Neuroblastoma: differenze tra le versioni
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{{disclaimer|medico}}
{{Malattia
|Nome=Neuroblastoma
|Immagine=Neuroblastoma rosettes.jpg
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== Epidemiologia ==
Fra i vari [[neoplasia|tumori]] solidi dell'infanzia è, dopo quelli che interessano il SNC, il più diffuso (8%), con un'incidenza pari 10 casi per milione ogni anno.<ref
Per quanto riguarda la sede più diffusa di manifestazione essa cambia a seconda dell'età del soggetto: mentre per i bambini di età inferiore ad un anno ad esempio è molto diffuso nel [[torace]] (33%), negli infanti più grandi la sede di maggiore diffusione è l'[[addome]] (55-75%).
Si manifesta a tutte le età,<ref
== Biologia e genetica ==
Le cause di tale manifestazione rimangono ancora sconosciute, studi hanno dimostrato che fra i [[fattore di rischio|fattori di rischio]] prenatali vi sono l'età della madre (se inferiore ai 20 anni) e l'[[ipertensione]] sempre del genitore,<ref
=== Alterazioni cromosomiche ===
La [[perdita di eterozigosi]] (LOH) per delezione nei [[locus genico|loci]] 1p36.3 ([[cromosoma 1]]) e 11q23 ([[cromosoma 11]]), che si riscontra rispettivamente nel 23% e nel 17% dei tumori primari nei pazienti affetti da questa neoplasia con più di 1 anno di età è associata con stadio avanzato e prognosi infausta rispetto a pazienti che non presentano LOH. La [[perdita di eterozigosi]] in 1p36.3 è associata con classificazione istologico-prognostica di Shimada sfavorevole, stadio 4, amplificazione di [[Myc (biologia)|MYCN]] e [[diploidia]], quattro fattori prognostici negativi. La perdita di eterozigosi in 11q23 è associata a classificazione istologico-prognostica di Shimada sfavorevole e stadio 4, fattori prognostici negativi, ma anche con [[iperploidia]], fattore prognostico positivo; tale locus non è associato con amplificazione di [[Myc (biologia)|MYCN]].<ref>
Suscettibilità al neuroblastoma è riscontrabile in quei pazienti che presentano omozigosi in almeno uno di tre particolari [[polimorfismi a singolo nucleotide]] (SNPs) presso il [[locus genico|locus]] 6p22 sul braccio corto del [[cromosoma 6]]. Tale locus contiene i geni FLJ22536 e FLJ44180, il primo codifica per un [[RNA non codificante]] e la sequenza contiene un dominio [[fattore di crescita epidermale|EGF]]-simile, ma non si conoscono le sue funzioni, circa il secondo non si conosce quasi nulla. Tali pazienti non solo hanno maggiore probabilità di sviluppare un neuroblastoma, ma sono anche suscettibili all'amplificazione di [[Myc (biologia)|MYCN]], a [[metastasi]] e a recidive.<ref name=autogenerato1 />
Il neuroblastoma è associato ad una storia familiare {{Senza fonte|solo nell'1% dei casi}}. Nel 2022 è stato scoperto il gene responsabile del neuroblastoma nel 12% dei casi utilizzando la tecnica del [[Next Generation Sequencing]].<ref>{{cita web|url=https://www.tag24.it/455314-napoli-scoperto-il-gene-del-neuroblastoma/|titolo=Napoli, scoperto il gene del neuroblastoma: lo studio italiano apre la strada a nuove terapie|accesso=4 gennaio 2023}}</ref>
=== Via di PI3K/Akt ===
La via di segnalazione di [[fosfoinositide 3-chinasi|PI3K]]/[[AKT (proteina)|Akt]] è fondamentale per la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, nonché per l'[[angiogenesi]] e il metabolismo del [[glucosio]]. Quando un fattore di crescita si lega ad un RTK (''Receptor Tyrosine Kinase'') questo si attiva per [[autofosforilazione]] su residui di [[tirosina]], questa azione a sua volta attiva PI3K che è normalmente legata alla coda citoplasmatica degli RTK. PI3K fosforila alcuni inositolo fosfolipidi (PIP2) in siti multipli generando fosfoinositidi (PIP3). I fosfoinositidi sono siti d'attracco ideali per molte proteine tra cui Akt (detta anche proteina chinasi B, PKB), che viene legata per mezzo del suo dominio PH. Il legame scatena un cambiamento conformazionale di Akt che espone gli amminoacidi Thr308, collocata nel giro d'attivazione della chinasi, e Ser473, collocata al C-terminale, oltre a ciò espleta l'azione di autoinibizione del dominio PH.
