Tiacetazone: differenze tra le versioni

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{{composto chimico

|immagine1_nome = Thioacetazone.svg

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|immagine1_descrizione =

|nome_IUPAC = ''N''-<nowiki/>{4-[(etantioamidoimmino)metil]fenil}acetammide

|nomi_alternativi =

|massa_molecolare = 236,3

|aspetto =

|numero_CAS = 104-06-3

|prefisso_ATC = J04

|suffisso_ATC = AM04

|DrugBank =

|PubChem = 9568512

|smiles = O=C(Nc1ccc(cc1)\C=N\NC(=S)N)C

|densità_condensato =

|somministrazione = Orale

|temperatura_di_fusione =

|temperatura_di_ebollizione =

|solubilità_acqua =

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|entalpia_standard_combustione =

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|teratogenesi =

|somministrazione = Orale

|biodisponibilità =

|legame_proteico = 95%

|metabolismo =

|emivita = 15-16 ore

|escrezione = Renale,in minima parte fecale

}}

Il '''tiacetazone''' è un [[tiosemicarbazone]] derivato dai [[sulfamidici]] contenenti [[tiadiazolo]], ma risulta meno tossico e più efficace di questi ultimi.

== Farmacodinamica ==

Il farmaco ha attività di tipo [[batteriostatico]], in particolare nei confronti dei [[micobatterio|micobatteri]].

Il farmaco ha proprietà batterio-statiche principalmente nei confronti dei micobatteri. Il suo meccanismo d'azione non è stato ancora totalmente identificato, ma si ritiene che formi con il rame complessi che interferiscono con gli enzimi trasportatori contenenti rame. Il tiacetazone è attivo nei confronti della maggior parte delle specie di Mycobacterium tuberculosis, sebbene la sensibilità sia variabile nelle diverse zone del mondo. La MIC per le specie sensibili è normalmente di 0,4 mg/l. Il tiacetazone è attivo anche nei confronti del M. leprae (MIC 0,2 mg/l) e del M. bovis. Normalmente non esiste resistenza crociata con i micobatteri resistenti all'isoniazide, ma si verifica tra tiacetazone ed etionamide, tiocarlide o protionamide.

Il suo meccanismo d'azione non è stato ancora totalmente identificato: gli studiosi ritengono che il composto formi con il [[rame]] complessi che interferiscono con gli [[enzimi]] trasportatori contenenti rame.<br>

Altri ricercatori ritengono che tiacetazone inibisca la ciclopropanazione dell'[[acido micolico]], una miscela complessa di [[acidi grassi]] a lunga [[catena ramificata]], che rappresentano dei componenti chiave della parete cellulare idrofoba dei micobatteri.<ref name="pmid18094751">{{Cita pubblicazione | cognome = Alahari | nome = A. | coautori = X. Trivelli; Y. Guérardel; LG. Dover; GS. Besra; JC. Sacchettini; RC. Reynolds; GD. Coxon; L. Kremer | titolo = Thiacetazone, an antitubercular drug that inhibits cyclopropanation of cell wall mycolic acids in mycobacteria. | rivista = PLoS One | volume = 2 | numero = 12 | pagine = e1343 | mese = | anno = 2007 | doi = 10.1371/journal.pone.0001343 | id = PMID 18094751 }}</ref>

Il tiacetazone è attivo nei confronti della maggior parte dei ceppi di [[Mycobacterium tuberculosis]], anche se la sensibilità al farmaco appaia variabile nelle diverse zone del mondo. La MIC ([[concentrazione minima inibente]]) per le specie sensibili si aggira normalmente intorno a 0,4&nbsp;mg/l.<ref name="pmid4143449">{{Cita pubblicazione | cognome = Ellard | nome = GA. | coautori = JM. Dickinson; PT. Gammon; DA. Mitchison | titolo = Serum concentrations and antituberculosis activity of thiacetazone. | rivista = Tubercle | volume = 55 | numero = 1 | pagine = 41-54 | mese = Mar | anno = 1974 | doi = | id = PMID 4143449 }}</ref>

Il tiacetazone è attivo anche nei confronti del [[Mycobacterium leprae]] (MIC 0,2&nbsp;mg/l) e del [[Mycobacterium bovis]].<ref name="pmid6153254">{{Cita pubblicazione | cognome = Colston | nome = MJ. | coautori = GR. Hilson; RD. Lancaster | titolo = Intermittent chemotherapy of experimental leprosy in mice. | rivista = Am J Trop Med Hyg | volume = 29 | numero = 1 | pagine = 103-8 | mese = Gen | anno = 1980 | doi = | id = PMID 6153254 }}</ref><br>

