|
I '''grandi cani bianchi''' sono [[cani da guardiania]] e pastore:<ref name="Dog Breed Info Center®, DBIC">{{cite web | title=Dog Breed Search Categories, Find the Perfect Dog | website=Dog Breed Info Center®, DBIC | url=https://www.dogbreedinfo.com/searchcategories.htm | access-date=2 November 2020}}</ref>
<nowiki>{{cancellazione|arg=medicina}}
# Akbash --> Acıpayam sheep, Who Capari, Dagliç sheep (prevalentemente bianca-anatolica), Karayaka (prevalentemente bianca-testa scura), Sakiz (?)
{{U|Vaccino anti COVID-19|medicina|aprile 2021}}
# Great Pyrenees --> Barèges-Gavarnie,
{{Recentismo}}</nowiki>
# Komondor --> Cikta, Racka, Tsigai (tutte razze bianche)
{{Disclaimer|medico}}
# Kuvasz --> Cikta, Racka, Tsigai (tutte razze bianche)
[[File:Decision Tree for Diagnosing and Ruling Out VIPIT.png|thumb|Albero decisionale per la conferma della diagnosi di VIPIT]]
# Maremma Sheepdog --> Vissana, Sopravissana, Pomarancina, Fabrianese, Altamurana, Cornella Bianca, tutte razze bianche coesistenti con l'areale originale del pastore maremmano abbruzzese.
Gli '''eventi tromboembolici post-vaccinazione''' (in [[lingua inglese|inglese]]: '''VIPIT''', [[acronimo]] di '''''vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia''''',<ref name="pmid33822348"/> tradotto come '''trombocitopenia protrombotica immunitaria indotta da vaccino,''' termine controverso, chiamata anche '''''vaccine-induced thrombocytopenia and thrombosis''''' o '''VITT'''<ref name="MedPage Today 2021">{{cite web | title=From VIPIT to VITT: Thrombosis and COVID Vaccines | website=MedPage Today | date=2021-04-09 | url=https://www.medpagetoday.com/special-reports/exclusives/92022 | access-date=2021-04-11}}</ref> va distinta dalla '''coagulopatia indotta da COVID-19''' (CIC)<ref name="Hadid Kafri Al-Katib 2020 p=100761"/>; sono eventi [[Trombosi|trombotici]] rari osservati in un numero molto limitato di persone che hanno ricevuto in precedenza il [[Vaccino AstraZeneca anti COVID-19 ]] e il [[Vaccino anti COVID-19 Johnson & Johnson]].<ref name="ema28mar">{{Cita web|url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/covid-19-vaccine-safety-update/covid-19-vaccine-safety-update-vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-29-march-2021_en.pdf|dataaccesso=2021-03-31}}</ref><ref name="PHA-Canada March">{{Cita news|nome=Agence de la santé publique du Canada|cognome=Public Health Agency of Canada|url=https://www.canada.ca/en/public-health/news/2021/03/use-of-astrazeneca-covid-19-vaccine.html|titolo=Use of AstraZeneca COVID-19 vaccine in younger adults|data=29 March 2021|accesso=2 April 2021}}</ref><ref name="European Medicines Agency 2021"/>
# Polish Tatra Sheepdog --> Zelazna (?)
# Slovenský čuvač --> Jezersko–Solčava (bianca)
# South Russian Ovtcharka --> Askanian (bianca)
# Cão de Gado Transmontano
# [[Pastore bianco della Georgia]]<ref>https://www.georgianjournal.ge/discover-georgia/34676-qualities-of-georgian-shepherd-first-ever-georgian-dog-breed.html</ref>
Dubbio:
Questi eventi si manifestano con [[fisiopatologia|caratteristiche fisiopatologiche]] simili alla [[trombocitopenia indotta da eparina]].<ref name="pmid33822348">{{cite journal | vauthors = Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, Albisetti M, von Auer C, Ay C, Korte W, Scharf RE, Pötzsch B, Greinacher A | title = Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH | journal = Hamostaseologie | volume = | issue = | pages = | date = April 2021 | pmid = 33822348 | doi = 10.1055/a-1469-7481 | url = | issn = }}</ref>
# Old English Sheepdog
# Mioritic
# Mucuchies
Il bianco riflette più luce rispetto agli altri colori, il che significa che la pelliccia bianca può aiutare a far sembrare i cani più grandi delle pellicce più scure di solito.<ref name="Canine Weekly">{{cite web | title=17 Big White Dogs You Can't Help But Love | website=Canine Weekly | url=https://canineweekly.com/big-white-dogs/ | access-date=2 November 2020}}</ref>
Secondo un articolo pubblicato il 9 aprile 2021 su [[NEJM]]{{citazione|Dato che i cinque casi sono occorsi su una popolazione di più di 130.000 persone vaccinate, proponiamo che questi eventi rappresentino una rara variante correlata alla trombocitopenia spontanea indotta da eparina a cui ci riferiamo come trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino.|Nina H. Schultz et al.,<ref name="Schultz Sørvoll Michelsen Munthe p. ">{{cite journal | last=Schultz | first=Nina H. | last2=Sørvoll | first2=Ingvild H. | last3=Michelsen | first3=Annika E. | last4=Munthe | first4=Ludvig A. | last5=Lund-Johansen | first5=Fridtjof | last6=Ahlen | first6=Maria T. | last7=Wiedmann | first7=Markus | last8=Aamodt | first8=Anne-Hege | last9=Skattør | first9=Thor H. | last10=Tjønnfjord | first10=Geir E. | last11=Holme | first11=Pål A. | title=Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | journal=New England Journal of Medicine | publisher=Massachusetts Medical Society | date=2021-04-09 | issn=0028-4793 | doi=10.1056/nejmoa2104882 | page=}}</ref>|Because the five cases occurred in a population of more than 130,000 vaccinated persons, we propose that they represent a rare vaccine-related variant of spontaneous heparin-induced thrombocytopenia that we refer to as vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia.|lingua|en}}
si ri tie ne che le ori gi ni del pa sto re Ma rem ma no-Abruz ze se (come quel le di tutti gli at tua li
Sia l'[[Agenzia europea per i medicinali]] nel 28 marzo 2021 che l'[[Agenzia britannica per la regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari]] il 1° aprile 2021 hanno sottolineato come i benefici della vaccinazione con il vaccino AstraZeneca continuino a superare di gran lunga qualsiasi potenziale rischio, rilevando che al momento non ci sono prove che il vaccino abbia causato questi eventi, seppur non potendolo escluderlo completamente.<ref name="MHRA-20210401">{{Cita web|url=https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting|sito=gov.UK|dataaccesso=3 April 2020}}</ref>
cane da pa sto re eu ro pei ad ec ce zio ne del grup po dei pa sto ri lu po-si mi li come il pa sto re te de sco, i belgi, gli olan de si, i
col lies, i nor di ci in ge ne re) va da no ri cer ca te in Asia, e pre ci sa men te nel gran de al to pia no del Tibet, ove, da tempi lonta
nis si mi, vive il ma sti no del Tibet con si de ra to il pro ge ni to re dei ma sti ni ovun que spar si, fra i primi i gi gan te schi molos
si di al le va men to as si rio.
Altri scrit to ri di ci no lo gia (Prof. Tschu dy- Prof. D.W. Mut) sono d’av vi so che la dif fu sio ne delle prime forme di cani da
pa sto re, con cen tro in Asia, sa reb be av ve nu ta con tem po ra nea men te a quel la dei ma sti ni. Il te de sco D.W. Mut mette
tutte le razze da pa sto re in re la zio ne col cane del Tibet , e que sto dopo sue con sta ta zio ni sto ri co-cul tu ra li ef fet tua te
in oc ca sio ne di nu me ro si viag gi in tutte le parti del mondo: egli trovò i me de si mi tipi di pa sto re a man tel lo lungo bianco
e muso a pelo corto nel Cau ca so così come nella Mon go lia, oltre quel li no ta ti in Eu ro pa. E anche in Si be ria, quivi impor
ta ti dai russi dal Cau ca so oc ci den ta le. Agraria.org
==Note==
Nella conferenza stampa del 7 aprile 2021 l'EMA ha riconfermato i benefici di AZD1222 ma ha indicato anche la trombosi come un possibile effetto collaterale molto raro.<ref>{{Cite AV media|vauthors=EMA|date=7 April 2021|title=EMA press conference 7th April — Conclusion of the assessment of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) of COVID-19 Vaccine AstraZeneca and thromboembolic events|access-date=7 April 2021|work=
European Medicines Agency (EMA)|url=https://www.youtube.com/watch?v=R44xKGOZ0kQ|via=Youtube}}</ref> Anche il [[vaccino Johnson & Johnson anti COVID-19]] determinerebbe in rari casi questo tipo di sindrome.<ref name="Kresge 2021" /><ref name="The New York Times 2021"/><ref name="Q. 2021">{{cite web | last=Q. | first=F. | title=Vaccini Covid, Ema studia casi di trombosi anche per Janssen e segnalazioni di sindrome da perdita capillare per Astrazeneca | website=Il Fatto Quotidiano | date=2021-04-09 | url=https://www.ilfattoquotidiano.it/2021/04/09/vaccini-covid-ema-studia-casi-di-trombosi-anche-per-janssen-e-segnalazioni-di-sindrome-da-perdita-capillare-per-astrazeneca/6160516/ | language=it | access-date=2021-04-13}}</ref>
{{citazione|... la sindrome descritta in questo studio ha una combinazione di caratteristiche cliniche e di laboratorio che è eccezionale e non è stata precedentemente osservata da nessuno degli autori che sono ematologi o neurologi specializzati.|Marie Scully, MD, et al., Dipartimento di Ematologia, University College London Hospitals<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/>|... the syndrome described in this study has a combination of clinical and laboratory features that is exceptional and has not been previously observed by any of the authors who are specialist hematologists or neurologists.|lingua = en}}
== Storia ==
{{vedi anche|Vaccino anti COVID-19 AstraZeneca|Vaccino anti COVID-19 Johnson & Johnson}}
La sicurezza globale dei vaccini rientra nelle competenze dell'[[Organizzazione mondiale della sanità]] (OMS) e in particolare del suo [[Comitato consultivo globale sulla sicurezza dei vaccini]] (GAVCS). Altre agenzie di regolamentazione dei farmaci coinvolte in modo significativo includono:<ref name="WHO 2010">{{cite web | title=Collaborating centres | website=WHO | date=2010-12-08 | url=https://www.who.int/bloodproducts/collaborating_centres/en/ | access-date=2021-04-11}}</ref>
* [[Agenzia europea per i medicinali]], che è l'autorità di regolamentazione regionale per l'[[UE]].
* ''[[Medicines and Healthcare products Regulatory Agency]]'', che è l'autorità medica per il [[Regno Unito]].
* [[Paul Ehrlich Institute]], che è un'agenzia federale tedesca sotto la supervisione del [[Ministero federale della salute]] con esperienza in vaccini e biomedicina; centro che collabora con l'OMS.<ref name="Startseite">{{cite web | title=Startseite | website=Startseite | url=https://www.pei.de/DE/home/home-node.html | language=de | access-date=2021-04-11}}</ref>
[[Image:Acute_thrombotic_microangiopathy_-_pas_-_very_high_mag.jpg|thumb|widthpx|[[Micrografia]] che mostra una [[microangiopatia]] [[trombosi|trombotica]] acuta, la correlazione [[istologia|istologica]] con la [[coagulazione intravascolare disseminata]], in una [[biopsia]] renale. Un trombo è presente nell'ilo del [[glomerulo]] (centro dell'immagine).]]
[[Image:Sinusvenenthrombose CT-MR.jpg|thumb|widthpx|Trombosi della vena sinusale nella tomografia computerizzata senza mezzo di contrasto (a sinistra) e nella tomografia a risonanza magnetica T1 con agente di contrasto (a destra) stesso caso.]]
Differenti vaccini anti-COVID-19 hanno iniziato ad essere approvati e disponibili su larga scala alla fine del 2020, con le conseguenti vaccinazioni che hanno iniziato a crescere su larga scala dall'inizio del 2021; tra queste il vaccino Oxford-AstraZeneca (codice interno AZD1222) che utilizza una tecnologia basata su un [[Vettore (biotecnologie)|vettore]] di [[adenovirus]].