Oltre a Akt, a PIP3 si attacca anche [[PDK1]] (''Phosphoinositide Dependent Kinase 1''), la principale attivatrice di Akt insieme a [[TORC2]], entrambe vengono attivate dal legame, la prima fosforila Thr308, la seconda Ser473. Akt attiva una GAP chiamata Tsc2 (''Tuberous sclerosis protein 2'') che a sua volta attiva Rheb. Rheb (''Ras homolog enriched in brain'') è una GTPasi attiva con GTP legato che attiva il complesso proteico mTOR. [[mTOR]] (''mammalian Target Of Rapamycin'') nei mammiferi è costituita dal complesso mTOR1, con legata la proteina [[Raptor (proteina)|Raptor]], oppure mTOR2, con legata la proteina [[Rictor (proteina)|Rictor]]. Sono entrambe legate alla crescita e alla sopravvivenza cellulare ed interagiscono con la GTPasi monomerica Rho che a sua volta agisce sul citoscheletro. Raggiunta la doppia fosforilazione Akt è in grado di fosforilare i complessi Bad-proteina antiapoptotica (Bad è una proteina proapoptotica), determinando il distacco di Bad dalla proteina antiapoptotica e la sua inattivazione da parte della proteina 14-3-3. Il risultato netto è un'inibizione dell'apoptosi coerente con la proliferazione e la crescita cellulare.
Per quanto riguarda l'inibizione dell'apoptosi agisce anche sulle proteine FKHR e MDM2. È coinvolta nel metabolismo del glucosio dove interagisce con GSK3 (glicogeno sintasi chinasi 3) e nella proliferazione cellulare dove agisce su p21/p27 e sulla ciclina D1. Per far terminale il segnale alcune fosfatasi, in particolare [[PTEN]] (''Phosphatase and Tensine Homolog''), defosforilano i fosfoinositidi determinando il distacco delle proteine che vi si legano. La fosfatasi PHLPP (''PH ___domain and Leucine rich repeat Protein Phosphatase'') defosforila Ser473 su Akt. Nel neuroblastoma, l'attivazione della via di PI3K/Akt è correlata con fattori prognostici negativi quali amplificazione di MYCN, aberrazioni sul cromosoma 1, stadio avanzato, istologia sfavorevole e la fosforilazione di Akt con una sopravvivenza a 5 anni inferiore.<ref name=autogenerato2>{{cita pubblicazione | url= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3299554/?tool=pubmed | titolo= Emerging treatment options for the treatment of neuroblastoma: potential role of perifosine | autore1= Weili Sun | autore2= Shakeel Modak | rivista= Onco Targets Ther. | data= 2 marzo 2012 | volume= 5 | pp= 21-29 | doi= 10.2147/OTT.S14578 | accesso= 16 luglio 2025 | lingua= en}}</ref>
=== PGE<sub>2</sub> ===
La [[prostaglandina|prostaglandina E<sub>2</sub>]] (PGE<sub>2</sub>) è un importante fattore di sopravvivenza autocrino e paracrino per le cellule di neuroblastoma in quanto è un'attivatrice della via [[fosfoinositide 3-chinasi|PI3K]]/Akt. La cellula ottiene PGE<sub>2</sub> tramite l'azione della prostaglandina E sintasi (PGES) su [[prostaglandina|prostaglandina H<sub>2</sub>]] la quale a sua volta deriva dalla scissione dell'[[acido arachidonico]] da parte di [[COX-2|ciclossigenasi 2]] (COX-2). PGE<sub>2</sub> agisce legandosi ad uno dei suoi quattro recettori della famiglia dei [[Recettori accoppiati a proteine G|GPCR]], ovvero E1, E2, E3 ed E4. EP1 è associato ad una [[proteina G|proteina G trimerica]] la cui subunità Gsα fa aumentare il [[Calcio (elemento chimico)|Ca<sup>2+</sup>]] intracellulare liberandolo dal [[reticolo endoplasmatico]] mediante attivazione della via di PIP<sub>2</sub>/fosfolipasi C (PLC). EP2 ed EP4 attivano mediante [[proteina G]] l'[[adenilato ciclasi]] che a sua volta fa aumentare i livelli citoplasmatici del secondo messaggero [[Adenosina monofosfato ciclico|cAMP]]. Si sospetta che EP2 possa fungere anche da soppressore tumorale.
