi]] e [[fosfatasi alcalina]]<ref name="www.torrinomedica.it"/>.
Meno dell'1% degli utenti che usano il primidone sperimentano un'eruzione cutanea; questo dato è molto minore rispetto alla [[carbamazepina]], alla [[lamotrigina]] e alla [[fenitoina]]. Il tasso è paragonabile a quella del [[felbamato]], del [[vigabatrin]] e del [[topiramato]]<ref name="Arif-2007">{{Cita pubblicazione | cognome = Arif | nome = H. | coautori = R. Buchsbaum; D. Weintraub; S. Koyfman; C. Salas-Humara; CW. Bazil; SR. Resor; LJ. Hirsch | titolo = Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs | rivista = Neurology | volume = 68 | numero = 20 | pp = 1701-9 | mese=maggio| anno = 2007 | doi = 10.1212/01.wnl.0000261917.83337.db | pmid = 17502552 }}</ref>. Il primidone può anche causare [[dermatite esfoliativa]], [[sindrome di Stevens-Johnson]] e [[necrolisi epidermica tossica]].
=== Disturbi del metabolismo osseo ===
[[Image:XrayRicketsLegssmall.jpg|thumb|[[Radiografia]] degli [[arti inferiori]] in un caso di [[rachitismo]]]]
Il primidone, insieme a fenitoina e fenobarbital, è uno degli anticonvulsivanti più comunemente associato a malattie ossee come l'[[osteoporosi]], [[osteopenia]] (che può precedere l'osteoporosi), [[osteomalacia]] e fratture<ref name="Harrington-1987">{{Cita pubblicazione | cognome = Harrington | nome = MG. | coautori = HM. Hodkinson | titolo = Anticonvulsant drugs and bone disease in the elderly | rivista = J R Soc Med | volume = 80 | numero = 7 | pp = 425-7 | mese=luglio| anno = 1987 | pmid = 3656313 }}</ref><ref name="Valsamis-2006">{{Cita pubblicazione | cognome = Valsamis | nome = HA. | coautori = SK. Arora; B. Labban; SI. McFarlane | titolo = Antiepileptic drugs and bone metabolism | rivista = Nutr Metab (Lond) | volume = 3 | p = 36 | anno = 2006 | doi = 10.1186/1743-7075-3-36 | pmid = 16956398 }}</ref>. La popolazione a più alto rischio sono le persone istituzionalizzate, le donne in post-menopausa, gli uomini anziani, le persone che usano più di un anticonvulsivante e i bambini, che sono anche a rischio di [[rachitismo]]<ref name="Pack-2001">{{Cita pubblicazione | cognome = Pack | nome = AM. | coautori = MJ. Morrell | titolo = Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications | rivista = CNS Drugs | volume = 15 | numero = 8 | pp = 633-42 | anno = 2001 | pmid = 11524035 }}</ref>; tuttavia è stato suggerito come la demineralizzazione ossea nei giovani (25-44 anni di età) sia più marcata<ref name="Valsamis-2006"/>. In aggiunta, il primidone può causare artralgia<ref name="www.torrinomedica.it"/>.
Uno studio del 1987, condotto su persone istituzionalizzate, ha riscontrato che il tasso di osteomalacia nei soggetti che utilizzavano anticonvulsivanti era di uno su diciannove, mentre nessuna tra le trentasette persone che non li prendevano ha mostrato con una incidenza dissimile a quella prevista per gli anziani in generale. Gli autori hanno ipotizzato la possibilità di effetti ambientali come causa del fenomeno<ref name="Harrington-1987"/>. In ogni caso, l'uso di più di un anticonvulsivante è stata associato a un aumento della prevalenza di malattia ossea nei pazienti istituzionalizzati con epilessia rispetto ai soggetti che non avevano epilessia.
Allo stesso modo, le donne in postmenopausa, assumendo farmaci anticonvulsivanti, hanno un maggior rischio di frattura rispetto alle loro coetanee non utilizzatrici di antiepilettici<ref name="Pack-2001"/>. Gli [[anticonvulsivanti]] possono incidere sulle ossa causando [[ipofosfatemia]], [[ipocalcemia]], bassi livelli di [[vitamina D]] e [[iperparatiroidismo]]. Gli altri anticonvulsivanti, in particolare la carbamazepina, il valproato e il clonazepam, possono anche contribuire a aumentare il rischio di fratture provocate dalla sonnolenza, dall'atassia e dal tremore.