La resistenza al composto è un fenomeno che si sviluppa con relativa frequenza quando viene somministrato in monoterapia. Non è stata segnalata l'esistenza di resistenza crociata con i micobatteri resistenti all'[[isoniazide]]. Questo fenomeno invece si verifica tra tiacetazone ed altri farmaci antitubercolari ([[etionamide]], [[tiocarlide]] o [[protionamide]]).

== Farmacocinetica ==

LA seguito di somministrazione [[per via orale]] l'assorbimento di tiacetazone da parte del farmaco[[tratto sembragastroenterico]] essereavviene piuttostocon lentomolta gradualità e lentezza. DopoL'assunzione somministrazionedi una dose orale di 150 &nbsp;mg di tiacetazonefarmaco sidetermina osservanoil raggiungimento di [[concentrazioni plasmatiche]] pari a 1,6-3,2 &nbsp;mg/l innel giro di 4-5 ore. L'[[emivita plasmatica]] è di 12,915-16 ore.<ref Ilname="pmid8888068">{{Cita farmacopubblicazione si lega| percognome il= 95%Peloquin alle| proteinenome plasmatiche= CA. Il| tiacetazonecoautori viene= metabolizzatoAT. principalmenteNitta; medianteSE. unaBerning; combinazioneMD. diIseman; idrolisiGT. eJames deacetilazione| etitolo 4= metabolitiPharmacokinetic sonoevaluation statiof finorathiacetazone. identificati:| 4-aminobenzaldeiderivista tiosemicarbazone,= 4-acetilaminobenPharmacotherapy | volume = 16 | numero = 5 | pagine = 735-41 | mese = | anno = | doi = | id = PMID 8888068 }}</ref><br>

Il legame con le [[proteine plasmatiche]] raggiunge il 95%. Il tiacetazone viene metabolizzato principalmente mediante una combinazione di [[idrolisi]] e deacetilazione. Sono stati finora identificati 4 [[metaboliti]]: 4-aminobenzaldeide tiosemicarbazone, 4-acetilaminobenzaldeide, 4-aminobenzaldeide e acido 4-acetilaminobenzoico. L'eliminazione dall'organismo avviene attraverso l'[[urine|emuntorio renale]] e solo in piccola quantità attraverso le [[feci]].<ref name="pmid6205236">{{Cita pubblicazione | cognome = Jenner | nome = PJ. | coautori = GA. Ellard; OB. Swai | titolo = A study of thiacetazone blood levels and urinary excretion in man, using high performance liquid chromatography. | rivista = Lepr Rev | volume = 55 | numero = 2 | pagine = 121-8 | mese = Giu | anno = 1984 | doi = | id = PMID 6205236 }}</ref><ref name="pmid6391781">{{Cita pubblicazione | cognome = Holdiness | nome = MR. | coautori = | titolo = Clinical pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 9 | numero = 6 | pagine = 511-44 | mese = | anno = | doi = 10.2165/00003088-198409060-00003 | id = PMID 6391781 }}</ref>

zaldeide, 4-aminobenzaldeide e acido 4-acetilaminobenzoico. L'escrezione avviene attraverso le urine e solo in piccola quantità attraverso le feci.

== Tossicologia ==

LaStudi DL50sperimentali nelnegli animali (topo) èhanno dievidenziato 1000-2000una [[DL50]] pari a 1000–2000&nbsp;mg/kg peso corporeo, quando somministratato per via sottocutanea.

== Usi clinici ==

Il tiacetazone trova indicazione nella terapiatrattamento della [[tubercolosi polmonare]] sostenuta da Mycobacterium tuberculosis.
Le terapie a base di tiacetazone sono meno efficaci rispetto a quelle a più breve durata raccomandate dall'Unione Internazionale contro la Tubercolosi.
Secondo l'[[Organizzazione Mondiale della Sanità]] (OMS) il tiacetazone può essere impiegato, in associazioneassociato ad altri agentifarmaci antitubercolari, nei Paesi in via di sviluppo per ridurre la spesa farmaceutica.