La tecnologia che sfrutta gli [[Adenovirus]] come [[vettori virali]], sembra essere associata ai rari episodi trombotici. Questo potrebbe essere il motivo che ha determinato i rari effetti collaterali osservati sia con il vaccino AstraZeneca che con quello di J & J,<ref name="Moneycontrol 2021">{{cite web | title=US Calls For Pause On Johnson & Johnson Vaccine After Clotting Cases | website=Moneycontrol | date=2021-04-13 | url=https://www.moneycontrol.com/news/coronavirus/us-calls-for-pause-on-johnson-johnson-vaccine-after-clotting-cases-6765071.html | access-date=2021-04-13}}</ref> ma anche con lo [[Sputnik V]] e quello della casa farmaceutica cinese [[CanSino Biologics|CanSino Biologics Inc]]; così è stato scritto da Sam Fazeli, senior analyst di [[Bloomberg (azienda)|Bloomberg Intelligence]], secondo il quale tutti questi vaccini presentano un rischio di tromboembolia,<ref name="Kresge 2021" /><ref name="Bloomberg.com 2019">{{cite web | title=Sam Fazeli | website=Bloomberg.com | date=2019-02-07 | url=https://www.bloomberg.com/opinion/authors/AEKv0Li6uRQ/sam-fazeli | access-date=2021-04-11}}</ref> come scritto anche da altri.<ref>Translated by ContentEngine LLC. Covid-19 and cerebral thrombosis: What are the side effects of AstraZeneca and johnson & johnson vaccines. CE Noticias Financieras. Apr 13 2021. Available from: https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/wire-feeds/covid-19-cerebral-thrombosis-what-are-side/docview/2512662974/se-2?accountid=196403.</ref><ref>Hunter PR. Thrombosis after covid-19 vaccination. BMJ : British Medical Journal (Online). 2021;373. https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/scholarly-journals/thrombosis-after-covid-19-vaccination/docview/2512625891/se-2?accountid=196403. doi: http://dx.doi.org.wikipedialibrary.idm.oclc.org/10.1136/bmj.n958.</ref>
Il 12 aprile 2021 Sue Hughes giornalista di [[Medscape|Medscape Neurology]] in un esaustivo articolo, dal titolo: ''AZ COVID Vaccine: Causal Link to Severe Thrombosis Established'' - Medscape, chiarisce la tematica che riguarda gli effetti collaterali di tipo trombotico/trombocitopenico attribuiti ai vaccini di AstraZeneca e J & J.<ref name="Hughes 2021">{{cite web | last=Hughes | first=Sue | title=AZ COVID Vaccine: Causal Link to Severe Thrombosis Established | website=Medscape | date=2021-04-12 | url=http://www.medscape.com/viewarticle/949108 | access-date=2021-04-21}}</ref><br>
=== Vaccino anti COVID-19 AstraZeneca ===
L'11 marzo 2021 l'EMA ha rilasciato una dichiarazione in cui osservava che la [[Danimarca]] aveva sospeso le vaccinazioni conil vaccino AZD1222 a causa di un paziente vaccinato morto per una [[Coagulazione intravascolare disseminata|CID]]. Pur avendo rilevato che c'erano state segnalazioni di altre persone vaccinate con coagulopatie ematiche e che il suo comitato di sicurezza stava già esaminando tali casi. È stato rilevato e sottolineato che il numero di questi eventi tromboembolici in persone vaccinate non era, però, superiore a quello della popolazione generale.<ref name="ema20210311">{{cite web|date=11 March 2021|title=COVID-19 Vaccine AstraZeneca: PRAC investigating cases of thromboembolic events - vaccine’s benefits currently still outweigh risks - Update|url=https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-prac-investigating-cases-thromboembolic-events-vaccines-benefits|url-status=live|access-date=9 April 2021|publisher=[[European Medicines Agency]]}}</ref>
Il 19 marzo 2021 il Comitato consultivo globale dell'Organizzazione mondiale della sanità sulla sicurezza dei vaccini ha ritenuto necessario emettere una dichiarazione relativa ai segnali di sicurezza relativi al vaccino AZD1222 per quanto riguarda gli eventi tromboembolici e la trombocitopenia, a seguito della revisione dei dati disponibili; le conclusioni sono state che AZD1222 offre "un vantaggio positivo del suo profilo di rischio, con un enorme potenziale per prevenire le infezioni e ridurre i decessi in tutto il mondo".<ref name="WHO 2021">{{cite web | title=Statement of the WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) COVID-19 subcommittee on safety signals related to the AstraZeneca COVID-19 vaccine | website=WHO | date=2021-03-19 | url=https://www.who.int/news/item/19-03-2021-statement-of-the-who-global-advisory-committee-on-vaccine-safety-(gacvs)-covid-19-subcommittee-on-safety-signals-related-to-the-astrazeneca-covid-19-vaccine | access-date=2021-04-11}}</ref>
Nel suo aggiornamento sulla sicurezza del 29 marzo 2021, l'EMA ha indicato di aver avviato indagini sui casi molto rari di specifici eventi [[embolia|embolici]] e [[trombosi|trombotici]] in combinazione con manifestazioni [[trombocitopenia|trombocitopenici]] e con sanguinamenti, che comprendono anche la [[coagulazione intravascolare disseminata]] e la [[trombosi del seno venoso cerebrale]] (CVST). Le correlazioni con il vaccino AZD1222 non sono state dimostrate, ma non possono essere escluse.<ref name="PHA-Canada March"/> L'EMA ha anche avviato una valutazione per tutti i vaccini COVID-19 utilizzati nell'UE riguardo ad episodi di [[trombocitopenia|trombocitopenia su base immune]] come possibile effetto collaterale, pur affermando che non è stato trovato (aprile 2021) alcun legame tra loro.<ref name="PHA-Canada March"/>
Il 7 aprile 2021 l'EMA ha stabilito che la trombosi e piastrinopenia dovrebbero essere elencati come effetti collaterali molto rari del vaccino AZD1222; lo stesso giorno l'OMS e l'EHRA hanno pubblicato dichiarazioni simili. Nessuna delle agenzie ha trovato un nesso causale confermato tra il vaccino e questi incidenti accaduti, pur sottolineando la necessità di agire con molta cautela.<ref name="ema20210407">{{cite news|vauthors=EMA|date=7 April 2021|title=AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets|access-date=9 April 2021|work=EMA|url=
https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood|ref=none}}</ref><ref name="Triggle 2021">{{cite web | last=Triggle | first=Nick | title=Covid: Under-30s offered alternative to Oxford-AstraZeneca jab | website=BBC News | date=2021-04-07 | url=https://www.bbc.com/news/health-56665517 | access-date=2021-04-11}}</ref><ref name="WHO">{{cite web | title=Interim statement of the COVID-19 subcommittee of the WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety on AstraZeneca COVID-19 vaccine | website=WHO | url=https://www.who.int/news/item/07-04-2021-interim-statement-of-the-covid-19-subcommittee-of-the-who-global-advisory-committee-on-vaccine-safety | access-date=2021-04-11}}</ref> Successivamente l'[[Agenzia italiana del farmaco|AIFA]], il 13 aprile 2021, ha confermato che il vaccino Vaxzevieira/AstraZeneca può essere collegato all'insorgenza di fenomeni di trombosi in combinazione con trombocitopenia, segnalando in cinque punti i fatti salienti:<ref name="urlwww.aifa.gov.it">{{cite web | url = https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1313724/2021.04.13_NII_VAXZEVRIA-COVID-19_AZ-vaccine_IT.pdf | title =NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATACON LE AUTORITA’ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) - VAXZEVRIA/COVID-19 Vaccine AstraZeneca: collegamento tra il vaccino e l'insorgenza di trombosi in combinazione con trombocitopenia | author = | authorlink = | coauthors = | date = 13 04 2021| format = | work = | publisher = www.aifa.gov.it | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}</ref>
* Tra la vaccinazione con Vaxzevria e l'insorgenza di trombosi in combinazione con trombocitopenia è considerata plausibile una [[Causa-effetto|relazione causale]]
*Tali reazioni avverse sono molto rare ma hanno superato quanto atteso nella popolazione generale
* Non sono stati identificati fattori di rischio specifici
* Gli operatori sanitari devono vigilare ed informare i vaccinati sui segni e sintomi di tromboembolia e trombocitopenia
* L'uso del vaccino deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali nazionali
Il 20 aprile 2021 l'[[Arabia Saudita]] registra 7 casi di VITT verosimilmente correlati all'assunzione del vaccino Oxford-AstraZeneca.<ref>Salama, S. (2021, Apr 20). COVID-19: Saudi arabia records 7 blood clots possibly associated with oxford-AstraZeneca vaccine. Gulf News Retrieved from https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/newspapers/covid-19-saudi-arabia-records-7-blood-clots/docview/2514879016/se-2?accountid=196403</ref>
=== Vaccino anti COVID-19 Johnson & Johnson ===
[[File:Ricostruzione 3D con mancanza di opacizzazione del seno trasverso sinistro.jpg|thumb|Ricostruzione 3D con mancanza di opacizzazione del seno trasverso sinistro]]
Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dell'EMA, circa il [[vaccino Johnson & Johnson anti COVID-19]], il 9 aprile 2021 ha segnalato che è partita un'indagine che coinvolge quattro casi insoliti di coagulopatia con piastrinopenia, incluso un decesso.<ref name="Kresge 2021" /><ref name="Magnani 2021">{{cite web | last=Magnani | first=Niccolò | title=Johnson & Johnson, Georgia sospende vaccino/ Stop Usa, FDA “no legami con trombosi” | website=IlSussidiario.net | date=2021-04-11 | url=https://www.ilsussidiario.net/news/johnson-johnson-georgia-sospende-vaccino-stop-usa-fda-no-legami-con-trombosi/2155338/ | language=it | access-date=2021-04-11}}</ref><ref name="Kresge 2021">{{cite web | last=Kresge | first=Naomi | title=J&J Covid Vaccine Reviewed by EU Regulator After Blood Clots | website=Bloomberg.com | date=2021-04-09 | url=https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-04-09/eu-regulator-investigating-blood-clots-after-j-j-covid-vaccine | access-date=2021-04-11}}</ref>
Il vaccino J & J è stato approvato ma non ancora utilizzato nell'UE, mentre negli Stati Uniti sono iniziate le vaccinazioni con questo vaccino.