=== Alterazioni ematologiche ===
La [[granulocitopenia]], l'[[agranulocitosi]], l'[[ipoplasia]] e l'[[aplasia]] delle cellule della serie rossa e l'anemia megaroblastica sono, invece, raramente associate all'uso del primidone<ref name="www.torrinomedica.it"/>.
L'anemia megaloblastica è in realtà un gruppo di malattie correlate a cause diverse: i pazienti trattati tendono ad avere una [[dieta]] monotona priva di frutta e verdura<ref name="Reynolds-1965">{{Cita pubblicazione | cognome = Reynolds | nome = EH. | coautori = JF. Hallpike; BM. Phillips; DM. Matthews | titolo = Reversible absorptive defects in anticonvulsant megaloblastic anaemia | rivista = J Clin Pathol | volume = 18 | numero = 5 | pp = 593-8 | mese=settembre| anno = 1965 | pmid = 5835440 }}</ref>. Questo effetto antagonista non è dovuto alla inibizione della [[diidrofolato reduttasi]], l'enzima responsabile per la riduzione di acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, ma piuttosto a un difetto del metabolismo dei folati<ref name="Girdwood-1976">{{Cita pubblicazione | cognome = Girdwood | nome = RH. | titolo = Drug-induced anaemias | rivista = Drugs | volume = 11 | numero = 5 | pp = 394-404 | anno = 1976 | pmid = 782836 }}</ref>.
Il primidone, oltre ad aumentare il rischio di anemia megaroblastica come altri anticonvulsivanti, aumenta il rischio di difetti del tubo neurale (DNT)<ref name="O'Brien-2005">{{Cita pubblicazione | cognome = O'Brien | nome = MD. | coautori = SK. Gilmour-White | titolo = Management of epilepsy in women | rivista = Postgrad Med J | volume = 81 | numero = 955 | pp = 278-85 | mese=maggio| anno = 2005 | doi = 10.1136/pgmj.2004.030221 | pmid = 15879038 }}</ref>, di difetti cardiovascolari e di [[labbro leporino]] con e senza [[palatoschisi]]<ref name="Hernández-Díaz-2000">{{Cita pubblicazione | cognome = Hernández-Díaz | nome = S. | coautori = MM. Werler; AM. Walker; AA. Mitchell | titolo = Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects | rivista = N Engl J Med | volume = 343 | numero = 22 | pp = 1608-14 | mese=novembre| anno = 2000 | pmid = 11096168 }}</ref>.
Nelle donne con epilessia è generalmente consigliata l'assunzione di [[acido folico]]<ref name="O'Brien-2005"/>, ma vi sono prove contrastanti circa l'efficacia della supplementazione di vitamina nella prevenzione dei difetti del tubo neurale<ref name="Hernández-Díaz-2000"/><ref name="Biale-1984">{{Cita pubblicazione | cognome = Biale | nome = Y. | coautori = H. Lewenthal | titolo = Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs | rivista = Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol | volume = 18 | numero = 4 | pp = 211-6 | mese=novembre| anno = 1984 | pmid = 6519344 }}</ref>.
Inoltre, un difetto della [[coagulazione del sangue]] simile alla carenza di [[vitamina K]] è stato osservato in neonati di madri che assumono primidone<ref name="O'Brien-2005"/>. Per questo motivo, il primidone è un farmaco di categoria D<ref name="Bruno-2002">{{Cita pubblicazione | cognome = Bruno | nome = MK. | coautori = CL. Harden | titolo = Epilepsy in Pregnant Women | rivista = Curr Treat Options Neurol | volume = 4 | numero = 1 | pp = 31-40 | mese=gennaio| anno = 2002 | pmid = 11734102 }}</ref>. Il primidone inoltre, come fenobarbital e benzodiazepine, può anche causare sedazione del neonato alla nascita e nei primi giorni di vita, in misura minore rispetto al fenobarbital stesso<ref name="O'Brien-2005"/>.
