Sindrome di Prader-Willi: differenze tra le versioni

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{{Disclaimer |medico}}

{{Malattia

{{Infobox Malattia

|Nome=Sindrome di Prader-Willi

|RaraIT=RN1310

|ICD9={{ICD9|759.81}}

|ICD10={{ICD10|Q|87|1|q|80}}, {{ICD10|E|23|3|e|20}}

|Immagine=Pws.jpg

|Didascalia= Ragazzo di 15 anni con Sindromesindrome di Prader-Willi. Notare l'assenza delle tipiche conformazioni facciali legate alla sindrome ma la presenza di una [[obesità]] media.

|Eponimo1=Andrea Prader

|Eponimo2=Heinrich Willi

}}

La '''sindrome di Prader Willi''' (abbreviato '''PWS''': '''P'''raderPrader '''W'''illiWilli Syndrome'''S'''yndrome) è una [[malattia genetica]] rara (colpisce 1 su 15.000{{formatnum:15000}}-25.000{{formatnum:25000}} nati vivi), caratterizzata dall'alterazione del [[cromosoma]] 15.

Prende il nome dai primi che la individuarono nel [[1956]]: [[Andrea Prader]], [[Heinrich Willi]], Alexis Labhart, Andrew Ziegler, e [[Guido Fanconi]] presso la Clinica pediatrica universitaria di [[Zurigo]] in [[Svizzera]]. I disturbi si presentano dalla prima infanzia, e vanno via via alternandosi, dovuti principalmente a disturbi ormonali che causano una preoccupante obesità in adolescenza.

I disturbi si presentano dalla prima infanzia, e vanno via via alternandosi, dovuti principalmente a disturbi ormonali che causano una preoccupante obesità in adolescenza.

== EziologiaEziopatogenesi ==

La Prader-Willi è la più comune tra le sindromi di micro-[[microdelezione]]delezione cromosomica]].

Avviene per due diverse cause accertate, entrambe di tipo genetico:

* Delezione paterna di una regione, (contenentetotale uno geneparziale, osul uncromosoma gruppo15 di geni)origine normalmentepaterna. Questa particolare regione è sottoposta aad [[imprinting (genetica)|imprinting parentale]], e in particolarerisulta attiva nel padrecromosoma epaterno imprintatamentre è inattiva in nellaquello madrematerno.

* Disomia uniparentale materna (ossia: presenza di due copie di origine materna dellosu stessoentrambi cromosomai cromosomi 15, questerisultando entrambe inattive anche se possono essere uguali o diverse).

=== DelezioneLa delezione da imprinting ===

{{Vedi anche|Imprinting (genetica)}}

==== Cos'è l'imprinting ====

L'[[Imprinting (genetica) |imprinting]] è un fenomeno fisiologico delle [[cellule somatiche]].: Inin una cellula somatica si hanno 46 [[cromosomi]] 'uguali' a due a due, quindi due copie di ogni [[gene]], di cui ognuna proviene da un solo genitore. Per ogni gene abbiamo una copia proveniente dal padre e una dalla madre. Queste sono leggermente diverse tra di loro, come fenomeno del [[polimorfismo (biologia)|polimorfismo]], ma codificano entrambe per la stessa proteina. Dato che per la maggior parte dei geni è sufficiente una sola copia, l'imprinting "silenzia" uno dei due geni, e quello che viene attivamente trascritto è solo uno (o della madre o del padre). La maggior parte dei geni, immediatamente dopo la fecondazione, subisce un'ondata di demetilazione che interessa la quasi totalità del genoma: i geni sottoposti ad imprinting vengono esclusi da questo fenomeno, proprio perché la metilazione in questo caso serve ad indicare la provenienza parentale del gene.

Dato che della maggior parte dei geni è sufficiente una sola copia, avviene questo processo: l'imprinting ''silenzia'' uno dei due geni (viene compattato con [[metilazione]] in modo da non dare accesso alle proteine trascrizionali), e quello che viene attivamente trascritto è solo uno, che proviene a caso o dalla madre o dal padre.

'''Questo fenomeno avviene nel corso della gametogenesi.''' La maggior parte dei geni, immediatamente dopo la fecondazione (stadio post-zigotico), subisce un'ondata di demetilazione che interessa la quasi totalità del genoma. I geni sottoposti ad imprinting vengono esclusi da questo fenomeno, proprio perché la metilazione in questo caso serve ad indicare la provenienza parentale del gene.