Il PRAC ha stabilito che attualmente (aprile 2021) non è chiaro se esista un'associazione causale tra questi vaccini e i fenomeni trombotici con piastrinopenia; il PRAC ha anche sottolineato che qualora fosse necessaria un'azione normativa, il probabile esito sarebbe un aggiornamento delle caratteristiche delle informazioni sul prodotto.<ref name="European Medicines Agency 2021">{{cite web | title=Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 6-9 April 2021 | website=European Medicines Agency | date=2021-04-09 | url=https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-6-9-april-2021 | access-date=2021-04-11}}</ref>
In data 13 aprile 2021 la [[Food and Drug Administration]] ha chiesto la sospensione nell'uso del vaccino Johnson & Johnson dopo l'insorgenza di sei casi di VIPIT insorti negli Stati Uniti nelle due settimane successive alla vaccinazione.<ref name="ANSA 2021">{{cite web | last=ANSA | first=Agenzia | title=Nyt, Usa chiedono sospensione del vaccino Johnson & Johnson - Ultima Ora | website=Agenzia ANSA | date=2021-04-13 | url=https://www.ansa.it/sito/notizie/topnews/2021/04/13/nyt-usa-chiedono-sospensione-del-vaccino-johnson-johnson_12c131fa-75c7-46a1-b969-bf02ff696e16.html | language=it | access-date=2021-04-13}}</ref><ref name="Wise 2021">{{cite web | last=Wise | first=Jeff | title=The Story of One Dose | website=Intelligencer | date=2021-04-05 | url=https://nymag.com/intelligencer/2021/04/the-story-of-one-dose.html | access-date=2021-04-13}}</ref>
I sei casi riscontrati riguardano sei donne di età compresa tra i 18 ei 48 anni; va detto che sono sette milioni le persone che negli Stati Uniti hanno ricevuto dosi del vaccino di Johnson & Johnson.<ref name="The New York Times 2021">{{cite web | title=Johnson & Johnson Vaccine: Blood Clotting Cases Cause Calls for Pause in US | website=The New York Times | date=2021-04-13 | url=https://www.nytimes.com/2021/04/13/us/politics/johnson-johnson-vaccine-blood-clots-fda-cdc.html | access-date=2021-04-13}}</ref>
Una dichiarazione congiunta della FDA e del CDC ha chiarito che gli eventi trombotici rilevati nelle sei donne, di cui una è deceduta, erano dovute una trombosi del seno venoso cerebrale.<ref name="BBC News 2021">{{cite web | title=Covid-19: US agencies call for pause in Johnson & Johnson vaccine | website=BBC News | date=2021-04-13 | url=https://www.bbc.com/news/world-us-canada-56733715 | access-date=2021-04-13}}</ref> Secondo la J & J, in data il 9 aprile un caso si è verificato nella sperimentazione clinica che ha avuto luogo prima che il vaccino fosse autorizzato, mentre tre si sono verificati durante il lancio del vaccino; solo un caso ha avuto un [[exitus]].<ref name="Moneycontrol 2021"/>
Più di 25 stati, tra cui Washington DC, hanno interrotto la distribuzione del vaccino J&J appena dopo l'avviso della FDA.<ref>Sullivan, E., & Gold, M. (2021). Several states swiftly pause the use of johnson & Johnson’s vaccine after a federal advisory. New York Times (Online), New York: New York Times Company. Apr 13, 2021.</ref><ref name="Cohen Howard 2021">{{cite web | last=Cohen | first=Elizabeth | last2=Howard | first2=Jacqueline | title=CDC and FDA recommend US pause use of Johnson & Johnson's Covid-19 vaccine over blood clot concerns | website=CNN | date=2021-04-13 | url=https://www.cnn.com/2021/04/13/health/johnson-vaccine-pause-cdc-fda/index.html | access-date=2021-04-13}}</ref><ref name="Stieg 2021">{{cite web | last=Stieg | first=Cory | title=What Johnson & Johnson Covid vaccine's rare blood clotting issues means for you - and symptoms to look out for | website=CNBC | date=2021-04-13 | url=https://www.cnbc.com/2021/04/13/jj-covid-vaccine-pause-symptoms-of-cerebral-venous-thrombosis.html | access-date=2021-04-14}}</ref>
In data 20 aprile 2021 il PRAC, in una conferenza stampa alla luce dei dati disponibili, ha confermato la validità del vaccino di J & J per il quale non sono stati trovati fattori di rischio specifici, vengono quindi autorizzate le somministrazioni di questo vaccino nei paesi EU.<ref name="Tgcom24 2021">{{cite web | title=Vaccino J&J, Ema: "Trombosi molto rare: i benefici superano i rischi" | website=Tgcom24 | date=2021-04-20 | url=https://www.tgcom24.mediaset.it/cronaca/covid-le-notizie-del-giorno_31215174-202102k.shtml | language=it | access-date=2021-04-20}}</ref> Anche l'AIFA autorizza lo stesso vaccino sboccando le dosi bloccate nel centro nazionale di stoccaggio di [[Pratica di Mare]].<ref name="ANSA.it 2021">{{cite web | title=Vaccini: con il via libera di Ema e Aifa, pronta la distribuzione di J&J da domani - Salute & Benessere | website=ANSA.it | date=2021-04-20 | url=https://www.ansa.it/canale_saluteebenessere/notizie/sanita/2021/04/20/-vaccini-figliuolo-target-somministrazioni-a-ogni-regione-_284dd505-d888-403b-8d86-78fc50e35951.html | language=it | access-date=2021-04-20}}</ref>
=== Altri vaccini ===
Sono stati segnalati casi di [[trombocitopenia|trombocitopenia immunitaria secondaria apparente]] (ITP) dopo la vaccinazione per il SARS‐CoV-2 con entrambe le versioni dei vaccini di [[Pfizer]] e di [[Moderna]].<ref name="The New York Times 2021 03">{{cite web | title=Doctor's Death After Getting the Covid-19 Vaccine Is Investigated | website=The New York Times | date=2021-01-12 | url=https://www.nytimes.com/2021/01/12/health/covid-vaccine-death.html | access-date=2021-04-21}}</ref><ref name="Weintraub 2021">{{cite web | last=Weintraub | first=Karen | title=Death of Florida doctor after receiving COVID-19 vaccine under investigation | website=USA TODAY | date=2021-01-07 | url=https://www.usatoday.com/story/news/health/2021/01/06/death-florida-doctor-following-pfizer-covid-19-vaccine-under-investigation-gregory-michael/6574414002/ | access-date=2021-04-21}}</ref><ref name="Piumatti 2021">{{cite web | last=Piumatti | first=Martina | title="Trombosi anche con Pfizer". Svelati i dati del report sul vaccino | website=ilGiornale.it | date=2021-04-21 | url=https://www.ilgiornale.it/news/cronache/trombosi-anche-pfizer-i-dati-nascosti-sul-vaccino-1940420.html | language=it | access-date=2021-04-21}}</ref>
In questi casi non è possibile escludere la possibilità che i vaccini abbiano il potenziale per innescare ITP de novo (inclusi casi clinicamente non diagnosticati), anche se ciò accade molto raramente. In questo momento è impossibile distinguere la ITP indotta da vaccino da una ITP casuale che si presenta subito dopo la vaccinazione.<ref name="pmid33606296">{{cite journal | vauthors = Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, Kessler C, Michel M, Tarantino MD, Semple JW, Arnold DM, Godeau B, Lambert MP, Bussel JB | title = Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination | journal = Am J Hematol | volume = 96 | issue = 5 | pages = 534–537 | date = May 2021 | pmid = 33606296 | pmc = 8014568 | doi = 10.1002/ajh.26132 | url = | issn = }}</ref>
Va per altro ricordato che con il [[Vaccino MPR|vaccino contro morbillo-parotite-rosolia]], somministrato nel secondo anno di vita, si è osservato un aumentato del rischio di [[porpora]] da trombocitopenia immunitaria.<ref name="pmid18310189">{{cite journal | vauthors = France EK, Glanz J, Xu S, Hambidge S, Yamasaki K, Black SB, Marcy M, Mullooly JP, Jackson LA, Nordin J, Belongia EA, Hohman K, Chen RT, Davis R | title = Risk of immune thrombocytopenic purpura after measles-mumps-rubella immunization in children | journal = Pediatrics | volume = 121 | issue = 3 | pages = e687–92 | date = March 2008 | pmid = 18310189 | doi = 10.1542/peds.2007-1578 | url = | issn = }}</ref>
Il vaccino quadrivalente contro il [[papillomavirus umano]] (HPV) ha indotto un caso di trombocitopenia immunitaria secondaria (ITP),<ref name="Bizjak Bruck Kanduc Praprotnik 2016 pp. S48–S50">{{cite journal | last=Bizjak | first=Mojca | last2=Bruck | first2=Or | last3=Kanduc | first3=Darja | last4=Praprotnik | first4=Sonja | last5=Shoenfeld | first5=Yehuda | title=Vaccinations and secondary immune thrombocytopenia with antiphospholipid antibodies by human papillomavirus vaccine | journal=Seminars in hematology | publisher=Elsevier BV | volume=53 | year=2016 | issn=0037-1963 | pmid=27312165 | doi=10.1053/j.seminhematol.2016.04.014 | pages=S48–S50}}</ref> insieme a casi di eventi avversi autoimmuni gravi (SAAE).<ref name="Geier Geier 2015 pp. 1225–1231">{{cite journal | last=Geier | first=David A. | last2=Geier | first2=Mark R. | title=A case–control study of quadrivalent human papillomavirus vaccine-associated autoimmune adverse events | journal=Clinical rheumatology | publisher=Springer Science and Business Media LLC | volume=34 | issue=7 | date=2014-12-23 | year=2015 | issn=0770-3198 | pmid=25535199 | pmc=4475239 | doi=10.1007/s10067-014-2846-1 | pages=1225–1231}}</ref>
=== Editoriale Medscape ===
L'editoriale di Sue Hughes chiarisce in modo esemplare i punti qualificanti il rapporto tra effetti collaterali trombotici e il vaccino di AstraZeneca; questi punti sono:<ref name="Hughes 2021"/>
* Quando la terapia ([[Immunoglobuline per uso endovenoso]] e [[steroidi]]) è effettuata con tempestività, la sopravvivenza è buona tranne nei pazient con grave e precoce [[emorragia cerebrale]].
* Il mal di testa è l'elemento [[prognosi|prognostico]] più importante, purtroppo è un sintomo comune nella popolazione, anche tra i vaccinati, e ciò può confondere nella [[diagnosi]].
* Esiste una relazione causale tra l'anticorpo anti-PF4 e la sindrome clinica, per cui è cruciale una conta precoce di questo anticorpo.
* Il vaccino AstraZeneca induce una risposta infiammatoria «più grave di quanto si vede con la maggior parte degli altri vaccini».
* L'Agenzia europea per i medicinali ha riferito che 169 casi di CVST e 53 casi di DIC sono stati segnalati su 34 milioni vaccinate con la prima dose del vaccino AstraZeneca.
* Il Regno Unito ha registrato 79 segnalazioni di questi eventi trombotici insoliti accompagnati da una bassa conta piastrinica in persone di età compresa tra 18 e 79 anni, di cui 19 fatali, tra 20,2 milioni di dosi del vaccino AstraZeneca / Oxford, dando un tasso di eventi di circa 4 su un milione e un tasso di mortalità di 1 su un milione.
* La reazione avversa per l'individuo è tragica; ma dobbiamo bilanciare ciò con le vite salvate dalla vaccinazione rispetto ai danni causati. Questo impone di decidere se è accettabile sopportare una morte dovuta ad un effetto collaterale, avendo a disposizione alternative vaccinali. Certamente è preferibile utilizzare un vaccino diverso, questo solo se altri gli altri vaccini fossero immediatamente disponibili, senza ritardi logistici. Però vista la mancanza in Europa dei vaccini alternativi e vista anche l'alta mortalità in certe fasce di età, superiori ai 40-50 anni, il vaccino AstraZeneca è una risorsa.
* Il Winton Centre for Risk and Evidence Communication dell'[[Università di Cambridge]], nel Regno Unito ha calcolato rischio-beneficio del vaccino in vari gruppi di età nel Regno Unito. Esso ha rilevato che il rischio del vaccino supera solo i benefici per la fascia di età 20-29 anni e solo quando il rischio di esposizione a COVID è basso (un'incidenza di 2 su 10.000).
{| class="wikitable"
|+ Rischi e danni del vaccino AstraZeneca per fascia di età con basso rischio di esposizione a COVID (analisi del Winton Center)
! Fascia d'età (anni) !! Ricoveri in terapia intensiva COVID impediti ogni 16 settimane !! Coaguli di sangue specifici come risultato del vaccino
|-
| 20-29|| 0.8||1.1
|-
| 30-39 ||2.7||0.8
|-
| 40-49 ||5.7||0.5
|-
| 50-59 ||10.5||0.4
|-
| 60-69 ||14.1||0.2
|}
* Il vaccino di AstraZeneca è sicuro ma l'analisi fatta dal Winton Center suggerisce l'uso di un vaccino diverso, se disponibile, per i soggetti sotto 30 anni; ricordando però che i rischi di ritardare o non vaccinare le persone a causa di problemi di fornitura di vaccini o esitazione sono anche molto maggiori del rischio di una trombosi o di una trombocitopenia.
* I test di immunoassorbimento enzimatico ([[ELISA]]) per rilevare gli anticorpi PF4-eparina sono disponibili e utili per confermare la diagnosi di trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino.