=== Disturbi psichiatrici ===
È stata riportata un'associazione tra l'uso di primidone e la [[Disturbo depressivo|depressione]] nei pazienti con epilessia<ref name="Lopez-Gomez-2005">{{Cita pubblicazione | cognome = Lopez-Gomez | nome = M. | coautori = J. Ramirez-Bermudez; C. Campillo; AL. Sosa; M. Espinola; I. Ruiz | titolo = Primidone is associated with interictal depression in patients with epilepsy | rivista = Epilepsy Behav | volume = 6 | numero = 3 | pp = 413-6 | mese=maggio| anno = 2005 | doi = 10.1016/j.yebeh.2005.01.016 | pmid = 15820351 }}</ref>. Il farmaco può anche essere causa di [[Sindrome da deficit di attenzione e iperattività|iperattività patologica]] nei bambini<ref name="Stores-1975">{{Cita pubblicazione | cognome = Stores | nome = G. | titolo = Behavioural effects of anti-epileptic drugs | rivista = Dev Med Child Neurol | volume = 17 | numero = 5 | pp = 647-58 | mese=ottobre| anno = 1975 | pmid = 241674 }}</ref>, specialmente con bassi livelli sierici<ref name="Herranz-">{{Cita pubblicazione | cognome = Herranz | nome = JL. | coautori = JA. Armijo; R. Arteaga | titolo = Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, and valproate during monotherapy in children | rivista = Epilepsia | volume = 29 | numero = 6 | pp = 794-804 | pmid = 3142761 }}</ref>.
È stato segnalato un solo caso la comparsa di [[schizofrenia]] catatonica quando la concentrazione sierica di primidone saliva oltre la normalità<ref name="Sher-">{{Cita pubblicazione | cognome = Sher | nome = A. | coautori = JM. Andersen; SC. Bhatia | titolo = Primidone-induced catatonic schizophrenia | rivista = Drug Intell Clin Pharm | volume = 17 | numero = 7-8 | pp = 551-2 | pmid = 6872851 }}</ref>.
=== Altri effetti collaterali ===
Il primidone è uno degli anticonvulsivanti, con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, che si associa alla sindrome da ipersensibilità da anticonvulsivanti. Questa sindrome consiste in [[febbre]], [[rash]], [[leucocitosi]] periferica, [[linfoadenopatia]], e, occasionalmente, necrosi epatica<ref name="Schlienger-1998">{{Cita pubblicazione | cognome = Schlienger | nome = RG. | coautori = NH. Shear | titolo = Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome | rivista = Epilepsia | volume = 39 Suppl 7 | pp = S3-7 | anno = 1998 | pmid = 9798755 }}</ref>. L'[[encefalopatia]] [[iperammoniemia|iperammoniemica]] è stata segnalata in un paziente operato per astrocitoma e trattato con primidone<ref name="Katano-2002">{{Cita pubblicazione | cognome = Katano | nome = H. | coautori = T. Fukushima; K. Karasawa; N. Sugiyama; A. Ohkura; K. Kamiya | titolo = Primidone-induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with cerebral astrocytoma | rivista = J Clin Neurosci | volume = 9 | numero = 1 | pp = 79-81 | mese=gennaio| anno = 2002 | doi = 10.1054/jocn.2001.1011 | pmid = 11749025 }}</ref>.
Uno studio randomizzato controllato ha rilevato che primidone è più probabilmente causa di impotenza di fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale<ref name="Mattson-1985"/>.
Come la fenitoina, il primidone è raramente associato a linfoadenopatia<ref name="www.torrinomedica.it"/><ref name="Langlands-1967">{{Cita pubblicazione | cognome = Langlands | nome = AO. | coautori = N. Maclean; JG. Pearson; ER. Williamson | titolo = Lymphadenopathy and megaloblastic anaemia in patient receiving primidone | rivista = Br Med J | volume = 1 | numero = 5534 | pp = 215-7 | mese=gennaio| anno = 1967 | pmid = 4959849 }}</ref>.
== Dosi terapeutiche ==
In Italia è in commercio in compresse da 250 mg.
* La dose ottimale va raggiunta gradualmente fino al completo controllo delle crisi.
* La dose massima non deve superare le 8 compresse/die negli adulti (2 gr).
Come nel caso altri [[barbiturici]], l'interruzione brusca nell'assunzione del farmaco può causare il manifestarsi di crisi epilettiche<ref name="www.torrinomedica.it"/>.
=== Sovradosaggio ===
La concentrazione tossica del primidone si ha quando si superano nel siero valori di concentrazione di 84 mmol/L<ref name="Mattson-1985"/>, mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i 225 mmol/L<ref name="Ratnaraj-1990">{{Cita pubblicazione | cognome = Ratnaraj | nome = N. | coautori = VD. Goldberg; M. Hjelm | titolo = Temperature effects on the estimation of free levels of phenytoin carbamazepine and phenobarbitone | rivista = Ther Drug Monit | volume = 12 | numero = 5 | pp = 465-72 | mese=settembre| anno = 1990 | pmid = 2293409 }}</ref><ref name="Yerby-1992">{{Cita pubblicazione | cognome = Yerby | nome = MS. | coautori = PN. Friel; K. McCormick | titolo = Antiepileptic drug disposition during pregnancy | rivista = Neurology | volume = 42 | numero = 4 Suppl 5 | pp = 12-6 | mese=aprile| anno = 1992 | pmid = 1574166 }}</ref>. Durante il trattamento andrebbero pertanto monitorati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco, che sono compresi tra i 15–40 mg/mL per il metabolita attivo fenobarbital e tra i 10–15 mg/mL per il primidone.