Nella PWS il gene materno è silenziato perché sotto imprinting, mentre quello paterno è andato deleto. Il gene in questione è del cromosoma 15, nella regione 15q11-q13.

==== Il caso patologico della PWS ====

Nella PWS il gene materno è silenziato perché sotto imprinting, mentre quello paterno è deleto.

Il gene in questione è del cromosoma 15, nella regione 15q11-q13. In questa patologia viene quindi a mancare il contributo paterno, e si avranno una serie di disturbi derivati dalla mancanza della/e proteina/e da esso derivanti.

La PWS è strettamente correlata con la '''[[Sindrome di Angelman]]''' ('''AS'''), che è causata da imprinting paterno e delezione del gene materno.

I sintomi son molto diversi, e ci sono degli studi a riguardo, per definire come la provenienza venga identificata e possa variare radicalmente. s

In questa patologia viene quindi a mancare il contributo paterno, e si avranno una serie di disturbi derivati dalla mancanza della/e proteina/e da esso derivanti.

[[File:PWS.jpg|right|375px]]

La PWS è strettamente correlata con la [[sindrome di Angelman]], che è causata da imprinting paterno e delezione del gene materno. I sintomi sono molto diversi.

[[File:PWS 2007.jpg|right|375px]]

==== Il locus 15q11-q13 ====

Questo [[locus genico|locus]] come abbiamo detto, contiene geni che vengono messi sotto imprinting specifico materno o paterno e del quale uno solo viene espresso.

La regione deleta contiene le informazioni codificanti per la proteina umana ''necdin'' o necdina ('''NDN''' locus), vicina alla regione centromerica della delezione, tra i due geni ZNF127 e SNRPN, entrambi sotto imprinting.

* La Necdina è una proteina nucleare che viene espressa solo da alcuni [[neuroni]] del [[cervello]] ([[Sistema nervoso centrale|SNC]]).

Pare (dagli studi tuttora in corso sui topi) che governi l'arresto permanente della crescita cellulare dopo il periodo embrionale mitotico, durante il periodo di assestamento neuronale.

Nonostante le precedenti ricerche di mappaggio genetico della Necdina la individuassero nel cromosoma 7, si è dimostrato che l'espressione è limitata alla presenza dell'allele paterno nell'RNA del cervello neonatale.

L'espressione non è riscontrata solo nel cervello, ma anche in altri tessuti, con però i maggiori livelli nella placenta e nel sistema nervoso centrale.

* NDN è espresso esclusivamente dall'allele paterno nei fibroblasti umani.

* '''Queste osservazioni portano a chiarire come la perdita dell'allele paterno possa dar luogo ai disordini neurologici degli individui con PWS'''

La necdina è una proteina nucleare che viene espressa solo da alcuni [[neuroni]] del [[cervello]] ([[Sistema nervoso centrale|SNC]]).

Un articolo a proposito degli studi sopra detti:[http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/6/11/1873]

Pare (dagli studi eseguiti sui topi) che governi l'arresto permanente della crescita cellulare dopo il periodo embrionale mitotico, durante il periodo di assestamento neuronale.

Nonostante le precedenti ricerche di mappaggio genetico della necdina la individuassero nel cromosoma 7, si è dimostrato che l'espressione è limitata alla presenza dell'allele paterno nell'RNA del cervello neonatale.

L'espressione non è riscontrata solo nel cervello, ma anche in altri tessuti, con però i maggiori livelli nella placenta e nel sistema nervoso centrale.

NDN è espresso esclusivamente dall'allele paterno nei fibroblasti umani. Queste osservazioni portano a chiarire come la perdita dell'allele paterno possa dar luogo ai disordini neurologici degli individui con PWS.

==== Aggiornamenti sulle ricerche ====

Recenti ricerche puntano a capire come la metilazione distingua gli alleli materni e paterni. I geni SNRPN, MKRN3 e NDN son stati individuati e studiati ed è risultato che siano espressi solo dall'allele ereditato dal padre.

Recenti ricerche puntano a capire come la metilazione destingue gli alleli materni e paterni. I geni SNRPN , MKRN3 e NDN son stati individuati e studiati ed è risultato che siano espressi solo dall'allele ereditato dal padre.

Quindi i pazienti con PWS mancano dei suddetti.