== Effetti collasteralicollaterali e indesiderati==

Si possono comunemente verificare disturbi gastrointestinali ([[nausea]], [[anoressia]], aumento della [[salivazione]], [[vomito]], [[dolore addominale]] e [[diarrea]]) ed epatici ([[ittero]] e aumento dei livelli didelle [[transaminasi]] [[Aspartato transaminasi|AST]] e [[Alanina transaminasi|ALT]]), reazioni di [[ipersensibilità]] cutanea ([[rash cutaneo|rash cutanei]], [[prurito]], eruzioni acneiformi ed eritema morbilliforme), [[congiuntivite]], [[Vertigine (medicina)|vertigini]], [[sordità]] e [[atassia]], la maggior parte dei quali scompare alla sospensione della terapia.<ref Tuttavianame="pmid85717">{{Cita alcunepubblicazione reazioni di| ipersensibilitàcognome cutanea= comePearson necrolisi| epidermicanome tossica= e dermatite esfoliativa, sono talvolta risultate fatali; può comparire anche sindrome di Stevens-JohnsonCA. In| particolare,coautori reazioni= cutanee di| ipersensibilitàtitolo si= sonoThiacetazone verificatetoxicity in unthe certotreatment numeroof dituberculosis pazientipatients sieropositiviin a HIVNigeria. Altri| effettirivista collaterali= includonoJ epilessia,Trop movimentiMed coreiformiHyg e| aumentovolume della= salivazione.81 Il| farmaconumero può= provocare12 depressione| midollarepagine con= leucopenia,238-42 agranulocitosi| emese trombocitopenia.= SiDic possono| verificareanno anche= edema1978 cerebrale,| anemiadoi emolitica= e un| lieveid stato= diPMID anemia,85717 che}}</ref><br> si sviluppa in un'alta percentuale di pazienti.

Tuttavia alcune reazioni di ipersensibilità cutanea come [[necrolisi epidermica tossica]] (sindrome di Lyell) e dermatite esfoliativa, sono talvolta risultate fatali.<ref name="pmid4138214">{{Cita pubblicazione | cognome = Bedi | nome = TR. | coautori = OP. Singh; LK. Bhutani | titolo = Acute epidermal necrolysis (Lyell syndrome) induced by thiacetazone. | rivista = Indian J Chest Dis | volume = 16 | numero = 1 | pagine = 55-7 | mese = Gen | anno = 1974 | doi = | id = PMID 4138214 }}</ref><ref name="pmid11908132">{{Cita pubblicazione | cognome = Mame Thierno | nome = D. | coautori = S. On; S. Thierno Ndiaye; B. Ndiaye | titolo = [Lyell syndrome in Senegal: responsibility of thiacetazone]. | rivista = Ann Dermatol Venereol | volume = 128 | numero = 12 | pagine = 1305-7 | mese = Dic | anno = 2001 | doi = | id = PMID 11908132 }}</ref><ref name="pmid4123241">{{Cita pubblicazione | cognome = Hussain | nome = SA. | coautori = HC. Saksena; RP. Kothari | titolo = Stevens-Johnson syndrome due to thiacetazone. | rivista = J Indian Med Assoc | volume = 60 | numero = 2 | pagine = 57-9 | mese = Gen | anno = 1973 | doi = | id = PMID 4123241 }}</ref><ref name="pmid15773145">{{Cita pubblicazione | cognome = Dieng | nome = MT. | coautori = B. Ndiaye; C. Camara | titolo = [Skin toxicity of thiacetazone (TB1) at a hospital service in Dakar]. | rivista = Dakar Med | volume = 46 | numero = 1 | pagine = 1-3 | mese = | anno = 2001 | doi = | id = PMID 15773145 }}</ref> È stata segnalata anche la comparsa della [[sindrome di Stevens-Johnson]].<ref name="pmid4158699">{{Cita pubblicazione | cognome = Ingle | nome = VN. | coautori = Q. Banoo | titolo = Stevens-Johnson syndrome associated with administration of a combination of isonicotinic acid hydrazide and thiacetazone. | rivista = Indian Pediatr | volume = 2 | numero = 8 | pagine = 305-7 | mese = Ago | anno = 1965 | doi = | id = PMID 4158699 }}</ref><ref name="pmid4138166">{{Cita pubblicazione | cognome = Sahi | nome = SP. | coautori = K. Chandra | titolo = Thiacetazone induced Steven-Johnson syndrome: a case report. | rivista = Indian J Chest Dis | volume = 16 | numero = 2 | pagine = 124-5 | mese = Apr | anno = 1974 | doi = | id = PMID 4138166 }}</ref><ref name="pmid1722029">{{Cita pubblicazione | cognome = Blom | nome = P. | coautori = | titolo = [Stevens-Johnson syndrome as a complication in tuberculosis treatment with thioacetazon]. | rivista = Ned Tijdschr Geneeskd | volume = 135 | numero = 52 | pagine = 2492-3 | mese = Dic | anno = 1991 | doi = | id = PMID 1722029 }}</ref><ref name="pmid2060484">{{Cita pubblicazione | cognome = Wirima | nome = JJ. | coautori = AD. Harries | titolo = Stevens-Johnson syndrome during anti-tuberculosis chemotherapy in HIV-seropositive patients: report on six cases. | rivista = East Afr Med J | volume = 68 | numero = 1 | pagine = 64-6 | mese = Gen | anno = 1991 | doi = | id = PMID 2060484 }}</ref><ref name="pmid9441099">{{Cita pubblicazione | cognome = Okwera | nome = A. | coautori = JL. Johnson; MJ. Vjecha; K. Wolski; CC. Whalen; D. Hom; R. Huebner; RD. Mugerwa; JJ. Ellner | titolo = Risk factors for adverse drug reactions during thiacetazone treatment of pulmonary tuberculosis in human immunodeficiency virus infected adults. | rivista = Int J Tuberc Lung Dis | volume = 1 | numero = 5 | pagine = 441-5 | mese = Ott | anno = 1997 | doi = | id = PMID 9441099 }}</ref><br>