EP3 funge nella maggior parte dei casi da recettore inibitore di adenilato ciclasi attivando la subunità Giα della proteina G a cui è accoppiato, in un minor numero di casi però si accoppia a Gsα incrementando il Ca<sup>2+</sup> intracellulare. I livelli intracellulari di [[Adenosina monofosfato ciclico|cAMP]] sono fondamentali poiché questo secondo messaggero è un attivatore della [[fosfolipasi A2|fosfolipasi A<sub>2</sub>]] che scinde fosfolipidi di membrana per ricavarne acido arachidonico, l'acido grasso polinsaturo da cui derivano tutte le prostaglandine compresa PGE<sub>2</sub>, ciò significa che aumentati livelli di cAMP incrementano la produzione di PGE<sub>2</sub>. [[Adenosina monofosfato ciclico|cAMP]] inoltre attiva la proteina chinasi A (PKA), il cui ruolo nelle cellule di neuroblastoma è dibattuto. Nessuno dei quattro recettori di PGE<sub>2</sub> sembra essere preminente in confronto agli altri per la sopravvivenza o la vitalità delle cellule di neuroblastoma.
L'importanza di PGE<sub>2</sub> nella [[segnalazione cellulare]] di questo tumore ha indotto la ricerca scientifica a sviluppare inibitori di COX-2 (come [[celecoxib]]), antagonisti dei recettori di PGE<sub>2</sub> o altri farmaci che agiscono sulla via di segnalazione indotta da PGE<sub>2</sub>, in particolare inibitori di Akt, quali agenti chemioterapici, infatti essi aumentano l'[[apoptosi]], incrementano l'efficacia dei chemioterapici citostatici e riducono la crescita tumorale. Malgrado ciò, questi farmaci non hanno dato risultati in termini di sopravvivenza in altre neoplasie come il [[carcinoma del colon-retto]].<ref>
=== mTOR e survivina ===
mTOR è un enzima coinvolto nella proliferazione cellulare, nell'[[Autofagia cellulare|autofagia]], nell'[[angiogenesi]] e nell'adipogenesi. Questa proteina è coinvolta in un gran numero di vie di segnalazione cellulare e forma principalmente due complessi nella cellula. Il primo, in cui è unita a Raptor (''Regulatory-associated protein of mTOR'') è chiamato mTORC1 (''mTOR Complex 1'') regola l'inizio della traduzione dell'mRNA e quindi controlla il livello di sintesi di una proteina attraverso la cooperazione con le proteine pS6K e eIF4E. mTORC1 induce la tumorigenesi perché sopprime l'autofagia cellulare e upregola numerosi geni, come HIF1α.
Il secondo, in cui è unita a Rictor (''Rapamycin-insensitive companion of mTOR'') è chiamato mTORC2 (''mTOR Complex 2'') ed è sovraespresso in molte neoplasie umane. mTORC1 è il bersaglio di un farmaco, la [[rapamicina]], che nel neuroblastoma sembra avere effetti opposti rispetto ad altre neoplasie poiché attiva parzialmente mTORC1 invece di inibirlo. Questo farmaco, inoltre, nelle cellule di neuroblastoma con N-MYC amplificato e delezione 1p, accresce la sintesi dell'mRNA di una proteina anti-apoptotica nota come survivina, la più piccola delle IAP e ne aumenta i livelli intracitoplasmatici sino a cinque volte. La survivina, inibendo l'apoptosi, promuove la proliferazione cellulare e rende queste cellule resistenti all'autofagia.
