MHC-I: differenze tra le versioni

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La famiglia dei geni '''MHC di classe I''' appartiene al [[complesso maggiore di istocompatibilità]] (MHC) e codifica per un'importante categoria di proteine di espressione quasi ubiquitaria nell'organismo (fanno eccezione i [[globuli rossi]],le [[piastrine]] e in generale le cellule che non hanno [[nucleo]]). Nelle [[tessuto muscolare|cellule muscolari]], negli [[spermatozoi]], nel [[tessuto nervoso]] e nelle [[ghiandole endocrine]] sono comunque poco espressi.
Tali proteine sono coinvolte nel riconoscimento di cellule che si comportano in modo anomalo ([[tumore|tumorali]], cellule infettate da [[Vira|virus]], [[apoptosi|apoptotiche]] o danneggiate...) e nell'"educazione" delle cellule del [[sistema immunitario]] specifico. Sono espresse sulla [[membrana plasmatica]] in codominanza tra tutti gli alleli codificati dal [[genoma]] di quel determinato organismo e sono molto [[polimorfismo (biologia)|polimorfici]]. La loro trascrizione è finemente regolata dalle varie [[citochine]] e dallo stato generale della cellula esprimente. Sono sempre espresse assieme alla [[beta 2 microglobulina]]

== Struttura ==

[[File:MHC-I structure.svg|thumb|Struttura di una molecola MHC di prima classe]]

Tali proteine sono costituite da 2 catene legate non covalentemente: una '''catena α''' (di 44-47 kD) codificata dal MHC e una catena '''β₂-microglobulina''' (di 12 kD) non codificata dal MHC. In realtà, però, le MHC non sono considerate completamente assemblate fintantoché non legano il peptide. La molecola MHC completa infatti, è un eterotrimero costituito dalle due catene e dal peptide che permette l'espressione stabile sulla membrana cellulare. Questo comporta che per essere espresse, le MHC debbano aver legato il peptide.

=== Catena α ===

Tali proteine sono costituite da 3 [[domini]] di tipo [[immunoglobuline|immunoglobulinico]] uniti fra loro e nei 2 domini apicali è situata la tasca che ospita i [[peptidi]] antigenici estratti dall'interno della cellula (infatti l'MHC di classe 1 serve a "far vedere" al sistema immunitario anomalie nel [[proteoma]] cellulare). La tasca ha come base la parte a [[foglietto beta]] dei 2 domini apicali e lateralmente ha 2 [[alfa elica|alfa eliche]]. Sono queste parti della molecola a presentare maggiore polimorfismo fra i diversi alleli, polimorfismi che la [[selezione naturale]] ha favorito nei millenni in quanto alcuni di questi facilitavano il riconoscimento di determinati agenti [[patogeni]]. Nella loro tasca possono presentare peptidi di 8-10 [[aminoacidi]] in quanto la tasca è chiusa agli estremi (al contrario dell'[[MHC-II]]). Inoltre per funzionare tali proteine sono [[glicosilazione|glicosilate]].

La catena α (detta anche ''catena pesante'') è transmembrana ed è quindi costituita da una regione extracellulare che contiene la tasca per il peptide, una regione idrofoba per l'attraversamento della membrana e una regione C-terminale citoplasmatica. La regione N-terminale (che costituisce la tasca) è formata da due α-eliche (α1 e α2) lunghe circa 90 amminoacidi che appoggiano su un pavimento formato da un foglietto β di 8 filamenti antiparalleli. La grandezze della tasca (25Å x 10Å x 11Å ca.) permette di ospitare un peptide lungo 8-11 amminoacidi a causa anche delle estremità chiuse. Questa apparente limitazione è scavalcata dal [[processamento dell'antigene]] che avviene del legame peptide-MHC. La tasca è la regione nella quale sono presenti i residui polimorfi. La restante parte extracellulare della catena α è costituita dal segmento α3 che presenta un [[dominio Ig]] di sequenza conservata che è deputato al legame con CD8. Al dominio Ig seguono 25 amminoacidi idrofobi transmembrana e una sequenza citoplasmatica di 30 amminoacidi.

La tasca quindi è strutturata per interagire con il recettore dei [[linfociti T]] tramite la sua parte centrale specifica per l'antigene in questione e le 2 parti più laterali specifiche per l'allele HLA presentante (da qui la possibilità per il sistema immunitario di [[rigetto|rigettare]] i [[trapianti]] eterologhi)

=== Catena β₂-microglobulina ===

La catena β₂-microglobulina (detta anche ''catena leggera'') non è codificata dal MHC. È strutturalmente omologa ad un dominio Ig ed è legata in modo non covalente alla catena α3, è codificata da un gene presente nel cromosoma 15. La catena deriva il suo nome dalla mobilità elettroforetica (β₂), le dimensioni e la solubilità (globulina).