* SNRP è coinvolto nello [[splicing]] dell'del pre-[[mRNA]] (trascritto primario);

* MKRN3 codifica per una proteina [[zinc finger]];

* NDN (vedere sopra)

Tutti questi geni hanno un'[[isola CpG]] al 5', che non è metilata nell'allele paterno espresso, mentre viene metilata in quello sotto imprinting (materno).

Una scoperta importante è che il segnale di imprinting per il gene SNRP inizia già nella gametogenesi maschile e femminile.

Ulteriori informazioni a riguardo:[http://www.mgm.ufl.edu/faculty/Ddriscoll.htm]

=== Disomia uniparentale ===

La seconda causa è detta '''[[disomia uniparentale''' cioè]]: quando illa coppia dei cromosomacromosomi 15 non è più compostocomposta dallada parteun maternamembro piùcon quellamateriale paternamaterno mae da uno con materiale paterno, bensì da 2 partimembri maternematerni o paterni, perdendosi perde di conseguenza tutto il patrimonio genetico di quellotipo paterno mancanteo materno.

Nel caso di questa sindrome, è il cromosoma 15 materno ad essere presente in duplice copia, mentre se si avesse una duplice copia del cromosoma 15 paterno, allora si avrebbe la [[sindrome di Angelman]].

== Analisi di laboratorio ==

L'analisi di laboratorio viene effettuata in caso di:

* Coppie che hanno un figlio con PWS o AS e ne aspettano un altro

* Sospetti durante la gestazione (vedere in Sintomi)

* Sintomi evidenti del neonato o del bambino

== Clinica ==

Da un campione di [[sangue]], vengon messi in [[coltura]] i [[Linfociti]], per poi essere analizzati tramite lisi cellulare in [[soluzione (chimica)|soluzione]] [[ipotonica]] e isolamento del [[DNA]].

=== Segni e sintomi ===

I nati con questa sindrome presentano subito una [[ipotonia]] marcata che va via via scomparendo con l'età adolescenziale. Successivamente, dai due ai sei anni, questi bambini possono sviluppare un appetito insaziabile dovuto ad una disfunzione dell'[[ipotalamo]] che li accompagnerà per tutta la loro vita. Alcuni di loro presentano un ritardo mentale che può essere lieve o grave a seconda dell'individuo, [[ipogonadismo]], strabismo, mani e piedi piccoli. L'[[iperfagia]] però è il problema più grave; infatti, se non controllata con un regime di dieta ferrea, può portare ad obesità grave, con tutti i problemi che da essa ne derivano (vascolari, diabete ecc.) fino a compromettere la salute del soggetto stesso.

I test di biologia molecolare si sono rivelati molto utili ai fini di una corretta diagnosi precoce e allo scopo di instaurare la terapia più adatta.

I bambini PW vengono aiutati con la somministrazione dell'[[somatotropina|ormone GH]] della crescita che fa in modo di dare più vitalità, di farli crescere in maniera corretta e di limitare le disfunzioni metaboliche che li spingono ad aumentare di peso più facilmente rispetto ai soggetti sani.

=== Test di metilazione ===

Viene effettuato un [[Southern Blot]] che consiste nell'ibridare il DNA del paziente (dopo trattamento con [[enzimi di restrizione]]) con DNA "sonda" marcato nelle zone critiche da evidenziare. Se l'ibridazione ovvero l'appaiamento tra il DNA sonda e quello del paziente è pressoché perfetta, il paziente non è affetto; se invece presenta malappaiamenti, significa che nel paziente ci sono mutazioni geniche.

Questa tecnica non distingue le varie mutazioni, ma è la tecnica preferita perché più economica di altre e permette di diagnosticare/escludere la PWS al 100%.

=== MSPCR ===

'''Metylation Specific [[reazione a catena della polimerasi|PCR]]''' è una tecnica più specifica per il riconoscimento della PWS.

L'imprinting è un compattamento di zone specifiche dovuto a [[metilazione]] delle [[citosine]]. Con questo test il DNA viene trattato con [[Bisolfito di Sodio]], che muta ''solo'' le citosine non metilate in [[uracile]].

Un ciclo di PCR (duplicazione selettiva di frammenti di DNA), con [[primer]] che distinguono in metilati e non.