Il sovradosaggio si può manifestare con [[depressione del SNC]] (dalla sonnolenza al [[coma]]), [[depressione respiratoria]], [[shock]] e/o [[cristalluria]]. Il trattamento dell'overdose da primidone prevede: l'[[emoperfusione]] con una [[diuresi forzata]], una combinazione di [[bemegride]] e [[aminofenazolo]]<ref name="DOTEVALL-1957"/> e in combinazione [[caffeina]], [[strofantina]], [[fenilenetetrazolo]], [[penicillina]] e [[streptomicina]]<ref name="FAZEKAS-1960"/><ref name="van Heijst-1983"/>.
== Gravidanza e allattamento ==
Le donne che assumono primidone, così come altri farmaci antiepilettici, possono assumere [[contraccettivi orali]]; tuttavia la loro efficacia è ridotta per via dell'aumentato metabolismo dovuto all'induzione enzimatica<ref name=Gilmour>{{Cita pubblicazione |autore=O'Brien MD, Gilmour-White S |titolo=Epilepsy and pregnancy |rivista=BMJ |volume=307 |numero=6902 |pp=492–5 |anno=1993 |mese=agosto|pmid=8400940 |pmc=1678789 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8400940}}</ref>. La gravidanza è una [[controindicazione]] relativa all'uso del primidone; il controllo dell'epilessia ha la precedenza sul [[Teratogenesi|rischio teratogeno]] per via dell'alto rischio di [[aborto]] nel caso di accessi epilettici, soprattutto durante il parto<ref name="www.torrinomedica.it"/><ref name=Gilmour/>. Il primidone è associato ad aumento degli episodi di vomito; è raccomandata l'integrazione della dieta con [[acido folico]] per ridurre il rischio di difetti del [[tubo neurale]]. Il [[neonato]] può andare incontro a [[sedazione]] durante il [[parto]] e a sintomi da dipendenza nei giorni successivi<ref name=Gilmour/>. L'[[Allattamento materno|allattamento al seno]] andrebbe evitato, in quanto il farmaco viene escreto nel [[latte materno]] in discrete quantità<ref>{{cita pubblicazione|titolo=Antiepileptic drug therapy in pregnancy II: fetal and neonatal exposure|autore=Hovinga CA, Pennell PB|rivista=Int Rev Neurobiol|anno=2008|pmid=18929086}}</ref>.
== Interazioni ==
Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci ([[anticoagulanti]], [[steroidi|steroidi surrenalici]], [[doxiciclina]], [[griseofulvina]], [[contraccettivo|contraccettivi orali]], e [[anticonvulsivanti]] come la [[fenitoina]]) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo degli stessi. Inoltre, i farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcol ed i [[barbiturici]], possono potenziare l'effetto sedativo del primidone<ref>[https://www.drugs.com/drug-interactions/primidone.html Primidone interactions - Drugs.com]</ref>.