Alti livelli di espressione della survivina sono associati con stadio avanzato del tumore, diploidia, amplificazione di N-MYC e resistenza alla terapia, tutti fattori prognostici negativi. La stabilizzazione della survivina avviene attraverso la proteina chaperone HSP90 in cooperazione con la [[rapamicina]] che in altre neoplasie, invece, indebolisce questo legame ed arresta il ciclo cellulare nella fase G<sub>1</sub>. Queste scoperte potrebbero portare allo sviluppo di inibitori di mTOR e di HSP90.<ref>{{cita pubblicazione | url= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3325774/?tool=pubmed | titolo= Rapamycin induces the anti-apoptotic protein survivin in neuroblastoma | autore1= Ayman Samkari | autore2= Zachary A. Cooper | autore3= Michael P. Holloway | autore4= Jiebin Liu | autore5= Rachel A. Altura | rivista= Int. J. Biochem. Mol. Biol | data= 10 febbraio 2012 | volume= 3 | numero= 1 | pp= 28-35 | accesso= 16 luglio 2025 | lingua= en}}</ref>
=== Intersectina 1 ===
L'intersectina 1 (ITSN1) è una proteina adattatrice che regola diverse vie di segnalazione cellulare, tra cui la più importante è [[fosfoinositide 3-chinasi|PI3K]]/Akt nonché l'[[endocitosi]]. ITSN1, oltre ad avere un certo potere trasformante ''in vitro'' è sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma ed è importante nel processo di tumorigenesi infatti la sua inibizione diminuisce significativamente le possibilità di sopravvivenza di cellule tumorali indipendenti dal contatto e quindi potenzialmente [[metastasi|metastatiche]], a prescindere dallo stato dell'oncogene [[Myc (biologia)|n-MYC]], il più importante nello sviluppo del neuroblastoma. Data la sua importanza nelle vie di segnalazione cellulare, ITSN1 potrebbe essere un valido target terapeutico.<ref>
=== Metallofosfodiesterasi Mpped2 ===
L'espressione della metallofosfodiesterasi Mpped2 inibisce la proliferazione cellulare di cellule di neuroblastoma della linea SH-SY5Y. Si è osservato che una maggior frazione di queste cellule resta in fase G<sub>0</sub> o G<sub>1</sub> e nel contempo vi è una maggiore attivazione della [[caspasi|caspasi 3]], proteina fondamentale sia per la via estrinseca che per la via intrinseca dell'[[apoptosi]]. Mutazioni in Mpped2 annullano la sua funzione protettrice. Nei topi Mpped2 promuove la differenziazione delle cellule nervose, rallenta la crescita tumorale e ne incrementa le possibilità di sopravvivenza. Nell'uomo l'espressione di Mpped2 è considerata un fattore prognostico positivo.<ref>
=== RACK1 ===
RACK1 (''Receptor for Activated C-Kinase 1'') è coinvolto nella crescita e nella migrazione delle cellule di neuroblastoma oltre a quella di molti altri tipi di cellule. Un'elevata espressione di RACK1 favorisce una maggiore proliferazione e migrazione di cellule di neuroblastoma della linea SK-N-BE. La sua inibizione da parte di un [[siRNA]] reprime la proliferazione e la migrazione. Si suppone che la regolazione positiva della proliferazione cellulare da parte di RACK1 sia dovuta alla sua capacità di regolare la tirosin-chinasi [[Src (gene)|Src]] fosforilando il residuo Tyr416.<ref>
=== Anidrasi carbonica IX ===
L'anidrasi carbonica IX è un enzima indotto dall'[[ipossia]]. La sua sovraespressione è correlata con una prognosi sfavorevole in un'ampia varietà di neoplasie. Nel neuroblastoma la sua sovraespressione è più comune nel caso di tumori con [[Myc (biologia)|MYCN]] amplificato o con delezione di 1p, il che lo rende un biomarker di prognosi sfavorevole anche in questa neoplasia.<ref>
=== Frizzled-6 ===
Frizzled-6 (Fzd6) è un recettore di Wnt la cui espressione nelle cellule di neuroblastoma è predittiva di prognosi infausta e aggressività del tumore, inoltre funge da marcatore per cellule tumorali esprimenti HIF-1α o HIF-2α (quest'ultimo è marcatore delle ''tumour initiating cells'' o TICs del neuroblastoma) nelle aree ipossiche della neoplasia. Le cellule che esprimono Fzd6, simili a cellule staminali tumorali, formano neurosfere, sono resistenti alla [[doxorubicina]] ed esprimono markers mesenchimali come Twist1 e [[Notch|Notch1]]. Come ci si può aspettare, le cellule che esprimono Fzd6, tramite la via segnalazione Wnt/β-catenina (via non canonica), esprimono anche [[Myc (biologia)|NMYC]], [[CD44]], [[cicline|ciclina D1]] e tirosina idrossilasi (TH). È però da specificare che le cellule che esprimono questo recettore sono rare (1-8 cellule ogni
=== Sialidasi NEU4L ===
La sovraespressione di sialidasi NEU4L è coinvolta nel comportamento proliferativo e differenziativo delle cellule di neuroblastoma. NEU4L infatti agisce su una delle vie di [[segnalazione cellulare]] più importanti coinvolte nella tumorigenesi, quella di Wnt/[[beta-catenina|β-catenina]]. NEU4L, quando sovraespressa, aumenta i livelli intracellulari di β-catenina non fosforilata (forma attiva) (probabilmente in seguito a modifiche nel livello di sialilazione di alcune glicoproteine) questa a sua volta, slegata dal complesso cui è legata all'interno del citoplasma quando inattiva (formato da [[adenomatous polyposis coli|APC]], GSK3β, CK1, WTX, PP2A e axina) migra nel nucleo e si associa con il fattore di trascrizione TCF e ad altre proteine in un complesso di trascrizione.