È stato segnalato che nei soggetti sieropositivi a [[HIV]] si verificano con maggiore frequenza diverse reazioni avverse a farmaci antitubercolari, tiacetazone compreso, e in particolare, reazioni cutanee di ipersensibilità.<ref name="pmid1972384">{{Cita pubblicazione | cognome = Theuer | nome = CP. | coautori = PC. Hopewell; D. Elias; GF. Schecter; GW. Rutherford; RE. Chaisson | titolo = Human immunodeficiency virus infection in tuberculosis patients. | rivista = J Infect Dis | volume = 162 | numero = 1 | pagine = 8-12 | mese = Lug | anno = 1990 | doi = | id = PMID 1972384 }}</ref><ref name="pmid2030721">{{Cita pubblicazione | cognome = Barnes | nome = PF. | coautori = AB. Bloch; PT. Davidson; DE. Snider | titolo = Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. | rivista = N Engl J Med | volume = 324 | numero = 23 | pagine = 1644-50 | mese = Giu | anno = 1991 | doi = 10.1056/NEJM199106063242307 | id = PMID 2030721 }}</ref><ref name="pmid2410379">{{Cita pubblicazione | cognome = Holdiness | nome = MR. | coautori = | titolo = Adverse cutaneous reactions to antituberculosis drugs. | rivista = Int J Dermatol | volume = 24 | numero = 5 | pagine = 280-5 | mese = Giu | anno = 1985 | doi = | id = PMID 2410379 }}</ref><br>

Altri effetti collaterali includono [[epilessia]], movimenti coreiformi e altri disturbi neurologici.<ref name="pmid3547005">{{Cita pubblicazione | cognome = Holdiness | nome = MR. | coautori = | titolo = Neurological manifestations and toxicities of the antituberculosis drugs. A review. | rivista = Med Toxicol | volume = 2 | numero = 1 | pagine = 33-51 | mese = | anno = | doi = | id = PMID 3547005 }}</ref> Il farmaco può provocare depressione midollare con [[leucopenia]], [[agranulocitosi]] e [[trombocitopenia]]. Si possono verificare anche [[edema cerebrale]], [[anemia emolitica]] e un lieve stato di anemia, che si sviluppa in un'alta percentuale di pazienti.<ref name="pmid6199637">{{Cita pubblicazione | cognome = Jopling | nome = WH. | coautori = | titolo = Side-effects of antileprosy drugs in common use. | rivista = Lepr Rev | volume = 54 | numero = 4 | pagine = 261-70 | mese = Dic | anno = 1983 | doi = | id = PMID 6199637 }}</ref>

== Controindicazioni ==

Il farmaco è controindicato nei pazienti con ipersensibilità individuale nota al [[principio attivo]] oppure ad uno degli [[eccipienti]] della formulazione farmaceutica.<br>

Il tiacetazone è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota, specie se si manifestano reazioni acute a carico della cute, e nei pazienti epatopatici o con insufficienza renale. Il farmaco deve essere impiegato con cuatela in caso di associazione con streptomicina, dal momento che ne può aumentare l'ototossicità. Se possibile, i livelli plasmatici di transaminasi (AST, ALT) dovrebbero essere misurati prima dell'inizio e durante la terapia.