Il primidone diminuisce l'effetto terapeutico di:
{{div col|cols=3}}
* [[anticoagulante|Anticoagulanti]] ([[Warfarin]])
* [[Betabloccanti]]
* [[Estrogeni]] e [[contraccettivo|contraccettivi ormonali]]
* [[Felodipina]]
* [[Nifedipina]]
* [[Doxiciclina]]
* [[Metronidazolo]]
* [[Corticosteroidi]]
* [[Griseofulvina]]
* [[Chinidina]]
* [[Teofillina]]
* [[Fentanyl]]
* [[Fluvoxamina]]
* [[Clozapina]]
* [[Olanzapina]]
* [[Antidepressivi triciclici]]
* [[Bosentan]]
* [[Celecoxib]]
* [[Dapsone]]
* [[Fluoxetina]]
* [[Glimepiride]]
* [[Glipizide]]
* [[Losartan]]
* [[Montelukast]]
* [[Nateglinide]]
* [[Paclitaxel]]
* [[Fenitoina]]
* [[Sulfamidici]]
* [[Trimetoprim]]
* [[Zafirlukast]]
{{div col end}}
Il primidone incrementa invece l'effetto terapeutico di:
* [[Carbamazepina]]
* [[Lamotrigina]]
I livelli serici di primidone aumentano nella somministrazione contemporanea di:
* [[Etanolo|Alcol]] (effetto additivo)
* [[Idantoina]]
* [[Acido valproico]]
* [[Psicofarmaco#Inibitori delle monoaminossidasi|IMAO]]
I livelli serici di primidone diminuiscono invece nella somministrazione contemporanea di:
* [[Carbamazepina]]
* [[Isoniazide]]
== Linee guida ==
Le [[linee guida]] pubblicate che prevedono l'utilizzo del primidone sono:
* Donne epilettiche (pubblicata nel 2008)<ref name="Harden-2009">{{Cita pubblicazione | cognome = Harden | nome = CL. | coautori = PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan | titolo = Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society | rivista = Epilepsia | volume = 50 | numero = 5 | pp = 1247-55 | mese=maggio| anno = 2009 | pmid = 19507305 }}</ref><ref name=autogenerato2>{{Cita pubblicazione | cognome = Harden | nome = CL. | coautori = PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan | titolo = Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society | rivista = Neurology | volume = 73 | numero = 2 | pp = 142-9 | mese=luglio| anno = 2009 | doi = 10.1212/WNL.0b013e3181a6b325 | pmid = 19398680 }}</ref>,
* Tremore (pubblicata nel 2005)<ref name="Zesiewicz-2005"/>,
* Monitoraggio di laboratorio (pubblicata nel 1998)<ref name="Warner-1998"/>.
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
<span style="font-size: 120%;">Farmacologia generale</span>
* {{Cita libro | autore = Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce | titolo = Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) | editore = McGraw-Hill Professional | città = | anno = 2010 | isbn = 0-07-162442-2 }}
*{{Cita libro | autore = Abraham, Donald J.; Burger, Alfred | titolo = Burger's medicinal chemistry and drug discovery | editore = Wiley | città = New York | anno = 2003 | isbn = 0-471-37028-2 }}
* {{Cita libro | autore = Sean C. Sweetman | titolo = Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Edition | editore = Pharmaceutical Press | città=Londra| anno = 2009 | isbn=0-85369-840-6 }}
* {{Cita libro | autore = Gregory L., PhD. Jantz | titolo = Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications | editore = American Pharmacists Association (APhA) | città = | anno = 2009 | isbn = 1-58212-126-5 }}
*{{Cita libro | autore = Ebadi, Manuchair S. | titolo = Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition | editore = CRC | città = Boca Raton | anno = 2007 | isbn = 1-4200-4743-4 }}
*{{Cita libro | autore = David J Quan; Helms, Richard | titolo = Textbook of therapeutics: drug and disease management | editore = Lippincott Williams & Wilkins | città = Hagerstwon, MD | anno = 2006 | isbn = 0-7817-5734-7 }}
<span style="font-size: 120%;">Testi in italiano</span>
*{{Cita libro|autore=Avanzini|titolo=Manuale italiano di epilettologia|url=http://books.google.com/books?id=ivgEXAzDFfAC&pg=PA1123|accesso=5 maggio 2012|anno=1992|editore=PICCIN|pagine=1123–|isbn=978-88-299-1056-4}}