Tale complesso, la cui attività è aumentata in caso di sovraespressione di NEU4L, attiva geni chiave per il [[ciclo cellulare]] e la proliferazione come [[Myc (biologia)|N-MYC]], CCND2 ([[ciclina|ciclina D2]]) e CDC25A. Come risultato, le cellule che possiedono NEU4L sovraespresso mostrano una maggiore velocità nel portarsi dalla fase G<sub>1</sub> alla fase S del ciclo cellulare e di conseguenza un maggiore tasso di proliferazione inoltre presentano un fenotipo particolarmente indifferenziato ([[anaplasia]]) che le fa rassomigliare a cellule staminali di neuroblastoma; ciò è probabilmente dovuto ad un'aumentata espressione dei geni [[NANOG]], [[Oct-4]], [[Myc (biologia)|MYC]], CD133 e NES, geni già noti per essere in grado di far regredire una cellula differenziata o non pluripotente (generalmente cellule somatiche adulte) ad una [[cellule staminali pluripotenti indotte|cellula staminale pluripotente (indotta)]].<ref>
=== Metastasi al midollo osseo ===
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Le metastasi di neuroblastoma al [[midollo osseo]] GD2<sup>+</sup>, sottoesprimono molti geni coinvolti nel mantenimento dell'adesione intercellulare e alla matrice, nello sviluppo di vasi sanguigni ([[angiogenesi]]) e nella segnalazione tra cellule neoplastiche e matrice rispetto alle cellule del tumore primitivo. Tra i geni sottoespressi figurano CX3CL1, nota come [[fractalchina]], una chemochina neuronale che viene sottoespressa a prescindere dalla prognosi del paziente. La fractalchina potrebbe essere sottoespressa poiché la sua funzione è quella di stimolare la migrazione di linfociti effettori per cui il tumore in questo modo si protegge almeno in parte dalla risposta immunitaria cellulo-mediata. È stata osservata sottoespressione di fractalchina anche nei neuroblastomi primari con amplificazione di [[Myc (biologia)|NMYC]] che risultano più aggressivi. AGT ([[angiotensinogeno]]), IGSF1 (corecettore della superfamiglia delle [[immunoglobuline]] coinvolto nel signaling dell'[[inibina]]) e ATP1A2 (una [[Pompa sodio-potassio|Na<sup>+</sup>/K<sup>+</sup> ATPasi]]) sono invece sottoespressi rispetto agli stessi in tumori primari di pazienti con sopravvivenza superiore ai 5 anni, il che significa che potrebbero essere utilizzati marker di aggressività tumorale.
I geni sovraespressi dalle cellule metastatiche di neuroblastoma sono invece simili a quelli che esprimono molte linee cellulari del midollo osseo. Tra questi figurano CAMP ([[catelicidina]]), MPO ([[mieloperossidasi]]), MNDA (antigene di differenziamento mieloide) e in una certa percentuale CD37 (una tetraspanina), CD117 (c-kit) e CD177 (proteina di superficie legata al glicofosfatidil-inositolo), espressi dalla linea mielomonocitica, la catena μ, CD19 e BLK espressi dai [[linfociti B]] e PPBP (la [[chemochina]] CXCL7) espressa da [[mesenchima|cellule mesenchimali]] ed [[cellula staminale ematopoietica|ematopoietiche]]. Questa chemochina è sovraespressa anche nel [[carcinoma della mammella]] ed è correlata all'aggressività del tumore. Altri geni sovraespressi comprendono S100A8 e S100A9 che codificano per la [[calprotectina fecale|calprotectina]], una proteina legante [[Calcio (elemento chimico)|calcio]] e [[zinco]] espressa da [[fagociti]] e [[granulociti neutrofili]].