=== FISH ===

[[Ibridazione fluorescente in situ]] (''Fluorescent In Situ Hybridization'' o FISH): permette di esaminare esattamente il sito compromesso per localizzazione e fluorescenza individuabile direttamente al microscopio elettronico.

== Sintomatologia ==

I nati con questa sindrome presentano da subito una ipotonia marcata che va via via scomparendo con l'età adolescenziale. Successivamente, dai due ai sei anni, questi bambini possono sviluppare un appetito insaziabile dovuto ad una disfunzione dell'[[ipotalamo]] che li accompagnerà per tutta la loro vita. Alcuni di loro presentano un ritardo mentale che può essere lieve o grave a seconda dell'individuo, [[ipogonadismo]], strabismo, mani e piedi piccoli. L'[[iperfagia]] però è il problema più grave; infatti, se non controllata con un regime di dieta ferrea, può portare ad un'obesità eccessiva con tutti i problemi che da essa ne derivano (vascolari, diabete ecc.) fino a comprometterne la salute del soggetto stesso.

I bambini PW vengono aiutati con la somministrazione dell'[[ormone GH]] della crescita che fa in modo di dare più vitalità, di farli crescere in maniera corretta e di limitare le loro disfunzioni metaboliche che li spingono ad aumentare di peso più facilmente rispetto ai soggetti sani.

=== Sintomi generali ===

Sintomi descritti da Prader e aa. nel 1956:

* diminuita attività fetale

* grave ipotonia infantile

* problemi alimentari nell’infanzianell'infanzia

* ipogonadismo ipogenitalismo

* ritardata età ossea e bassa statura

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* tendenza a sviluppare diabete (adolescenza)

=== ;Sintomi maggiori ===

* [[Ipotonia]] centrale [[neonatale]] e infantile con suzione debole che migliora con l’etàl'età.

* Problemi alimentari nella prima infanzia, scarso accrescimento ponderale.

* [[Obesità centrale]] dopo l’annol'anno ma prima dei 6 anni di età.

* Tratti somatici caratteristici: [[dolicocefalia]] nell’infanzianell'infanzia, diametro bifrontale ristretto, occhi a mandorla, bocca piccola con labbro sup.superiore sottile, angoli della bocca rivolti verso il basso (almeno 3 segni), rima palpebrale rivolta verso il basso.

* Ipogonadismo

* Ritardato sviluppo psicomotorio prima dei 6 anni di età;

* ritardo mentale da lieve a medio o disturbi dell’apprendimentodell'apprendimento in bambini di età maggiore. (ritardo mentale: 63% lieve, 31% medio, 6% grave)

* [[Iperfagia]]/furto del cibo/ossessione per il cibo.

* Anomalie [[citogenetiche]] o molecolari all’analisiall'analisi della regione 15q11-q13.

=== ;Sintomi minori ===

* Riduzione dei movimenti fetali, pianto debole nel lattante progressivamente risolventesi

* Caratteristiche comportamentali: accessieccessi di collera, violente escandescenze e comportamento ossessivo-compulsivo

* Disturbi del sonno e apnee durante il sonno

* Bassa statura

Riga 122 ⟶ 96:

* Anomalie oculari (esotropia, miopia)

* Saliva densa e vischiosa con croste agli angoli della bocca

* difetti nell’articolazionenell'articolazione del linguaggio

* Lesioni cutanee da grattamento (skin picking)

;Altri sintomi

=== Particolari aggiuntivi ===

* Elevata soglia del dolore

* diminuitoDiminuito riflesso del vomito

* Alterazioni della termoregolazione nella 1a1ª infanzia o alterata sensibilità alla temperatura nella 2a2ª infanzia

* Scoliosi e/o cifosi

* Adrenarca precoce

Riga 135 ⟶ 109:

* Normali indagini neuromuscolari

== Diagnostica di laboratorio ==

== Codice esenzione per malattie rare ==

L'analisi di laboratorio viene effettuata in caso di:

* RN1310 [[Codici Esenzione per le malattie rare nel SSN italiano]] - Malformazioni congenite

* Coppie che hanno un figlio con PWS o AS e ne aspettano un altro

* Sospetti durante la gestazione

* Sintomi evidenti del neonato o del bambino

Da un campione di [[sangue]], vengono messi in [[coltura]] i [[linfociti]], per poi essere analizzati tramite lisi cellulare in [[soluzione ipotonica]] e isolamento del [[DNA]].