* I pazienti sospetti per eventi di VITT devono prima essere sottoposti ad una conta piastrinica e un test D-dimero prima di iniziare il trattamento con alte dosi di immunoglobuline per uso endovenoso.
<!-- * La risposta immunitaria alla proteina spike del virus nel vaccino (la reazione immunitaria protettiva del vaccino), poiché la struttura di parte della proteina spike assomiglia a una parte della molecola PF4. Ma le prove finora suggeriscono che questo non è un anticorpo a reazione crociata. -->
* Per il vaccino di J & J gli eventi avversi di tipo trombotico che hanno portato alla sospensione delle vaccinazioni negli USA sono più comuni nei giovani; non sembra però che questo vaccino dia più frequentemente eventi avversi rispetto il vaccino AstraZeneca.
== Epidemiologia ==
Alla data dei aprile 2021 non ci sono prove che le trombosi tipiche, come le [[Trombosi venosa profonda|trombosi venosa delle gambe]] e l'[[embolia polmonare]], siano più comuni dopo la vaccinazione con il vaccino AstraZeneca rispetto la popolazione generale. Inoltre, i pazienti con una storia di episodi di trombosi non mostrano un rischio aumentato di eventi trombotici dopo la somministrazione del vaccino.<ref name="pmid33822348" />
Su 34 milioni di persone, in Europa, sono stati segnalati un totale di 169 casi di VIPIT o VITT tra le persone che hanno ricevuto il vaccino di AstraZeneca, con 53 casi di trombosi venosa splancnica.<ref name="Coronavirus">Robinson, N. (2021, Apr 08). Coronavirus: Blood clot fears force AstraZeneca switch. The Australian (Online) Retrieved from https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/newspapers/coronavirus-blood-clot-fears-force-astrazeneca/docview/2510188627/se-2?accountid=196403</ref>
La sindrome VIPIT è stata riscontrata in una persona su 100.000 tra quelle sottoposte a vaccinazione con il vaccino di AstraZeneca ed, inoltre, è stata osservata nelle persone con età inferiore ai 55 anni e nelle giovani donne con una probabilità tre volte maggiore di manifestarsi rispetto gli uomini.<ref name="AstraZeneca">Johns, M., & Salemme, N. (2021, Apr 08). AstraZeneca blood clot links explained: How it affects you. The Daily Telegraph (Online) Retrieved from https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/newspapers/astrazeneca-blood-clot-links-explained-how/docview/2510072761/se-2?accountid=196403</ref>
L'Agenzia europea per i medicinali ha stimato che il rischio di trombosi venosa cerebrale dopo il vaccino AstraZeneca è 5,0 (da 4,3 a 5,8) per milione di persone.<ref>Torjesen, I. (2021). Covid-19: Risk of cerebral blood clots from disease is 10 times that from vaccination, study finds. BMJ : British Medical Journal (Online), 373 doi:http://dx.doi.org.wikipedialibrary.idm.oclc.org/10.1136/bmj.n1005</ref>
Nel [[Regno Unito]] la sindrome si è manifestata in 79 soggetti con 19 decessi tra tutte le persone che avevano ricevuto una delle 20 milioni di dosi di AstraZeneca somministrate,<ref name="AstraZeneca" /> registrando un'incidenza inferiore a 1 caso su 250.000;<ref name="Coronavirus" /> mentre la [[Francia]] ha avuto 12 casi con quattro decessi, e la [[Norvegia]] cinque casi con tre decessi.<ref name="AstraZeneca" /> La [[Germania]] ha segnalato 31 casi di VIPIT con nove decessi su 2,7 milioni di persone vaccinate, con in gran parte donne giovani o di mezza età.<ref name="AstraZeneca" />
Uno studio ha analizzato i casi di 39 pazienti che hanno sviluppato trombosi e trombocitopenia da 5 a 24 giorni dopo la somministrazione del vaccino AstraZeneca. Questi pazienti, soprattutto donne sotto i 50 anni, erano in buona salute prima di accusare i sintomi e per la maggior parte non avevano mai avuto problemi di trombosi. In molti casi le trombosi erano in posizioni insolite, come ad esempio nel seno venoso cerebrale o nelle [[Vena porta|vene porta]], [[Vene epatiche|epatica]] e splancnica, mentre altri presentavano [[embolia polmonare]], [[trombosi venosa profonda]] o trombosi arteriali acute. Al momento della diagnosi il conto mediano delle piastrine era compreso tra le 20 000 e le 30 000 per millimetro cubico. Circa il 40% dei casi analizzati ha avuto esito fatale.<ref>{{Cita web|url=https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2106315|titolo=SARS-CoV-2 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia|accesso=18 aprile 2021}}</ref>
==Eziologia==
<!-- Se la malattia è genetica, indicare il "locus" e le mutazioni (se note) o l'associazione con varianti alleliche. Se la malattia è infettiva, indicare anche le vie di trasmissione. -->
L'analisi della letteratura dell'associazione delle caratteristiche immunogeniche e dell'espressione di ACE-2 e proteine correlate con lo sviluppo di COVID-19 grave ha rivelato i seguenti fattori genetici:<ref>Immunogenetic predictors of severe COVID-19. (2021). Vaccines, 9(3), 211. doi:http://dx.doi.org.wikipedialibrary.idm.oclc.org/10.3390/vaccines9030211</ref>
* [[Complesso maggiore di istocompatibilità|HLA-B]] * 46: 01 genotipo,
* ipoespressione del [[Chemochine|gene CXCR6]],
* espressione del [[Chemochine|gene CCR9]], [[Toll-like receptor|TLR7]],
* mutazioni rs150892504 nel [[Cellula presentante l'antigene|gene ERAP2]],
* sovraespressione di [[Enzima 2 convertitore dell'angiotensina|ACE-2]] [[Wild type|wild-type]],
* [[TMPRSS2]] e dei suoi diversi [[Polimorfismo|polimorfismi]].
I geni, associati al decorso grave, sono più comuni tra gli uomini. Secondo i dati dell'analisi, si può presumere che ci siano differenze di popolazione.
I portatori del genotipo HLA-B * 46: 01 possono essere particolarmente vulnerabili a COVID-19, mentre i genotipi [[HLA-A]] * 02: 02, [[HLA-B]] * 15: 03 e [[HLA-C]] * 12: 03 hanno mostrato la maggiore capacità di presentare peptidi SARS-CoV-2 altamente conservati condivisi dai coronavirus umani, suggerendo che potrebbero fornire una protezione mediata incrociata dall'immunità dei [[linfociti T.]]<ref>Nguyen, A.; David, J.K.; Maden, S.K.; Wood, M.A.; Weeder, B.R.; Nellore, A.; Thompson, R.F. Human leukocyte antigen susceptibility map for SARS-CoV-2. J. Virol. 2020, 94, e00510-20.</ref>
== Patogenesi ==
{{vedi anche|Trombocitopenia indotta da eparina}}
[[File:Induction of thrombotic thrombocytopenia during COVID-19.png|thumb|Trombocitopenia trombotica indotta durante COVID-19.<ref name="Goldman"/>]]
Il meccanismo scatenante questa sindrome non è chiaro; si ritiene che il vaccino induca una reazione anticorpale abnorme, che attiva eccessivamente le piastrine del sangue, provocando [[piastrinopenia]] e causando trombosi.<ref name="Goldman"/>
Un [[autoanticorpo]] chiamato [[Fattore piastrinico 4|anticorpo anti-fattore piastrinico 4]] (PF4) sembra essere collegato alla sindrome. Sindrome che è dovuta al legame tra [[eparina]] ed il PF4, questo legame implica un cambio conformazionale nella struttura del PF4, che mostra all'esterno sequenze [[aminoacido|aminoacidiche]] prima presenti soltanto al suo interno; la formazione di anticorpi specifici contro questi neo-[[Epitopo|epitopi]] è alla base della [[trombocitopenia indotta da eparina]], complicanza potenzialmente severa del trattamento eparinico. L'anticorpo anti-fattore piastrinico 4 che causa trombocitopenia indotta da eparina è un raro disturbo della coagulazione che colpisce l'1% -2% delle persone dopo l'esposizione all'eparina. In rari casi, l'anticorpo anti-fattore piastrinico 4 è stato associato alla [[trombosi del seno venoso cerebrale]]; come similmente questa la sindrome VIPIT è determinata dallo stesso meccanismo biologico.<ref name="Goldman">[https://www.preprints.org/manuscript/202104.0255/v1# Goldman, M. Autoimmune Thrombotic Thrombocytopathy Associated with COVID-19 Infection or Vaccination: Learning from Heparin-induced Thrombocytopenia. Preprints 2021,Online: 9 aprile 2021, 2021040255]</ref>
{{citazione|... i ricercatori non sanno quale componente di questi vaccini potrebbe causare la risposta immunitaria indesiderata contro il fattore piastrinico 4. "Potrebbe essere causato dai vettori, potrebbe essere causato dalla proteina spike, potrebbe essere causato da un contaminante presente nel vettore " ... .| Hildegund Ertl, Wistar Institute in Philadelphia<ref name="Ledford p. ">{{cite journal | last=Ledford | first=Heidi | title=COVID vaccines and blood clots: five key questions | journal=Nature | publisher=Springer Science and Business Media LLC | date=2021-04-16 | issn=0028-0836 | doi=10.1038/d41586-021-00998-w | page=}}</ref>|researchers don’t know what component of these vaccines could be causing the unwanted immune response against platelet factor 4. “It could be caused by the vectors, it could be caused by the spike protein, it could be caused by a contaminant present in the vector,”|lingua = en}}
Greinacher A et al., sostiene che non è possibile distinguere ad oggi (aprile 2021) se questi anticorpi siano autoanticorpi contro PF4 indotti dal forte stimolo infiammatorio della vaccinazione o se il vaccino stesso inneschi la formazione di anticorpi attivatori delle piastrine. Inoltre, i pazienti risultati positivi agli anticorpi contro PF4-eparina sono risultati positivi al test di attivazione piastrinica in presenza di PF4 indipendente dall'eparina.<ref name="Greinacher Thiele Warkentin Weisser p. ">{{cite journal | last=Greinacher | first=Andreas | last2=Thiele | first2=Thomas | last3=Warkentin | first3=Theodore E. | last4=Weisser | first4=Karin | last5=Kyrle | first5=Paul A. | last6=Eichinger | first6=Sabine | title=Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination | journal=New England Journal of Medicine | publisher=Massachusetts Medical Society | date=2021-04-09 | issn=0028-4793 | doi=10.1056/nejmoa2104840 | page=}}</ref> L'aumentata reattività dei sieri in vitro in presenza di AZD1222 potrebbe essere spiegata dal legame diretto del virus alle piastrine, infatti l'adenovirus si lega alle piastrine e può causare la pre-attivazione piastrinica. Sostiene anche che i risultati rendono molto improbabile che la risposta immunitaria prevista e indotta dal vaccino contro la proteina spike SARS-CoV-2 induca essa stessa VITT.<ref>Greinacher A, Selleng K, Mayerle J, et al. Anti-SARS-CoV-2 Spike Protein and Anti-Platelet Factor 4 Antibody Responses Induced by COVID-19 Disease and ChAdOx1 nCov-19 vaccination. Research Square; 2021. DOI: 10.21203/rs.3.rs-404769/v1.</ref>