La calprotectina si trova normalmente nel citoplasma ma quando i livelli intracellulari di Ca<sup>2+</sup> si innalzano viene trasferita prima sul [[citoscheletro]] e poi nella [[membrana plasmatica]], se però è priva del dominio transmembrana viene rilasciata dalla cellula durante l'[[infiammazione]]. Sembra che sia in grado di indurre [[apoptosi]] in diversi tipi di cellule sequestrando lo [[zinco]], inoltre è un ligando di [[Toll-like receptor|TLR4]], un recettore toll-like espresso sulla superficie cellulare che si attiva in caso di segnali di pericolo interni alla cellula e quindi di stimolare l'[[immunità innata]]. Anche la [[calprotectina]], oltre che nelle metastasi di midollo osseo del neuroblastoma, è sovraespressa in altre neoplasie quali [[carcinoma alla mammella]] e [[tumore della tiroide|carcinoma della tiroide]]. Infine, le metastasi di neuroblastoma, a differenza del tumore primario, esprimono HLA-G, che possiede proprietà tollerogeniche che aiutano il tumore ad evadere la risposta immunitaria divenendo così più aggressivo.<ref>{{cita pubblicazione | url= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3253802/?tool=pubmed | titolo= Bone Marrow-Infiltrating Human Neuroblastoma Cells Express High Levels of Calprotectin and HLA-G Proteins | autore= Fabio Morandi | etal= si | rivista= PLoS One | data= 9 gennaio 2012 | volume= 7 | numero= 1 | p= e29922 | doi= 10.1371/journal.pone.0029922 | PMID= 22253825 | accesso= 17 luglio 2025 | lingua= en}}</ref>
== Sintomatologia ==
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== Esami ==
{{vedi anche|Radiologia dei surreni|Teranostica dei tumori neuroendocrini}}
* [[Ecografia]] addominale, è l'esame di prima istanza perché consente di individuare la massa addominale senza uso di radiazioni;
* [[Tomografia computerizzata]], l'esame che più degli altri riesce a fornire indicazioni utili ad una [[diagnosi]];
* [[imaging a risonanza magnetica|Risonanza magnetica]], di ultimo utilizzo per comprendere se siano presenti invasioni del midollo osseo, è considerata attualmente superiore alla Tomografia Computerizzata<ref>Compendio di Radiologia Passariello-Simonetti 2006</ref> in quanto non usa [[radiazioni ionizzanti]], cui i bambini sono molto sensibili;
*[[
Per quanto riguarda lo sviluppo metastatico del neuroblastoma esistono altri esami per ottenere un quadro più immediato e preciso e qui vi rientrano esami come biopsia ossea, radiografie e scintigrafia ossea.
L'[[enolasi 2|enolasi neurone specifica]] (ENO2) è un importante [[marker tumorale|''marker'' tumorale]] aspecifico e se ne possono riscontrare livelli elevati nel neuroblastoma<ref>{{cita pubblicazione
== Stadiazione ==
Lo sviluppo del neuroblastoma può essere definito in vari stadi<ref>
* Stadio 1, confinato nella sola zona originaria, la prima fase;
* Stadio 2a, localizzato in una sede, ma non completamente resecabile chirurgicamente. Linfonodi ipsilaterali esenti da metastasi all'esame istologico;
* Stadio 2b, localizzato in una sede, linfonodi ipsilaterali presentano metastasi all'esame istologico.
* Stadio 3, neoplasia non completamente asportabile estesa controlateralmente (con o senza metastasi ai linfonodi loco-regionali) oppure localizzata con metastasi ai linfonodi controlaterali;
* Stadio 4, con metastasi disseminate in numerosi altri organi o ai linfonodi a distanza (non loco-regionali);
* Stadio 4S, forma caratteristica per i bambini con meno di un anno di vita: neoplasia localizzata con metastasi alla cute/fegato/midollo osseo ed eventualmente ai linfonodi loco-regionali.
== Terapia ==
Per combattere la progressione della neoplasia si sta valutando la possibilità di intervenire alle prime forme di stadiazione della massa aggressiva
La terapia del neuroblastoma si basa sulla categoria di rischio del paziente.
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* I pazienti con tipologia a basso rischio possono essere curati con interventi chirurgici oppure, in rari casi, il tumore può regredire spontaneamente.
* I pazienti con tipologia a rischio intermedio vengono sottoposti a cicli di [[chemioterapia]] ed eventualmente possono essere operati.