== Struttura dei geni ==

[[File:MHC genes.svg|thumb|upright=1.8|Organizzazione genica del MHC]]

I geni che codificano per le molecole MHC di classe I sono contenuti nella ''regione di classe I'' nel locus MHC. Questa regione contiene 3 geni: ''HLA-A'', ''HLA-B'' e ''HLA-C''.

==Sintesi e presentazione degli antigeni==

La molecola viene sintetizzata dai [[ribosoma|ribosomi]] che giacciono nel [[reticolo endoplasmatico]] rugoso (ER: Endoplasmic Reticule) e quindirimane "nasce"esposta all'interno del suo lume di tale reticolo. Intanto nelDal citoplasma il [[proteasoma]] frammenta le proteine invecchiateche dellavengono celluladegradate inpassano piccolial peptidiRE cheattraverso vengono[[Trasportatore quindiassociato portaticon nella ERprocessazione dal dimero di proteine [[dell'antigene|TAP]] (Transporter of Antigenic Peptides. Costituito dai monomeri 1 e 2. formano un canale nella membrana dell'ER. I loro geni sono situati tra i geni dell' MHC). Questi peptidi quindi unaUna volta arrivati vanno ad occupare la tasca del complesso in sintesi che ora ha il via libera per essere [[esocitosi|esocitato]] alla membrana plasmatica. PrimaInoltre che ciò avvengo però il segnale inibitorio al rilascio e il [[folding]] della molecola è garantito da varie proteine [[cheperone]]:la [[Tapasina]] e la [[calreticulina]]. La [[calnexina]] invece occupa lo spazio della beta 2 miroglobulina fino al suo arrivo. Anche i geni di molte di queste proteine sono posizionatisintesi nel blocco MHC. Inoltre la sintesi nell'ERRE necessita di alcune sequenze chiamate [[sequenze leader|leader]] per essere indirizzata in tale comparto. L'HLA-E è una molecola del complesso MHC che ingloba questi particolari peptidi e li porta in membrana. Se non ci sono peptidi di sequenze leader l'HLA-E non può essere esposto e questo è alla base del riconoscimento del ''missing self'' ( detto anche ''se stesso perduto'') da parte delle [[cellule NK]]), operato da molte cellule infettate o tumorali per evitare di essere distrutte.

== Bibliografia ==

* Abbas, Lichtman, Pillai. ''Immunologia cellulare e molecolare'', ELSEVIER, 2012

== Voci correlate ==

==Peptidi ed Epitopi==

* [[Processazione dell'antigene]]

Gli [[epitopi]] sono i determinanti antigenici esposti sulla superficie cellulare. Ma com'è facile intuire non tutti i peptidi prodotti dal proteasoma hanno la stessa probabilità di essere esposti. questo per alcuni motivi:

* [[MHC-II]]

* [[Antigen-presenting cell]]

== Altri progetti ==

*differente quantità di proteine nelle cellule

{{interprogetto}}

(una proteina molto espressa ha maggiore probabilità di essere esposta. I virus infatti esprimono le loro proteine costitutive spesso solo quando sono pronti ad abbandonare la cellula)

*differente presenza del peptide assoluta fra le varie proteine

*quantità di MHC-I totale disponibile

*Polimorfismo dei geni HLA che favoriscono alcuni peptidi piuttosto che altri

*Polimorfismo dei geni TAP

*Stato del proteasoma (vedi [[immunoproteasoma]]) e suoi geni

*differente stato di "usura" fra le proteine cellulari

== Collegamenti esterni ==

Il principale effetto collaterale di tutto questo è il fatto che alcuni peptidi self normalmente non sono espressi. Ma se dopo la nascita, a seguito di alterazioni spesso non ben identificate, questo avviene gli stessi possono essere identificati come estranei e scatenare una malattia autoimmune (è una delle ipotesi di genesi proposta per queste patologie).

* [https://www.biopills.net/complesso-maggiore-di-istocompatibilita-mhc/ Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC)], su Biopills.net

* {{En}}cita [web|url=http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1K5N |titolo=PDB K5N]|lingua=En}}

* {{En}}cita [httpweb|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3105&ordinalpos=9&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum |titolo=NDBCI K5N]|lingua=En}}

* {{En}}cita [web|url=http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1MHE |titolo=PDB MHE]|lingua=En}}

* {{En}}cita [httpweb|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3133&ordinalpos=5&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum |titolo=NCBI MHE]|lingua=En}}

{{Sistema immunitario}}

==Riferimenti==

{{Genetica}}

*{{En}} [http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1K5N PDB K5N]

{{Portale|biologia}}

*{{En}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3105&ordinalpos=9&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum NDBCI K5N]

*{{En}} [http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1MHE PDB MHE]

*{{En}} [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3133&ordinalpos=5&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum NCBI MHE]

[[Categoria:Geni]]