È inoltre controindicato nei soggetti affetti da [[Epatopatia|malattie epatiche]] o da [[insufficienza renale]].<br>

Il farmaco deve essere utilizzato con cautela in caso di trattamento di associazione che preveda l'utilizzo di [[streptomicina]], dal momento che ne può aumentare l'[[ototossicità]].<ref name="pmid3547005"/>

È necessario, se possibile, misurare i livelli plasmatici di transaminasi (AST, ALT) prima dell'inizio della terapia e mantenerli monitorati durante tutto il trattamento.

== Dosi terapeutiche ==

Nelle varie fasi della terapia antitubercolare il tiacetazone viene comunemente utilizzato in associazione ad altri agenti antimicrobici (in genere [[isoniazide]], streptomicina, [[rifampicina]] ed altre sostanze).

Nelle varie fasi della terapia antitubercolare il tiacetazone viene comunemente utilizzato in associazione ad altri agenti antimicrobici. Esso viene somministrato per via orale alla dose di 150 mg al giorno nell'adulto e di 4 mg/kg al giorno nel bambino. La somministrazione giornaliera è raccomandata per non diminuire l'efficacia del trattamento. Dopo una fase iniziale in cui sono utilizzati streptomicina, isoniazide, rifampicina e pirazinamide, il tiacetazone può essere associato all'isoniazide per un periodo di 6 mesi. Secondo un altro regime terapeutico il tiacetazone può essere usato nella fase iniziale del trattamento in associazione a isoniazide e streptomicina. Il farmaco è stato impiegato anche nel trattamento della lebbra, ma viene considerato dall'OMS inappropriato per i regimi terapeutici a breve termine basati sull'uso di associazioni di farmaci.

Il farmaco nel soggetto adulto viene somministrato per via orale alla dose di 150&nbsp;mg al giorno. Nel bambino la dose prevede l'assunzione di 4&nbsp;mg/kg peso corporeo al giorno.<br>

Al fine di non diminuire l'efficacia del trattamento viene raccomandato il rigoroso rispetto della somministrazione giornaliera. In un regime terapeutico dopo una fase iniziale di trattamento che prevede l'utilizzo di streptomicina, isoniazide, rifampicina e [[pirazinamide]], il tiacetazone può essere associato all'isoniazide per un periodo di 6 mesi.

Secondo un altro regime terapeutico il tiacetazone può essere usato nella fase iniziale del trattamento in associazione a isoniazide e streptomicina.<br>

Il farmaco è stato impiegato anche nel trattamento della [[lebbra]],<ref name="pmid4104273">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = Antileprosy drugs. | rivista = Br Med J | volume = 3 | numero = 5767 | pagine = 174-6 | mese = Lug | anno = 1971 | doi = | id = PMID 4104273 }}</ref> ma viene considerato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità inappropriato per i regimi terapeutici a breve termine basati sull'uso di associazioni di farmaci.

== Interazioni ==

Il* Streptomicina: il trattamento di associazione con tiacetazone può aumentareaumentarne l'ototossicità della streptomicina.<ref name="pmid3547005"/>

== BibliografiaNote ==

<references/>

G.A. Ellard et al., Tubercle 55, 41, 1974; M.J. Colston et al., Am. J. Trop. Med. Hyg. 29, 103, 1980; M.R. Holdiness, Clin. Pharmacokinet. 9, 511, 1984; P.J. Jenner et al., Leprosy Rev. 55, 121, 1984; M.R. Holdiness, Int. J. Dermatol. 24, 280, 1985; W.H. Jopling, Leprosy Rev. 54, 261, 1983; M.R. Holdiness, Med. Toxicol. 2, 33, 1987; C.A. Pearson, J. Trop. Med. Hyg. 81, 238, 1978.

== Altri progetti ==

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[[Categoria:Antitubercolari]]

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