La [[Society of Thrombosis and Haemostasis Research]] e il Greifswald Working Group suggerirebbero la possibilità che la vaccinazione stimoli la formazione di [[anticorpi]] contro gli [[antigeni]] piastrinici come parte della [[infiammazione|reazione infiammatoria]] e della [[Sistema immunitario|stimolazione immunitaria]].<ref>Robinson N. New blow to rollout as novavax covid-19 vaccine hits supply hiccup. The Australian (Online). Apr 14 2021. Available from: https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/newspapers/new-blow-rollout-as-novavax-covid-19-vaccine-hits/docview/2512679986/se-2?accountid=196403.</ref> Questi anticorpi, che compaiono da 4 a 16 giorni dopo la vaccinazione, provocano talvolta una massiccia attivazione piastrinica tramite il [[Frammento Fc|recettore Fc]] in analogia alla [[trombocitopenia indotta da eparina]]; che provocherebbe anche la trombosi delle vene del cervello e dell'addome e nelle arterie.<ref name="pmid33822348"/><ref>A shock of ages in astra jab clot fallout. (2021, Apr 09). The Daily Telegraph Retrieved from https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/newspapers/shock-ages-astra-jab-clot-fallout/docview/2509871018/se-2?accountid=196403</ref><ref name="Wise p=n954">{{cite journal | last=Wise | first=Jacqui | title=Covid-19: Rare immune response may cause clots after AstraZeneca vaccine, say researchers | journal=BMJ | publisher=BMJ | date=2021-04-12 | issn=1756-1833 | doi=10.1136/bmj.n954 | page=n954}}</ref>
=== Ruolo dei glicani ===
Secondo una ricerca ''[[preprint]]'', pubblicata il 26 marzo 2021 su [[bioRxiv|biorxiv.org]], la [[glicosilazione]] aberrante delle [[IgG]] anti-[[SARS-CoV-2]] è uno stimolo pro-trombotico per le piastrine, infatti, le piastrine potrebbero essere suscettibili all'attivazione da parte di questi anticorpi e contribuire alla trombosi.<ref name="Alexander P Bye">Alexander P Bye, Willianne Hoepel, Joanne L Mitchell, Sophie Jégouic, Silvia Loureiro, Tanya Sage, Steven de Taeye, Marit van Gils, Neline Kriek, Nichola Cooper, Ian Jones, Jeroen den Dunnen, Jonathan M Gibbins; Aberrant glycosylation of anti-SARS-CoV-2 IgG is a pro-thrombotic stimulus for platelets. [[bioRxiv]] 2021.03.26.437014; doi:https://doi.org/10.1101/2021.03.26.437014</ref><ref name="X-MOL 2021">{{cite web | title=Aberrant glycosylation of anti-SARS-CoV-2 IgG is a pro-thrombotic stimulus for platelets,bioRxiv - Immunology | website=X-MOL | date=2021-04-07 | url=https://www.x-mol.com/paper/1376573249731145728 | language=zh | access-date=2021-04-14}}</ref> Inoltre I campioni di siero di pazienti più gravemente malati con COVID-19 hanno bassi livelli di [[Fucosio|fucosilazione]] ed elevata [[glicosilazione]] nel [[FcRn|dominio Fc]] delle IgG anti-[[Peplomero]] (anti-spike). Secondo questa ricerca la potente attivazione delle piastrine da parte di [[immunocomplessi]] contenenti SARS-CoV-2 spike e IgG anti-spike è presente quando l'IgG esprime contemporaneamente bassa fucosilazione e alta galattosilazione nel dominio Fc insieme ad un segnale protrombotico aggiuntivo il [[fattore di von Willebrand]] (vWF). Questo al contrario non accade o accade meno in soggetti con infezione lieve da COVID-19 e correla la gravità della malattia.<ref name="Alexander P Bye"/><ref name="MashupMD 2021">{{cite web | title=Aberrant glycosylation of anti-SARS-CoV-2 IgG is a pro-thrombotic stimulus for platelets | website=MashupMD | date=2021-03-27 | url=https://mashupmd.com/aberrant-glycosylation-of-anti-sars-cov-2-igg-is-a-pro-thrombotic-stimulus-for-platelets/ | access-date=2021-04-14}}</ref>
[[Image:S-protein sugar coat.png|thumb|widthpx|La proteina spike nuda (sinistra), rivestita di zuccheri protettivi (destra). <small>Le strutture 3D mostrano che la superficie della proteina (trimero S) è ampiamente protetta dal riconoscimento degli anticorpi da parte dei glicani, con la notevole eccezione del dominio di legame del recettore ACE2; i glicani schermano circa il 40% della superficie proteica nonostante rappresentano solo il 17% del peso molecolare totale del trimero S.</small><ref name="pmid32929138">{{cite journal | vauthors = Grant OC, Montgomery D, Ito K, Woods RJ | title = Analysis of the SARS-CoV-2 spike protein glycan shield reveals implications for immune recognition | journal = Sci Rep | volume = 10 | issue = 1 | pages = 14991 | date = September 2020 | pmid = 32929138 | pmc = 7490396 | doi = 10.1038/s41598-020-71748-7 | url = | issn = }}</ref>]]
[[File:Struttura dei glicani legati a SARS-CoV-2.jpg|thumb|Mappatura basata sulla struttura dei glicani legati a SARS-CoV-2]]
Un'altra ricerca ''preprint'' ha descritto come i [[glicani]] hanno un ruolo nel [[ingombro sterico|mascheramento sterico]] degli [[Epitopo|epitopi polipeptidici]] e nella modulazione diretta delle interazioni tra la proteina Spike e il [[Angiotensina_II#I_recettori_dell%27angiotensina_II|recettore ACE2]].<ref name="Zhao Praissman Grant Cai 2020 pp. 586–601.e6">{{cite journal | last=Zhao | first=Peng | last2=Praissman | first2=Jeremy L. | last3=Grant | first3=Oliver C. | last4=Cai | first4=Yongfei | last5=Xiao | first5=Tianshu | last6=Rosenbalm | first6=Katelyn E. | last7=Aoki | first7=Kazuhiro | last8=Kellman | first8=Benjamin P. | last9=Bridger | first9=Robert | last10=Barouch | first10=Dan H. | last11=Brindley | first11=Melinda A. | last12=Lewis | first12=Nathan E. | last13=Tiemeyer | first13=Michael | last14=Chen | first14=Bing | last15=Woods | first15=Robert J. | last16=Wells | first16=Lance | title=Virus-Receptor Interactions of Glycosylated SARS-CoV-2 Spike and Human ACE2 Receptor | journal=Cell Host & Microbe | publisher=Elsevier BV | volume=28 | issue=4 | year=2020 | issn=1931-3128 | doi=10.1016/j.chom.2020.08.004 | pages=586–601.e6}}</ref>
Lo [[scudo glicano]],<ref name="Watanabe Allen Wrapp McLellan pp. 330–333">{{cite journal | last=Watanabe | first=Yasunori | last2=Allen | first2=Joel D. | last3=Wrapp | first3=Daniel | last4=McLellan | first4=Jason S. | last5=Crispin | first5=Max | title=Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike | journal=Science | publisher=[[American Association for the Advancement of Science]] (AAAS) | volume=369 | issue=6501 | date=2020-05-04 | issn=0036-8075 | doi=10.1126/science.abb9983 | pages=330–333}}</ref><ref name="Quanta Magazine 2020">{{cite web | title=Sugary Camouflage on Coronavirus Offers Vaccine Clues | website=Quanta Magazine | date=2020-05-05 | url=https://www.quantamagazine.org/sugars-on-coronavirus-spike-protein-offer-vaccine-clues-20200505/ | access-date=2021-04-14}}</ref> legato all'abbondanza dei glicani legati al [[dominio N-terminale]] attraverso la proteina spike del SARS-CoV-2, è una potenziale fonte di eterogeneità tra i molti candidati vaccini diversi tra loro. Infatti, questa ampia glicosilazione è importante nel [[ripiegamento delle proteine|ripiegamento proteico mediato dalla lectina]] e nella [[Struttura terziaria|stabilizzazione tridimensionale diretta della struttura proteica]]. Inoltre, la glicosilazione dell'[[antigene|fattore immunogeno]] può essere influenzata da fattori specifici proprie delle condizioni di produzione di un vaccino come il tipo di cellula o le condizioni di [[coltura cellulare]] scelte per la produzione.<ref name="pmid33758835">{{cite journal | vauthors = Allen JD, Chawla H, Samsudin F, Zuzic L, Shivgan AT, Watanabe Y, He WT, Callaghan S, Song G, Yong P, Brouwer PJM, Song Y, Cai Y, Duyvesteyn HME, Malinauskas T, Kint J, Pino P, Wurm MJ, Frank M, Chen B, Stuart DI, Sanders RW, Andrabi R, Burton DR, Li S, Bond PJ, Crispin M | title = Site-specific steric control of SARS-CoV-2 spike glycosylation | journal = [[bioRxiv]] | volume = | issue = | pages = | date = March 2021 | pmid = 33758835 | pmc = 7986994 | doi = 10.1101/2021.03.08.433764 | url = | issn = }}</ref><ref name="urlSite-specific steric control of SARS-CoV-2 spike glycosylation. — The Jenner Institute">{{cite web | url = https://www.jenner.ac.uk/publications/1170373 | title = Site-specific steric control of SARS-CoV-2 spike glycosylation. —| author = Allen JD., et al.,| authorlink = | coauthors = | date = | format = | work = | publisher = The Jenner Institute | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}</ref>
{{citazione| ... il normale funzionamento del macchinario di [[Glicosilazione#N-glicosilazione|N-glicosilazion]]e dell'ospite è essenziale non solo perché SARS-CoV-2 possa infettare, ma anche per produrre nuovi virioni funzionali. |Aitor Casas-Sanchez et., Dipartimento di Biologia Vettoriale e Scuola di Medicina Tropicale di Liverpool<ref name="urlwww.biorxiv.org">{{cite web | url = https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.05.429940v1.full.pdf | title = Protein glycosylation is essential for SARS-CoV-2 infection| author = Aitor Casas-Sanchez1 et al.,| authorlink = | coauthors = | date = February 5, 2021.| format = | work = | publisher =www.[[biorxiv]].org | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}</ref><ref name="News-Medical.net 2021">{{cite web | title=Inhibition of protein glycosylation successfully prevents SARS-CoV-2 infection in vitro | website=News-Medical.net | date=2021-02-09 | url=https://www.news-medical.net/news/20210209/Inhibition-of-protein-glycosylation-successfully-prevents-SARS-CoV-2-infection-in-vitro.aspx | access-date=2021-04-14}}</ref><ref name="X-MOL 2021 02">{{cite web | title=Protein glycosylation is essential for SARS-CoV-2 infection,bioRxiv - Microbiology | website=X-MOL | date=2021-04-07 | url=https://www.x-mol.com/paper/1358559887982473216 | language=zh | access-date=2021-04-14}}</ref>| ... the normal functioning of the host N- glycosylation machinery is essential not only for SARS-CoV-2 to infect, but also to produce new functional virions. |lingua = en}}