* I pazienti con tipologia ad alto rischio vengono sottoposti a [[chemioterapia]], [[radioterapia]], [[trapianto]] di [[midollo osseo]] o di [[cellule staminali ematopoietiche]]. Dal 2010 nei pazienti con neuroblastoma allo stadio 4 responsivi alla chemioterapia e che hanno ricevuto un trapianto autologo di [[cellule staminali]] non oltre 100 giorni prima è stata utilizzata una combinazione di [[anticorpi]] anti-GD2 (ch14.18), [[Interleuchina 2|IL-2]] e [[GM-CSF]] in aggiunta all'[[isotretinoina]]. GD2, il disialoganglioside, è infatti espresso nei [[neuroni]] e nei [[melanociti]], nonché nelle cellule di neuroblastoma e di [[melanoma]]. Questa [[immunoterapia]] ha aumentato a due anni dalla randomizzazione l'EFS (''Event-Free Survival'') del 20% e la sopravvivenza totale (OS, ''Overall Survival'') dell'11% rispetto alla [[chemioterapia]] standard, senza differenze sostanziali tra i pazienti con meno o più di 1 anno di età. Tuttavia, rispetto ad essa, anche la tossicità si è dimostrata decisamente maggiore, con significativo aumento dei pazienti con [[neuropatia]], [[ipotensione]], [[ipossia]], [[febbre]], [[sindrome da perdita capillare]], [[ipersensibilità|reazioni da ipersensibilità]], [[orticaria]], [[infezioni]], [[diarrea]], [[iponatremia]], [[ipokaliemia]] o valori alterati di [[Aspartato transaminasi|AST]] e [[Alanina aminotransferasi|ALT]].<ref>
=== Chemioterapia e Immunoterapia ===
La chemioterapia standard per la cura del neuroblastoma si basa su combinazioni di composti a base di platino ([[cisplatino]], [[carboplatino]]), agenti alchilanti ([[ciclofosfamide]], [[ifosfamide]], [[melphalan]]), inibitori della [[topoisomerasi I]] ([[irinotecan]], [[topotecan]]) inibitori della [[topoisomerasi II]] ([[etoposide]]), antracicline ([[doxorubicina]]), alcaloidi della pervinca ([[vincristina]]) o [[isotretinoina]]. Negli ultimi anni sono state ridotte le dosi dei chemioterapici ai pazienti a rischio intermedio ottenendo risultati comparabili a quelli che si avevano con la precedente chemioterapia a dosi più elevate.<ref>
==== Chemioterapia ed Immunoterapia sperimentale ====
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Sono in studio diversi approcci chemioterapeutici o immunoterapeutici per il neuroblastoma, alcuni in trial clinico.
* L'utilizzo di 5-aza-2-deossicitidina ([[decitabina]]) induce in linee cellulari di neuroblastoma una variabile [[metilazione del DNA|demetilazione]] del [[DNA]], rendendo più sensibile la neoplasia alla chemioterapia standard ([[cisplatino]] + [[etoposide]] + [[doxorubicina]]), con conseguente aumento dell'[[apoptosi]] delle cellule neoplastiche dimostrato dall'accrescimento del clivaggio di [[caspasi|caspasi 8]] e [[caspasi|caspasi 9]]. Il farmaco va a demetilare in particolare i geni coinvolti nella captazione e nel metabolismo della stessa 5-aza-2-deossicitidina tra i quali i trasportatori nucleosidici ENT1 e ENT2, la deossicitidina chinasi DCK, che è un attivatore del farmaco, e CDA, citidina deaminasi, un inattivatore del farmaco.<ref>{{cita pubblicazione | url= https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295212000342 | titolo= DNA demethylation increases sensitivity of neuroblastoma cells to chemotherapeutic drugs | autore1= Jessica Charlet | autore2= Michael Schnekenburger | autore3= Keith W. Brown | autore4= Marc Diederich | rivista= Biochemical Pharmacology | volume= 83 | numero= 7 | data= 1º aprile 2012 | pp= 858-865 | accesso= 17 luglio 2025 | lingua= en}}</ref>
* Il [[sorafenib]], un inibitore multichinasico (VEGFR, PDGFR, Raf), ha dimostrato di poter down-regolare la [[NADH deidrogenasi]] e far perdere il potenziale transmembrana mitocondriale a cellule di neuroblastoma oltre a modificare l'espressione di 193 proteine diverse. Gli effetti sui complessi enzimatici della catena respiratoria non hanno comportato sovraespressione di molecole [[apoptosi|pro-apoptotiche]] o [[apoptosi|anti-apoptotiche]] come [[Bcl-2]] o [[caspasi]].<ref>