*{{Cita libro|autore=Donato Sica|autore2=Franco Zollo|titolo=Chimica dei composti eterociclici farmacologicamente attivi|url=http://books.google.com/books?id=FXLf7vD2A8cC&pg=PA138|accesso=5 maggio 2012|anno=2007|editore=PICCIN|pagine=138–|isbn=978-88-299-1881-2}}
*{{Cita libro|autore=Spandrio|titolo=Trattato italiano di medicina di laboratorio|url=http://books.google.com/books?id=7X4kHriGY8gC&pg=RA1-PA57|accesso=5 maggio 2012|anno=1993|editore=PICCIN|pagine=1–|isbn=978-88-299-1720-4}}
*{{Cita libro|autore=Adriano Marino|titolo=Dalla psiche al soma. Manuale di psiconeurofarmacologia|url=http://books.google.com/books?id=GB76fqfmRbYC&pg=PA397|anno=1989|editore=PICCIN|pagine=397–|isbn=978-88-299-0770-0}}
<span style="font-size: 120%;">Testi in inglese</span>
*{{Cita libro|autore=Charles R. Craig|autore2=Robert E. Stitzel|titolo=Modern Pharmacology With Clinical Applications|url=http://books.google.com/books?id=KqA29hQ-m3AC&pg=PA381|anno=2004|editore=Lippincott Williams & Wilkins|pagine=381–|isbn=978-0-7817-3762-3}}
*{{Cita libro|autore=Jerome Engel|autore2=Timothy A. Pedley|autore3=Jean Aicardi|titolo=Epilepsy: A Comprehensive Textbook|url=http://books.google.com/books?id=3ZktoDp7tZoC&pg=PA1639|data=28 settembre 2007|editore=Lippincott Williams & Wilkins|pagine=1639–|isbn=978-0-7817-5777-5}}
*{{Cita libro|autore=Wheless|autore2=James W. Wheless|autore3=James Willmore|coautori=Roger A. Brumback|titolo=Advanced Therapy in Epilepsy|url=http://books.google.com/books?id=4W7UI-FPZmoC&pg=PA281|data=30 giugno 2009|editore=PMPH-USA|pagine=281–|isbn=978-1-60795-004-2}}
*{{Cita libro|autore=Simon D. Shorvon|autore2=Emilio Perucca|autore3=Jerome Engel, Jr.|titolo=The Treatment of Epilepsy|url=http://books.google.com/books?id=rFFzFzZJtasC&pg=PA598|data=3 agosto 2009|editore=John Wiley & Sons|pagine=598–|isbn=978-1-4443-1667-4}}
*{{Cita libro|autore=Simon D. Shorvon|titolo=Handbook of Epilepsy Treatment|url=http://books.google.com/books?id=ce1YGxllLsgC&pg=PA235|data=7 dicembre 2010|editore=John Wiley & Sons|pagine=235–|isbn=978-1-4051-9818-9}}
*{{Cita libro|autore=John M. Pellock|autore2=W. Edwin Dodson|autore3=Blaise F. D. Bourgeois|titolo=Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy|url=http://books.google.com/books?id=IbH27GcT4pEC&pg=PA637|data=16 dicembre 2007|editore=Demos Medical Publishing|pagine=637–|isbn=978-1-933864-16-7}}
'''Tossicologia'''
*{{Cita libro|autore=Q. Alan Xu|autore2=Timothy L. Madden|titolo=Analytical Methods for Therapeutic Drug Monitoring and Toxicology|url=http://books.google.com/books?id=TJeIXZhk-4kC&pg=PA398|data=15 febbraio 2011|editore=John Wiley & Sons|pagine=398–|isbn=978-0-470-45561-6}}
*{{Cita libro|autore=James L. Schardein|autore2=Orest T. Macina|titolo=Human developmental toxicants: aspects of toxicology and chemistry|url=http://books.google.com/books?id=K_FFAAAAYAAJ|data=15 agosto 2006|editore=CRC Taylor & Francis|isbn=978-0-8493-7229-2}}
*{{Cita libro|autore=Lindsay Murray|autore2=Frank Daly|autore3=Mike Cadogan|titolo=Toxicology Handbook|url=http://books.google.com/books?id=KDOeIldGWxQC&pg=PT185|accesso=5 maggio 2012|data=15 gennaio 2011|editore=Elsevier Australia|pagine=185–|isbn=978-0-7295-3939-5}}
*{{Cita libro|autore=Christof Schaefer|autore2=Paul W. J. Peters|autore3=Richard K. Miller|titolo=Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment|url=http://books.google.com/books?id=QSZ2S_73KBwC&pg=PA263|data=17 luglio 2007|editore=Academic Press|pagine=263–|isbn=978-0-444-52072-2}}
*{{Cita libro|autore=Vij|titolo=Textbook Of Forensic Medicine And Toxicology: Principles And Practice|url=http://books.google.com/books?id=Vp8FAsnfGF4C&pg=PT589|data=1º gennaio 2008|editore=Elsevier India|pagine=589–|isbn=978-81-312-1129-8}}
'''Veterinaria'''
*{{Cita libro|autore=Donald C. Plumb|titolo=Veterinary drug handbook|url=http://books.google.com/books?id=uCdtAAAAMAAJ|accesso=5 maggio 2012|anno=1995|editore=Distributed by Iowa State University Press|isbn=978-0-8138-2443-7}}