{{citazione|Variare la glicosilazione delle proteine S di superficie è, un meccanismo attraverso il quale i nuovi ceppi virali potrebbero eludere la risposta immunitaria dell'ospite e diminuire l'efficacia dei vaccini.|Eleazar Ramírez Hernández et al., Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México<ref name="Ramírez Hernández Hernández-Zimbrón Martínez Zúñiga Leal-García p. ">{{cite journal | last=Ramírez Hernández | first=Eleazar | last2=Hernández-Zimbrón | first2=Luis Fernando | last3=Martínez Zúñiga | first3=Nayeli | last4=Leal-García | first4=Juan José | last5=Ignacio Hernández | first5=Violeta | last6=Ucharima-Corona | first6=Luis Eduardo | last7=Pérez Campos | first7=Eduardo | last8=Zenteno | first8=Edgar | title=The Role of the SARS-CoV-2 S-Protein Glycosylation in the Interaction of SARS-CoV-2/ACE2 and Immunological Responses | journal=Viral Immunology | publisher=Mary Ann Liebert Inc | date=2021-02-19 | issn=0882-8245 | doi=10.1089/vim.2020.0174 | page=}}</ref>|Varying the glycosylation of S-protein's surface is, therefore, a mechanism by which new virus strains could evade the host immune response and diminish the efficacy of vaccines.|lingua = en}}
Già nell'ottobre 2020 ricercatori statunitensi hanno scritto che i glicani hanno svolto un ruolo importante nella regolazione dell'ingresso virale per il virus SARS-CoV.2; inoltre, l'inibizione della biosintesi dell'N-glicano ha migliorato la [[proteolisi]] della proteina Spike. Ciò potrebbe ridurre la presentazione del [[dominio di legame al recettore]] o RBD sul virus, abbassando il legame al [[recettore]] per l'ACE2 e diminuendo l'ingresso del virus; rappresentando ciò un nuovo approcio per il trattamento della COVID-19 e le altre malattie correlate al coronavirus.<ref name="pmid33103998">{{cite journal | vauthors = Yang Q, Hughes TA, Kelkar A, Yu X, Cheng K, Park S, Huang WC, Lovell JF, Neelamegham S | title = Inhibition of SARS-CoV-2 viral entry upon blocking N- and O-glycan elaboration | journal = Elife | volume = 9 | issue = | pages = | date = October 2020 | pmid = 33103998 | pmc = 7685702 | doi = 10.7554/eLife.61552 | url = | issn = }}</ref>
=== Ruolo del HLA ===
I vari [[aplotipo|aplotipi]] [[antigene umano leucocitario|HLA]] sono correlati con la gravità della malattia da COVID-19,<ref name="Dutta Dutta Medhi Borkakoty 2018 pp. 854–860">{{cite journal | last=Dutta | first=Mousumi | last2=Dutta | first2=Prafulla | last3=Medhi | first3=Subhash | last4=Borkakoty | first4=Biswajyoti | last5=Biswas | first5=Dipankar | title=Polymorphism of HLA class I and class II alleles in influenza A(H1N1)pdm09 virus infected population of Assam, Northeast India | journal=Journal of medical virology | publisher=Wiley | volume=90 | issue=5 | date=2018-02-05 | issn=0146-6615 | pmid=29315655 | doi=10.1002/jmv.25018 | pages=854–860}}</ref> inoltre, l'HLA mostra ampi [[polimorfismo (biologia)|polimorfismi]] ed è cruciale per la risposta immunitaria agli antigeni virali. Alcuni aplotipi HLA potrebbero predisporre i pazienti COVID-19 a una risposta infiammatoria più accentuata. Questi aspetti impongono futuri studi di [[sequenziamento del DNA]] per comprendere meglio questi aspetti, ciò per guidare il trattamento e la gestione dei pazienti in clinica, ma anche per migliorare la produzione di vaccini efficaci e sicuri.<ref name="Du Liu Zhang 2021 pp. 313–329">{{cite journal | last=Du | first=Fenghe | last2=Liu | first2=Bao | last3=Zhang | first3=Shuyang | title=COVID-19: the role of excessive cytokine release and potential ACE2 down-regulation in promoting hypercoagulable state associated with severe illness | journal=Journal of thrombosis and thrombolysis | publisher=Springer Science and Business Media LLC | volume=51 | issue=2 | date=2020-07-16 | year=2021 | issn=0929-5305 | pmid=32676883 | pmc=7365308 | doi=10.1007/s11239-020-02224-2 | pages=313–329}}</ref>
L'HLA svolge un ruolo cruciale nella risposta immunitaria ai patogeni e nello sviluppo di malattie infettive, infatti, il sistema HLA influenza gli esiti clinici in molteplici malattie infettive, tra cui HIV e SARS nonché sulla gravità della COVID-19. Un potenziale contributo genetico alla minore incidenza di SARS-CoV-2 in Africa potrebbe essere la presenza di diversi alleli HLA in Africa rispetto ad altre regioni. L'aplotipo HLA-B * 1503 sembra essere prevalente in [[Africa occidentale]] e nella maggior parte dei paesi ad alto endemismo per la [[malaria]].<ref name="Kobia Gitaka 2020 p=4">{{cite journal | last=Kobia | first=Francis | last2=Gitaka | first2=Jesse | title=COVID-19: Are Africa’s diagnostic challenges blunting response effectiveness? | journal=AAS open research | publisher=F1000 Research Ltd | volume=3 | date=2020-04-17 | issn=2515-9321 | pmid=32399515 | pmc=7205356 | doi=10.12688/aasopenres.13061.1 | page=4}}</ref>
Esiste un ruolo confermato da notevole letteratura tra il sistema HLA e le patologie trombocitopeniche tra le quali va inquadrata la VITT o VIPIT; infatti è noto che nella [[trombocitopenia indotta da eparina|trombocitopenia autoimmune]], il sistema dell'HLA può provocare una risposta immunitaria contro le piastrine che si traduce nella degradazione delle piastrine nel sangue periferico e possibile sanguinamento nel paziente. Inoltre gli alleli HLA possono essere utilizzati come biomarcatori prognostici per i disturbi immunologici delle piastrine come [[porpora trombocitopenica immunitaria|ITP]], [[porpora trombotica trombocitopenica|TTP]] e [[trombocitopenia indotta da eparina|HIT]].<ref name="Amin Asnafi Jalali Pezeshki Jaseb 2019 pp. 81–86">{{cite journal | last=Amin Asnafi | first=Ali | last2=Jalali | first2=Mohammad Taha | last3=Pezeshki | first3=Seyed Mohammad Sadegh | last4=Jaseb | first4=Kaveh | last5=Saki | first5=Najmaldin | title=The Association Between Human Leukocyte Antigens and ITP, TTP, and HIT | journal=Journal of pediatric hematology/oncology | publisher=Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health) | volume=41 | issue=2 | year=2019 | issn=1077-4114 | pmid=30543580 | doi=10.1097/mph.0000000000001381 | pages=81–86}}</ref>
È stata documentata un'associazione tra HLA-DRB1 * 11 e altre malattie autoimmuni, tra cui la porpora trombotica trombocitopenica a esordio infantile (PTT), che è una microangiopatia trombotica molto rara di tipo pediatrico.<ref name="Ferrata Storti Foundation (Haematologica) p=e531">{{cite journal | title=HLA-DRB1*11 is a strong risk factor for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in children | journal=Haematologica | publisher=Ferrata Storti Foundation (Haematologica) | volume=105 | issue=10 | date=2020-01-16 | issn=1592-8721 | pmid=33054098 | pmc=7556652 | doi=10.3324/haematol.2019.241968 | page=e531}}</ref>
[[File:Original_Antigenic_Sin.jpg|miniatura|400x400px|'''Il peccato originale antigenico:''' Quando il corpo incontra per la prima volta un patogeno, egli produce degli anticorpi efficienti contro il suo antigene dominante (sfere grandi blu), riuscendo così ad estinguere l'infezione. Ma quando il patogeno si ripresenterà, stavolta con un nuovo antigene dominante (triangoli grandi rossi), il sistema immunitario continuerà a produrre anticorpi contro il vecchio antigene (stavolta recessivo) e non avvierà nessun processo cellulare volto a creare nuovi anticorpi contro il nuovo antigene dominante. Il risultato è l'inefficienza dei vecchi anticorpi contro il patogeno e pertanto una risposta immunitaria debole.]]
L'osservazione che in molte parti dell'Africa sono stati segnalati meno casi di COVID-19 del previsto, con tassi di mortalità inferiori ha fatto supporre che il forte carico di malattie infettive endemiche nell'[[Africa subsahariana]] e le continue epidemie di febbre di Lassa ed Ebola in [[Nigeria]] e [[Repubblica del Congo|Congo]], suggeriscono una risposta imprevedibile e insolita alla COVID-19.<ref name="Kobia Gitaka 2020 p=4"/>
Le variazioni molecolari e genetiche associate alla malaria (p. Es., nell'ACE2) potrebbero svolgere un ruolo protettivo contro l'infezione da coronavirus.<ref name="Napoli Nioi p=1138">{{cite journal | last=Napoli | first=Pietro Emanuele | last2=Nioi | first2=Matteo | title=Global Spread of Coronavirus Disease 2019 and Malaria: An Epidemiological Paradox in the Early Stage of A Pandemic | journal=Journal of clinical medicine | publisher=MDPI AG | volume=9 | issue=4 | date=2020-04-16 | issn=2077-0383 | pmid=32316118 | pmc=7230338 | doi=10.3390/jcm9041138 | page=1138}}</ref>
Secondo un'ipotesi, detta del [[peccato originale antigenico]] (OAS dall'[[lingua inglese|inglese]] ''Original antigenic sin''), viene rilevato che gli antigeni HLA e il fenomeno OAS potrebbero essere determinanti importanti per la diffusione epidemica dell'infezione e della vaccinazione contro il SARS-CoV-2.
Questo fenomeno è in ossequio ad un [[paradosso]] che ben descrive i modelli di risposta anticorpale alla vaccinazione antinfluenzale.
Questo fenomeno è passato alla storia come l'«[[peccato originale antigenico|effetto Hoskins]]» classico esempio di OAS. Esso si riferisce alla propensione del sistema immunitario umano ad utilizzare la memoria immunologica piuttosto che ricreare nuovi anticorpi in seguito ad una seconda esposizione al patogeno, anche se con caratteristiche diverse da quello originario.