I test di biologia molecolare si sono rivelati molto utili ai fini di una corretta diagnosi precoce e allo scopo di instaurare la terapia più adatta.

=== Test di metilazione ===

Viene effettuato un [[Southern Blot]] che consiste nell'ibridare il DNA del paziente (dopo trattamento con [[enzimi di restrizione]]) con DNA "sonda" marcato nelle zone critiche da evidenziare. Se l'ibridazione ovvero l'appaiamento tra il DNA sonda e quello del paziente è pressoché perfetta, il paziente non è affetto; se invece presenta malappaiamenti, significa che nel paziente ci sono mutazioni geniche.

Questa tecnica non distingue le varie mutazioni, ma è la tecnica preferita perché più economica di altre e permette di diagnosticare/escludere la PWS al 100%.

=== MSPCR ===

''Metylation Specific [[reazione a catena della polimerasi|PCR]]'' è una tecnica più specifica per il riconoscimento della PWS.

L'imprinting è un compattamento di zone specifiche dovuto a [[metilazione]] delle [[citosine]]. Con questo test il DNA viene trattato con [[bisolfito di sodio]], che muta ''solo'' le citosine non metilate in [[uracile]].

Un ciclo di PCR (duplicazione selettiva di frammenti di DNA), con [[primer]] che distinguono in metilati e non.

=== FISH ===

[[Ibridazione fluorescente in situ]] (''Fluorescent In Situ Hybridization'' o FISH): permette di esaminare esattamente il sito compromesso mediante l'utilizzo di sonde specifiche per la regione coniugate con molecole fluorescenti. L'ibridazione di queste sonde (individuo normale) o la non ibridazione (individuo con patologia) viene rilevata mediante microscopio ottico a fluorescenza.

== Trattamento ==

Il trattamento abilitativo, per quanto concerne l'età pediatrica, si basa su sedute [[fisioterapia|fisioterapiche]] (a fronte della condizione di ipotono frequente), logopediche (per affrontare il ritardo del linguaggio e le disprassie bucco-fonatorie), educative e psicomotorie (per far fronte alla condizione di ritardo mentale, acquisire quindi i pre-requisiti dell'apprendimento per l'ingresso alla scuola primaria e per gestire il discorso di [[ipotonia]] e [[disprassia]] presente per incoraggiare la coordinazione motoria del bambino).

== Bibliografia ==

* G.{{cita libro|autore=Giovanni Neri, M.|coautori=Maurizio Genuardi, ''|titolo=Genetica umana e medica''. |editore=Elsevier Masson, ed. 2007, |anno=2010|ISBN =88-214-29173172-0X}}

== Voci correlate ==

* [[Sindrome]]

* [[Sindrome di Angelman]]

* [[Sindrome ROHHAD]]

* [[Codici Esenzione per le malattie rare nel SSN italiano]]

== Altri progetti ==

{{interprogetto|commons=Category:Prader-Willi syndrome}}

== Collegamenti esterni ==

* {{Collegamenti esterni}}

* [http://www.praderwilli.it/ Federazione Nazionale Sindrome di Prader Willi]

* {{cita web|http://www.praderwilli.it/|Federazione Nazionale Sindrome di Prader Willi}}

{{Aberrazioni cromosomiche}}

{{Genetica}}

[[Categoria:Sindromi|Prader-Willi, Sindrome di]]

{{Controllo di autorità}}

{{Portale|medicina}}

[[Categoria:Sindromi genetiche|Prader-Willi, Sindrome di]]

{{Link AdQ|pl}}

[[de:Prader-Willi-Syndrom]]

[[en:Prader–Willi syndrome]]

[[es:Síndrome de Prader-Willi]]

[[fi:Prader-Willin oireyhtymä]]

[[fr:Syndrome de Prader-Willi]]

[[he:תסמונת פראדר וילי]]

[[ja:プラダー・ウィリー症候群]]

[[nl:Syndroom van Prader-Willi]]

[[nn:Prader-Willi syndrom]]

[[pl:Zespół Pradera-Williego]]

[[pt:Síndrome de Prader-Willi]]

[[ru:Синдром Прадера — Вилли]]

[[sl:Prader-Willijev sindrom]]

[[sv:Prader-Willis syndrom]]

[[th:กลุ่มอาการเพรเดอร์-วิลลี]]

[[zh:普瑞德威利症候群]]