*{{Cita libro|autore=Jim E. Riviere|autore2=Mark G. Papich|titolo=Veterinary Pharmacology and Therapeutics|url=http://books.google.com/books?id=ievLulSqwBAC&pg=PA497|accesso=5 maggio 2012|data=17 marzo 2009|editore=John Wiley & Sons|pagine=497–|isbn=978-0-8138-2061-3}}
*{{Cita libro|autore=Larry P. Tilley|autore2=Francis W. K. Smith, Jr.|titolo=Blackwell's Five-Minute Veterinary Consult: Canine and Feline|url=http://books.google.com/books?id=PBFjMlFQt8AC&pg=PT8985|data=9 settembre 2011|editore=John Wiley & Sons|pagine=8985–|isbn=978-0-470-96105-6}}
*{{Cita libro|autore=Wilfried R. Kraft|autore2=Ulrich M. Dürr|titolo=Trattato di medicina e chirurgia del gatto|url=http://books.google.com/books?id=Y7IgmojcS8QC&pg=PA766|anno=2001|editore=Penerbit Buku Kompas|pagine=766–|isbn=978-88-214-2568-4}}
*{{Cita libro|autore=Ramesh C. Gupta|titolo=Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles|url=http://books.google.com/books?id=OG_Oz58xq6kC&pg=PA1094|data=1º marzo 2012|editore=Academic Press|pagine=1094–|isbn=978-0-12-385927-3}}
<span style="font-size: 120%;">Linee Guida (riviste)</span>
* {{Cita pubblicazione | cognome = Harden | nome = CL. | coautori = PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan | titolo = Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. | rivista = Epilepsia | volume = 50 | numero = 5 | pp = 1247-55 | mese=maggio| anno = 2009 | pmid = 19507305 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Harden | nome = CL. | coautori = PB. Pennell; BS. Koppel; CA. Hovinga; B. Gidal; KJ. Meador; J. Hopp; TY. Ting; WA. Hauser; D. Thurman; PW. Kaplan | titolo = Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. | rivista = Neurology | volume = 73 | numero = 2 | pp = 142-9 | mese=luglio| anno = 2009 | doi = 10.1212/WNL.0b013e3181a6b325 | pmid = 19398680 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Zesiewicz | nome = TA. | coautori = R. Elble; ED. Louis; RA. Hauser; KL. Sullivan; RB. Dewey; WG. Ondo; GS. Gronseth; WJ. Weiner | titolo = Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. | rivista = Neurology | volume = 64 | numero = 12 | pp = 2008-20 | mese=giugno| anno = 2005 | doi = 10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD | pmid = 15972843 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Warner | nome = A. | coautori = M. Privitera; D. Bates | titolo = Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. National Academy of Clinical Biochemistry. | rivista = Clin Chem | volume = 44 | numero = 5 | pp = 1085-95 | mese=maggio| anno = 1998 | pmid = 9590393 }}
<span style="font-size: 120%;">Metanalisi (riviste)</span>
* {{Cita pubblicazione | cognome = Rubin | nome = ET. | coautori = A. Lee; S. Ito | titolo = When breastfeeding mothers need CNS-acting drugs. | rivista = Can J Clin Pharmacol | volume = 11 | numero = 2 | pp = e257-66 | anno = 2004 | pmid = 15591613 }}
<span style="font-size: 120%;">Tremore essenziale (riviste)</span>
* {{Cita pubblicazione | cognome = Louis | nome = ED. | titolo = Treatment of Essential Tremor: Are there Issues We are Overlooking? | rivista = Front Neurol | volume = 2 | p = 91 | anno = 2011 | doi = 10.3389/fneur.2011.00091 | pmid = 22275907 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Zesiewicz | nome = TA. | coautori = RJ. Elble; ED. Louis; GS. Gronseth; WG. Ondo; RB. Dewey; MS. Okun; KL. Sullivan; WJ. Weiner | titolo = Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology. | rivista = Neurology | volume = 77 | numero = 19 | pp = 1752-5 | mese=novembre| anno = 2011 | doi = 10.1212/WNL.0b013e318236f0fd | pmid = 22013182 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Diaz | nome = NL. | coautori = ED. Louis | titolo = Survey of medication usage patterns among essential tremor patients: movement disorder specialists vs. general neurologists. | rivista = Parkinsonism Relat Disord | volume = 16 | numero = 9 | pp = 604-7 | mese=novembre| anno = 2010 | doi = 10.1016/j.parkreldis.2010.07.011 | pmid = 20691629 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Gironell | nome = A. | coautori = J. Kulisevsky | titolo = Diagnosis and management of essential tremor and dystonic tremor. | rivista = Ther Adv Neurol Disord | volume = 2 | numero = 4 | pp = 215-22 | mese=luglio| anno = 2009 | doi = 10.1177/1756285609104791 | pmid = 21179530 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Wilms | nome = H. | coautori = J. Raethjen | titolo = [Tremor. Differential diagnosis and treatment]. | rivista = Nervenarzt | volume = 79 | numero = 8 | pp = 975-80; quiz 981 | mese=agosto| anno = 2008 | doi = 10.1007/s00115-008-2453-y | pmid = 18618093 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Lees | nome = M. | coautori = L. Regier; B. Jensen | titolo = Pharmacologic management of essential tremor. | rivista = Can Fam Physician | volume = 56 | numero = 3 | pp = 250-2 | mese=marzo| anno = 2010 | pmid = 20228310 }}
<span style="font-size: 120%;">Tossicologia (riviste)</span>
* {{Cita pubblicazione | cognome = Kobayashi | nome = K. | coautori = S. Yamagami; T. Higuchi; M. Hosokawa; K. Chiba | titolo = Key structural features of ligands for activation of human pregnane X receptor. | rivista = Drug Metab Dispos | volume = 32 | numero = 4 | pp = 468-72 | mese=aprile| anno = 2004 | doi = 10.1124/dmd.32.4.468 | pmid = 15039302 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = Wilson | nome = JF. | coautori = ID. Watson; J. Williams; PA. Toseland; AH. Thomson; G. Sweeney; BL. Smith; LN. Sandle; JD. Ramsey; NE. Capps | titolo = Primary standardization of assays for anticonvulsant drugs: comparison of accuracy and precision. | rivista = Clin Chem | volume = 48 | numero = 11 | pp = 1963-9 | mese=novembre| anno = 2002 | pmid = 12406982 }}
* {{Cita pubblicazione | cognome = El-Masri | nome = HA. | coautori = CJ. Portier | titolo = Physiologically based pharmacokinetics model of primidone and its metabolites phenobarbital and phenylethylmalonamide in humans, rats, and mice. | rivista = Drug Metab Dispos | volume = 26 | numero = 6 | pp = 585-94 | mese=giugno| anno = 1998 | pmid = 9616196 }}
== Voci correlate ==
{{Div col|cols=2}}
* [[Antiepilettici]]
* [[Assenza tipica]]
* [[Benzodiazepine]]
* [[Carbammati]]
* [[Epilessia]]
* [[Epilessia tipo assenza infantile]]
* [[Idantoina]]
* [[Imminostilbeni]]
* [[Ossazolidindioni]]
* [[Succinimmidi]]
{{Div col end}}
== Collegamenti esterni ==
* {{cita web|url=http://www.guidausofarmaci.it/scheda.asp?livello_nuovo=04.08.01.08%20%28Fenobarbital%20e%20altri%20barbiturati%29&idsez=507&titolo=Primidone.asp|titolo=www.guidausofarmaci.it}}
* {{cita web|http://www.fanep.org|FA.NE.P. - Associazione Famiglie Neurologia Pediatrica}}
* {{cita web|http://www.lice.it|L.I.C.E. - Lega Italiana Contro L'Epilessia}}
* {{cita web|http://www.rxlist.com/mysoline-drug.htm|RCP USA-''Mysoline''|lingua=en}}
* {{cita web|http://www.emedicine.com/neuro/topic692.htm|eMedicine: Antiepilettici: una panoramica|lingua=en}}
* {{cita web|http://www.ninds.nih.gov/funding/research/asp/|NINDS|lingua=en}}
* {{cita web|http://www.asthma.ge/|Uso degli Anticolvulsivanti nella farmacologia dell'asma bronchiale|lingua=en}}
* {{cita web|1=http://www.mdng.com/departments/2005-August/neuro_feature.htm|2=MDNG: Anticonvulsanti e salute dell'Osso|lingua=en|accesso=3 luglio 2010|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20060428115919/http://www.mdng.com/departments/2005-August/neuro_feature.htm|dataarchivio=28 aprile 2006|urlmorto=sì}}
{{Anticonvulsivanti}}
{{Portale|chimica|medicina}}
{{Voce di qualità|valutazione=Wikipedia:Voci di qualità/Segnalazioni/Primidone|arg=medicina|arg2=|giorno=5|mese=6|anno=2012}}
[[Categoria:Anticonvulsanti]]
[[Categoria:Barbiturici]]
[[Categoria:Dichetoni]]
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