Questo paradosso o OAS è stata segnalata non solo in relazione al virus dell'influenza, ma anche al virus dengue e al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
In altri termini una risposta immunitaria inefficace contro il virus mutato, a causa dell'OAS, comporterebbe una grande quantità di anticorpi cross-reattivi sub-neutralizzanti, che aumentano l'infiammazione e possono paradossalmente facilitare l'ingresso del virus nelle cellule ospiti, ad esempio macrofagi, complemento mediato o cristallizzabile tramite frammento (Fc) recettori.<ref name="Roncati Palmieri 2020 p=109824">{{cite journal | last=Roncati | first=Luca | last2=Palmieri | first2=Beniamino | title=What about the original antigenic sin of the humans versus SARS-CoV-2? | journal=Medical hypotheses | publisher=Elsevier BV | volume=142 | year=2020 | issn=0306-9877 | pmid=32408068 | pmc=7204740 | doi=10.1016/j.mehy.2020.109824 | page=109824}}</ref>
La presenza OAS rende più complessa la creazioni di vaccini efficaci, in particolare le strategie di ricerca devono cercare di massimizzare gli anticorpi contro gli epitopi conservati e indurre un'immunità ampiamente protettiva contro più ceppi. Eventualmente anche utilizzando un vaccino adiuvante che comportando una maggiore reazione cellulare produrrà maggiori benefici per la protezione dell'ospite.<ref name="Kim Davis Sambhara Jacob pp. 13751–13756">{{cite journal | last=Kim | first=J. H. | last2=Davis | first2=W. G. | last3=Sambhara | first3=S. | last4=Jacob | first4=J. | title=Strategies to alleviate original antigenic sin responses to influenza viruses | journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | publisher=Proceedings of the National Academy of Sciences | volume=109 | issue=34 | date=2012-08-06 | issn=0027-8424 | pmid=22869731 | pmc=3427092 | doi=10.1073/pnas.0912458109 | pages=13751–13756}}</ref>
=== Fattori di rischio ===
La [[pillola anticoncezionale]] orale non è stata collegata ad un maggiore rischio di trombosi indotta dal vaccino.<ref name="Coronavirus"/>
Tra i fattori di rischio potenzialmente implicati nella VITT dei soggetti con meno di 30 anni, vi sono:<ref>Nuki, P. (2021, Apr 19). Astrazeneca covid vaccine Q&A: What we know about blood clots, side effects and risks for under-30s. Telegraph.Co.Uk Retrieved from https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/newspapers/astrazeneca-covid-vaccine-q-amp-what-we-know/docview/2514873372/se-2?accountid=196403</ref>
* Recente ricovero ospedaliero e/o decorso post-operatorio
* Sovrappeso
* Fumo
* Contraccezione ormonale combinata come la pillola combinata, il cerotto contraccettivo o l'anello vaginale
* Precedenti di trombosi
* Gravidanza o recente parto
* Morbo di Crohn o l'artrite reumatoide
Secondo il direttore esecutivo dell'EMA Emer Cooke, «allo stato attuale (aprile 2021) non è noto nessun fattore di rischio specifico capace di determinare questa rara sindrome. Così come non è possibile individuare alcun legame tra il rischio della VIPIT con l'età o il sesso, anche se la maggior parte dei casi si è verificata in giovani donne».<ref name="Coronavirus"/>
== Clinica ==
===Esami di laboratorio e strumentali===
Non è stata identificata alcuna evidenza di trombofilia o precipitanti causali, mentre, il test per gli anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4) è stato positivo.<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM">{{cite web | url = https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385 | title = Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | | author = Marie Scully, MD. et al.,| authorlink = | coauthors = | date = 16 aprile 2021| format = | work = | publisher = NEJM | pages = | language = en| archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}</ref>
{{citazione|.... lo sviluppo di anticorpi anti-PF4 attivanti le piastrine patologiche, non correlati all'uso della terapia con eparina, potrebbe essere associato alla vaccinazione contro SARS-CoV-2.|Marie Scully, MD, et al., Dipartimento di Ematologia, University College London Hospitals<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/>| ...the development of pathologic platelet-activating anti-PF4 antibodies, unrelated to the use of heparin therapy, could be associated with vaccination against SARS-CoV-2.|lingua = en}}
* titolo di anticorpi anti-fattore piastrinico 4 (PF4), eseguito mediante saggi di immunoassorbimento enzimatico ([[ELISA]]).<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/><ref name="urlwww.simit.org">{{cite web | url = https://www.simit.org/images/ricerca_covid/RICERCA%20BIBLIOGRAFICA%20COVID%2019%204042021.pdf | title = RICERCA BIBLIOGRAFICA COVID 19 SETTIMANA 29.03 – 04.04.2021| author = | authorlink = | coauthors = | date = | format = | work = | publisher = www.simit.org | pages = | language = it| archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}</ref><ref name="Nevzorova Mordakhanova Daminova Ponomareva p. ">{{cite journal | last=Nevzorova | first=Tatiana A. | last2=Mordakhanova | first2=Elmira R. | last3=Daminova | first3=Amina G. | last4=Ponomareva | first4=Anastasia A. | last5=Andrianova | first5=Izabella A. | last6=Le Minh | first6=Giang | last7=Rauova | first7=Lubica | last8=Litvinov | first8=Rustem I. | last9=Weisel | first9=John W. | title=Platelet factor 4-containing immune complexes induce platelet activation followed by calpain-dependent platelet death | journal=Cell Death Discovery | publisher=Springer Science and Business Media LLC | volume=5 | issue=1 | date=2019-06-24 | issn=2058-7716 | doi=10.1038/s41420-019-0188-0 | page=}}</ref>
* livelli sierici di anticorpi contro gli antigeni SARS-CoV-2, inclusa la proteina spike, il dominio di legame del recettore (RBD) e la proteina nucleocapsidica.<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/>
* D-dimero (molto elevato<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/> molto più alto di quanto ci si aspetterebbe in pazienti con [[Trombosi venosa profonda|tromboembolia venosa acuta]], tipicamente osservati in pazienti con cancro).<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/><ref name="Paneesha Cheyne French Bacchu 2006 pp. 85–90">{{cite journal | last=Paneesha | first=S. | last2=Cheyne | first2=E. | last3=French | first3=K. | last4=Bacchu | first4=S. | last5=Borg | first5=A. | last6=Rose | first6=P. | title=High D-dimer levels at presentation in patients with venous thromboembolism is a marker of adverse clinical outcomes | journal=British Journal of Haematology | publisher=Wiley | volume=135 | issue=1 | year=2006 | issn=0007-1048 | doi=10.1111/j.1365-2141.2006.06260.x | pages=85–90}}</ref><ref name="Bjøri Johnsen Hansen Braekkan pp. 917–924">{{cite journal | last=Bjøri | first=E. | last2=Johnsen | first2=H. S. | last3=Hansen | first3=J.-B. | last4=Braekkan | first4=S. K. | title=D-dimer at venous thrombosis diagnosis is associated with risk of recurrence | journal=Journal of Thrombosis and Haemostasis | publisher=Wiley | volume=15 | issue=5 | date=2017-02-24 | issn=1538-7933 | doi=10.1111/jth.13648 | pages=917–924}}</ref>
* fibrinogeno basso o normale<ref name="urlPathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination | NEJM"/>
'''Da differenziare con'''<br/>
''La coagulopatia indotta da COVID-19 (CIC) si riscontra comunemente alla presentazione, manifestata da un notevole aumento dei prodotti di divisione del D-dimero e della fibrina, ma con modesta o nessuna variazione del tempo di tromboplastina parziale attivata e del tempo di protrombina.<ref name="Hadid Kafri Al-Katib 2020 p=100761">{{cite journal | last=Hadid | first=Tarik | last2=Kafri | first2=Zyad | last3=Al-Katib | first3=Ayad | title=Coagulation and anticoagulation in COVID-19 | journal=Blood Reviews | publisher=Elsevier BV | year=2020 | issn=0268-960X | doi=10.1016/j.blre.2020.100761 | page=100761}}</ref>
* Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)
* Tempo di protrombina (PT)
* Fibrinogeno
* Conta piastrinica
* Prodotti scissi di fibrina (FSP)
* D-dimero''
=== Diagnosi differenziale ===
[[File:Parallels in Pathogenesis of VITT and autoimmune HIT.jpg|thumb|Parallels in Pathogenesis of VITT and autoimmune HIT]]
Per una corretta diagnosi di VIPIT o VITT vanno anche escluse, come causa di trombocitopenia e/o trombosi, le [[Microangiopatia trombotica|microangiopatie trombotiche]] come la [[Porpora trombocitopenica immune|porpora trombotico-trombocitopenica immunitaria]] o la [[sindrome emolitico-uremica atipica]], la [[sindrome da anticorpi antifosfolipidi]], l'[[emoglobinuria parossistica notturna]] e le altre malattie ematologiche.<ref name="pmid33822348" />
La diagnosi differenziale tra la VITT e la HIT autoimmune è indicata dallo schema a desta, secondo Andreas Greinacher dell'University Medicine Greifswald:
=== Diagnosi precoce ===
Secondo il [[Public Health England]] (PHE) circa 4 persone sviluppano questa condizione per ogni milione di dosi di vaccino AZ somministrate; pertanto benché gli effetti collaterali gravi sono molto rari, se si verifica uno dei seguenti sintomi (da circa 4 giorni a 4 settimane dopo la vaccinazione), va consultato urgentemente un medico:<ref name="GOV.UK 2021">{{cite web | title=COVID-19 vaccination and blood clotting | website=GOV.UK | date=2021-04-07 | url=https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-vaccination-and-blood-clotting/covid-19-vaccination-and-blood-clotting | access-date=2021-04-17}}</ref>
#Un nuovo e forte mal di testa che non è aiutato dai soliti antidolorifici o che tende a peggiorare.
#Un mal di testa che sembra peggiorare quando ci si sdraia o ci si china.
#Un insolito mal di testa che può essere accompagnato da:
::* Visione offuscata, nausea e vomito.
::* Difficoltà con il tuo discorso.
::* Debolezza, sonnolenza o convulsioni.
::* Lividi o sanguinamento nuovi e inspiegabili.
::* Mancanza di respiro, dolore toracico, gonfiore alle gambe o dolore addominale persistente.
Al contrario sono comuni o molto comuni: il dolore al braccio, la sensazione di stanchezza, il mal di testa, i dolori generali, i sintomi simil-influenzali.<ref name="GOV.UK 2021"/>
{{citazione|Le persone dovrebbero accettare la vaccinazione quando viene offerta, ma consultare un medico se sviluppano i sintomi (sopra) elencati dal Public Health England.|Public Health England<ref name="GOV.UK 2021"/>| People should accept vaccination when it is offered but seek medical advice if they develop the symptoms listed by Public Health England|lingua = en}}
=== Trattamento ===
Secondo un documento pubblicato il 12 aprile da unosh.org; il trattamento di VIPIT sospetto o confermato richiede la consultazione di un [[ematologo]] specializzato. Tuttavia, vanno tenuti presenti i seguenti principi per il corretto trattamento di tali pazienti:<ref name="urlwww.un.org">{{cite web | url = https://www.un.org/sites/un2.un.org/files/coronavirus_vipitguidance.pdf | title = Interim Guidelines: Diagnosis and Management of Vaccine-Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia (VIPIT) following AstraZeneca COVID-19 Vaccinations | author = | authorlink = | coauthors = | date = 12 April 2021| format = | work = | publisher = www.un.org | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}</ref>
# Non somministrare eparina
# Evitare le trasfusioni di piastrine
# Consultare un ematologo (di persona, virtualmente, per telefono)
# Somministrare immunoglobuline endovenose 1 g / kg al giorno per 2 giorni in caso di coaguli gravi o pericolosi per la vita, se a disposizione. Ulteriori IVIG possono richiedere il bilanciamento del sanguinamento e del rischio trombotico
# Utilizzare anticoagulanti di prima linea: inibitori diretti orali anti-Xa (ad es. [[Rivaroxaban]], [[apixaban]], [[edoxaban]])
Nei pazienti con HIT o VIPIT autoimmune confermata e trombosi critiche come la trombosi della vena sinusale o splancnica, il meccanismo patogeno protrombotico può molto probabilmente essere interrotto dalla somministrazione di [[anticorpo|immunoglobuline endovenose ad alto dosaggio]], ad esempio a una dose di 1 g/kg di peso corporeo al giorno per 2 giorni consecutivi,<ref name="pmid30773806">{{cite journal|vauthors=Mohanty E, Nazir S, Sheppard JI, Forman DA, Warkentin TE|title=High-dose intravenous immunoglobulin to treat spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome|journal=J Thromb Haemost|volume=17|issue=5|pages=841–844|date=May 2019|pmid=30773806|doi=10.1111/jth.14411|url=|issn=}}</ref><ref name="pmid31274032">{{cite journal|vauthors=Warkentin TE|title=High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: a review|journal=Expert Rev Hematol|volume=12|issue=8|pages=685–698|date=August 2019|pmid=31274032|doi=10.1080/17474086.2019.1636645}}</ref> anche se le eparine sono sconsigliate nella HIT nella VIPIT<!-- sono probabilmente utili -->.<ref name="pmid33822348" />
La profilassi tromboembolica in occasione della somministrazione di vaccino AstraZeneca non è indicata, mentre i soggetti che assumono [[anticoagulanti orali]], per la profilassi della [[fibrillazione atriale]] o [[Trombosi venosa profonda|tromboembolia venosa]], non devono interrompere gli stessi in caso di vaccinazione.<ref name="pmid33822348" />
Allo stato delle conoscenze (aprile 2021) l'[[eparina a basso peso molecolare]] o il [[fondaparinux]] potrebbero favorire la produzione di anticorpi attivatori delle piastrine pertanto non sono indicate; mentre il [[rivaroxaban]] o l'[[apixaban]]<ref name="pmid33822348" /> [[argatroban]], [[danaparoid]], o [[anticoagulanti orali diretti]] possono essere utili in ''[[off-label]]''.
Sul [[British Medical Journal]] (Online), il 13 aprile 2021, sono state pubblicate da parte del ''The Royal College of Emergency Medicine'', della ''the Society for Acute Medicine'' e del ''the Royal College of Physicians'' le raccomandazioni da seguire quando si sospetta un caso di VITT o VIPIT.<ref> Rimmer A. Covid-19: Colleges publish guidance after patients attend emergency departments with vaccine concerns. BMJ : British Medical Journal (Online). 2021;373. https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/scholarly-journals/covid-19-colleges-publish-guidance-after-patients/docview/2512227596/se-2?accountid=196403. doi: http://dx.doi.org.wikipedialibrary.idm.oclc.org/10.1136/bmj.n960.</ref>
Viene raccomandato, per chiunque abbia una sospetta VITT (confermata con una conta delle [[piastrine]] inferiore a 150 × 10 9 / L. e con basso [[fibrinogeno]] [[D-dimero]]> 2.000), di ricevere immediatamente immunoglobuline per via endovenosa e anticoagulanti, evitando terapie a base di eparina ed evitando anche le trasfusioni di piastrine.<ref name="Rimmer p=n960">{{cite journal | last=Rimmer | first=Abi | title=Covid-19: Colleges publish guidance after patients attend emergency departments with vaccine concerns | journal=BMJ | publisher=BMJ | date=2021-04-13 | issn=1756-1833 | doi=10.1136/bmj.n960 | page=n960}}</ref>
Inoltre, per una corretta diagnosi nei pazienti con sospetta VITT e sintomi di cefalea questi devono essere sottoposti a [[Imaging biomedico|imaging venoso cerebrale]] con [[tomografia computerizzata]] o [[venografia]] a [[Imaging a risonanza magnetica|risonanza magnetica]].<ref name="Rimmer p=n960"/>
Uno studio indicherebbe che [[fostamatinib]] o [[acalabrutinib]], attivi rispettivamente sulle [[tirosin-chinasi]] syk e btk, possono essere efficaci non solo nel limitare la risposta infiammatoria, ma anche nel ridurre la trombosi mediata dalle piastrine.<ref name="Alexander P Bye"/>
Una ricerca indicherebbe l'utilità del [[losartan]], un [[Antagonista del recettore per l'angiotensina II|bloccante del recettore AT<sub>1</sub>]], nel ridurre la diminuzione del flusso sanguigno cerebrale e renale che si osserva nell'infezione da SARS-CoV-2 insieme ad una sovraregolazione del [[fattore di von Willebrand]] (vWF), eventi questi che possono promuovere la coagulazione micro-vascolare.<ref name="Neuroscience Today 2021">{{cite web | title=SARS-CoV-2 binding to ACE2 triggers pericyte-mediated angiotensin-evoked cerebral capillary constriction | website=Neuroscience Today | date=2021-04-02 | url=https://neuroscitoday.com/sars-cov-2-binding-to-ace2-triggers-pericyte-mediated-angiotensin-evoked-cerebral-capillary-constriction/| access-date=2021-04-14}}</ref><ref name="Hirunpattarasilp James Freitas Sethi p. ">{{cite web| last=Hirunpattarasilp | first=Chanawee | last2=James | first2=Gregory | last3=Freitas | first3=Felipe | last4=Sethi | first4=Huma | last5=Kittler | first5=Josef T. | last6=Huo | first6=Jiandong | last7=Owens | first7=Raymond J. | last8=Attwell | first8=David | title=SARS-CoV-2 binding to ACE2 triggers pericyte-mediated angiotensin-evoked cerebral capillary constriction | publisher=Cold Spring Harbor Laboratory | date=2021-04-01 | doi=10.1101/2021.04.01.438122 | page=}}</ref>
Questa circostanza spiegherebbe i danni cerebrali, riscontrati anche nei [[Long COVID]], dovuti ad un danno persistente del circolo cerebrale.<ref name="Miners Kehoe Love 2020 p. ">{{cite journal | last=Miners | first=Scott | last2=Kehoe | first2=Patrick G. | last3=Love | first3=Seth | title=Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term | journal=Alzheimer's Research & Therapy | publisher=Springer Science and Business Media LLC | volume=12 | issue=1 | year=2020 | issn=1758-9193 | doi=10.1186/s13195-020-00744-w | page=}}</ref>
== Note ==
<references/>
==Bibliografia==
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* {{cite web | last=Goodman | first=Brenda | title=Researchers Detail More Cases of Clots Tied to COVID Vaccines | website=Medscape | date=2021-04-16 | url=http://www.medscape.com/viewarticle/949473 | access-date=2021-04-25}}
*{{cite web | url = https://assets.researchsquare.com/files/rs-440461/v1/8eabf306-6fd4-4a89-a7a3-8f4d06c89a55.pdf | title = Towards Understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT)| author = Andreas Greinacher et al.,| authorlink = | coauthors = | date = | format = pdf| work = | publisher = assets.researchsquare.com | pages = 13 | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}
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* {{cite journal | last=Greinacher | first=Andreas | last2=Thiele | first2=Thomas | last3=Warkentin | first3=Theodore E. | last4=Weisser | first4=Karin | last5=Kyrle | first5=Paul A. | last6=Eichinger | first6=Sabine | title=Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination | journal=New England Journal of Medicine | publisher=Massachusetts Medical Society | date=2021-04-09 | issn=0028-4793 | doi=10.1056/nejmoa2104840}}
* {{cite journal | last=Dyer | first=Owen | title=Covid-19: EMA defends AstraZeneca vaccine as Germany and Canada halt rollouts | journal=BMJ | volume=373 | date=2021-04-01 | issn=1756-1833 | pmid=33795216 | doi=10.1136/bmj.n883 | url=https://www.bmj.com/content/373/bmj.n883 | access-date=2021-04-11}}
* {{cite journal | vauthors = Franchini M, Marano G, Cruciani M, Mengoli C, Pati I, Masiello F, Veropalumbo E, Pupella S, Vaglio S, Liumbruno GM | title = COVID-19-associated coagulopathy | journal = Diagnosis (Berl) | volume = 7 | issue = 4 | pages = 357–363 | date = November 2020 | pmid = 32683333 | doi = 10.1515/dx-2020-0078 | url = | issn = }}
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* {{cite journal | vauthors = Langer F, Kluge S, Klamroth R, Oldenburg J | title = Coagulopathy in COVID-19 and Its Implication for Safe and Efficacious Thromboprophylaxis | journal = Hamostaseologie | volume = 40 | issue = 3 | pages = 264–269 | date = August 2020 | pmid = 32498097 | pmc = 7416221 | doi = 10.1055/a-1178-3551 | url = | issn = }}
* {{cite journal | last=Xu | first=Wenxin | last2=Wang | first2=Mingjie | last3=Yu | first3=Demin | last4=Zhang | first4=Xinxin | title=Variations in SARS-CoV-2 Spike Protein Cell Epitopes and Glycosylation Profiles During Global Transmission Course of COVID-19 | journal=Frontiers in immunology | publisher=Frontiers Media SA | volume=11 | date=2020-09-04 | issn=1664-3224 | pmid=33013929 | pmc=7509417 | doi=10.3389/fimmu.2020.565278}}
* {{cite journal | last=Yang | first=Qi | last2=Hughes | first2=Thomas A | last3=Kelkar | first3=Anju | last4=Yu | first4=Xinheng | last5=Cheng | first5=Kai | last6=Park | first6=Sheldon | last7=Huang | first7=Wei-Chiao | last8=Lovell | first8=Jonathan F | last9=Neelamegham | first9=Sriram | title=Inhibition of SARS-CoV-2 viral entry upon blocking N- and O-glycan elaboration | journal=eLife | publisher=eLife Sciences Publications, Ltd | volume=9 | date=2020-10-26 | issn=2050-084X | pmid=33103998 | pmc=7685702 | doi=10.7554/elife.61552}}
* {{cite journal | last=Bangaru | first=Sandhya | last2=Ozorowski | first2=Gabriel | last3=Turner | first3=Hannah L. | last4=Antanasijevic | first4=Aleksandar | last5=Huang | first5=Deli | last6=Wang | first6=Xiaoning | last7=Torres | first7=Jonathan L. | last8=Diedrich | first8=Jolene K. | last9=Tian | first9=Jing-Hui | last10=Portnoff | first10=Alyse D. | last11=Patel | first11=Nita | last12=Massare | first12=Michael J. | last13=Yates | first13=John R. | last14=Nemazee | first14=David | last15=Paulson | first15=James C. | last16=Glenn | first16=Greg | last17=Smith | first17=Gale | last18=Ward | first18=Andrew B. | title=Structural analysis of full-length SARS-CoV-2 spike protein from an advanced vaccine candidate | journal=Science (New York, N.Y.) | publisher=American Association for the Advancement of Science (AAAS) | volume=370 | issue=6520 | date=2020-10-20 | issn=0036-8075 | pmid=33082295 | pmc=7857404 | doi=10.1126/science.abe1502 | pages=1089–1094}}33377107
* {{cite journal | last=Fauci | first=Anthony S. | title=The story behind COVID-19 vaccines | journal=Science (New York, N.Y.) | publisher=American Association for the Advancement of Science (AAAS) | volume=372 | issue=6538 | date=2021-04-08 | issn=0036-8075 | pmid=33833099 | doi=10.1126/science.abi8397 | pages=109–109}}
* {{cite web | url = https://www.simit.org/images/ricerca_covid/RICERCA%20BIBLIOGRAFICA%20COVID%2019%204042021.pdf | title = Ricerca bibliografica COVID 19 al 04.04.2021 | author = Eleonora Taddei| authorlink = | coauthors = | date = | format = | work = | publisher = www.simit.org| pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}
* {{cite journal | last=Pai | first=Menaka | last2=Grill | first2=Allan | last3=Ivers | first3=Noah | last4=Maltsev | first4=Antonina | last5=Miller | first5=Katherine J. | last6=Razak | first6=Fahad | last7=Schull | first7=Michael | last8=Schwartz | first8=Brian | last9=Stall | first9=Nathan M. | last10=Steiner | first10=Robert | last11=Wilson | first11=Sarah | last12=Niel Zax | first12=Ullanda | last13=Juni | first13=Peter | last14=Morris | first14=Andrew M. | title=Vaccine Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia (VIPIT) Following AstraZeneca COVID-19 Vaccination | publisher=Ontario COVID-19 Science Advisory Table | date=2021-03-26 | doi=10.47326/ocsat.2021.02.17.1.0}}
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* {{cite journal | first=Mallapaty Smriti & Callaway Ewen | title=What scientists do and don’t know about the Oxford–AstraZeneca COVID vaccine | journal=Nature | publisher=Springer Science and Business Media LLC | volume=592 | issue=7852 | date=2021-03-24 | issn=0028-0836 | doi=10.1038/d41586-021-00785-7 | pages=15–17}}
==Voci correlate==
* [[AstraZeneca]]
* [[COVID-19]]
* [[EudraVigilance]]
* [[SARS-CoV-2]]
* [[Vaccino contro il SARS-CoV-2]]
==Collegamenti esterni==
* {{cite web | title=Studies suggest link between blood clots, AstraZeneca COVID vaccine | website=CIDRAP | date=2021-04-09 | url=https://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2021/04/studies-suggest-link-between-blood-clots-astrazeneca-covid-vaccine | ref={{sfnref | CIDRAP | 2021}} | access-date=2021-04-11}}
* {{cite web | title=From VIPIT to VITT: Thrombosis and COVID Vaccines | website=MedPage Today | date=2021-04-09 | url=https://www.medpagetoday.com/special-reports/exclusives/92022 | ref={{sfnref | MedPage Today | 2021}} | access-date=2021-04-11}}
* {{cite web | title=Specific clotting condition reported after COVID-19 vaccination | website=Therapeutic Goods Administration (TGA) | date=2021-04-02 | url=https://www.tga.gov.au/media-release/specific-clotting-condition-reported-after-covid-19-vaccination | ref={{sfnref | Therapeutic Goods Administration (TGA) | 2021}} | access-date=2021-04-11}}
* {{cite web | title=WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) COVID-19 subcommittee reviews safety signals related to the AstraZeneca COVID-19 vaccine | website=WHO/Europe | date=2021-03-19 | url=https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/vaccines-and-immunization/news/news/2021/3/who-global-advisory-committee-on-vaccine-safety-gacvs-covid-19-subcommittee-reviews-safety-signals-related-to-the-astrazeneca-covid-19-vaccine | ref={{sfnref | WHO/Europe | 2021}} | access-date=2021-04-11}}
* {{cite web | url = https://www.pharmastar.it/news//covid19/rari-eventi-trombotici-dopo-il-vaccino-covid-uno-studio-sul-nejm-propone-una-strategia-di-trattamento-35121 | title = Rari eventi trombotici dopo il vaccino Covid: uno studio sul NEJM | author = | authorlink = | coauthors = | date = 10 Aprile 2021| format = | work = | publisher = www.pharmastar.it| pages = | language = it| archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = }}
* Translated by ContentEngine LLC. EMA member confirms link between AstraZeneca vaccine and thrombosis cases. CE Noticias Financieras. Apr 06 2021. Available from: https://search-proquest-com.wikipedialibrary.idm.oclc.org/wire-feeds/ema-member-confirms-link-between-astrazeneca/docview/2509614956/se-2?accountid=196403.
=== Video ===
* {{YouTube
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<nowiki>{{Portale|medicina}}
[[Categoria:Coagulopatie]]
[[Categoria:Vaccini anti COVID-19]]
[[Categoria:Pandemia di COVID-19]]</nowiki>
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