* Sono stati sviluppati [[anticorpi]] anti-ALK (''[[anaplastic lymphoma kinase]]'') da utilizzare come agenti terapeutici in combinazione con un inibitore di Met/ALK come [[crizotinib]]. ALK, un recettore transmembrana tirosin-chinasico, è spesso mutato con conseguente attivazione costitutiva per autofosforilazione nelle cellule di neuroblastoma. Gli anticorpi anti-ALK sono in grado di sensibilizzare le cellule di questo tumore che presentino ALK wild-type o mutato al [[crizotinib]], inibendo così la crescita tumorale e aumentando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.<ref>
* L'acido betulinico, estratto dalla corteccia della [[Betula|betulla]] e da molti altri vegetali, ''in vitro'' è citotossico per cellule di neuroblastoma, [[melanoma]], [[medulloblastoma]] e [[sarcoma di Ewing]]. Non sono ben compresi i suoi meccanismi d'azione ma induce [[apoptosi]] ed altera la [[mitocondrio|membrana mitocondriale]]. Questo potenziale agente terapeutico ha però una scarsa idrosolubilità, problema che però si sta superando con la sintesi di suoi derivati maggiormente idrosolubili e ancora più efficaci.<ref>
* L'honokiol, un polifenolo presente nelle foglie, nella corteccia e nei coni di ''[[Magnolia grandiflora]]'', induce [[apoptosi]] nelle cellule di neuroblastoma (oltre che in molte altre neoplasie) mediante sovraespressione della proteina pro-apoptotica [[Bcl-2|Bax]] e la sua traslocazione dal [[citoplasma]] ai [[mitocondri]], inoltre, sebbene modifichi il potenziale di membrana mitocondriale, aumenta il rilascio dal mitocondrio di [[citocromo c]], molecola fondamentale per l'attivazione della via intrinseca dell'apoptosi. L'honokiol inibisce la fosforilazione di Akt, della MAP chinasi p44/42 e della tirosin-chinasi Src, tutte coinvolte nella proliferazione tumorale e partecipa alla modulazione delle vie di segnalazione di [[VEGF]], [[COX-2]] e [[MCL1]], tre molecole coinvolte nell'[[infiammazione]] e nell'[[angiogenesi]] le prime due e nell'inibizione dell'[[apoptosi]] la terza. L'honokiol potenza gli effetti citotossici di [[etoposide]] e [[doxorubicina]]. È in grado di indurre [[apoptosi]] modulando la via estrinseca mediata da TRAIL (''TNF-related apoptosis-inducing ligand''). L'honokiol è in grado di attraversare la [[barriera emato-encefalica]].<ref>
| data= marzo 2012 | volume= 14 | numero= 3 | pp= 302-314 | doi= 10.1093/neuonc/nor217 | PMID= 22259050 | accesso= 17 luglio 2025 | lingua= en}}</ref>
* Una dieta molto ricca in [[acidi grassi]] polinsaturi come gli [[omega-3]] (ω<sub>3</sub>) o gli [[omega-6]] (ω<sub>6</sub>) inibisce significativamente la crescita tumorale del neuroblastoma. Gli effetti antiproliferativi sono ancora maggiori qualora questa sia abbinata ad un inibitore ad ampio spettro delle tirosine chinasi come il [[sunitinib]]. Questi acidi grassi polinsaturi, inoltre, sono un pessimo substrato per l'azione della [[fosfolipasi A2|fosfolipasi A<sub>2</sub>]]
* La [[curcumina]] incapsulata in [[liposoma|liposomi]], è un soppressore dell'attivazione del fattore di trascrizione [[NF-κB]] e della proliferazione di linee cellulari di neuroblastoma ''in vitro''. In vivo, sembra poter limitare significativamente la crescita tumorale promuovendo l'[[apoptosi]]. Inoltre la curcumina, sempre agendo su [[NF-κB]] riduce l'[[angiogenesi]] abbassando i livelli di [[VEGF]] e la densità dei vasi sanguigni alimentanti la neoplasia.<ref>
* L'α-tocoferolo succinato (α-TOS), un analogo della [[vitamina E]], promuove la via intrinseca dell'[[apoptosi]] facendo aumentare i livelli intracellulari di Ca<sup>2+</sup> ad un livello tale da rendere inutili i meccanismi tampone messi in atto dal [[mitocondrio]]. In questo modo può uccidere le cellule di neuroblastoma a prescindere dalla loro espressione o meno di [[Myc (biologia)|MYCN]].<ref>
* La [[perifosina]] è un alchilfosfolipide ed è il migliore inibitore di [[AKT (proteina)|Akt]] sinora caratterizzato. La perifosina si lega al dominio PH (''Pleckstrine Homology ___domain'') di Akt e inibisce la traslocazione di questa proteine alla [[membrana plasmatica]], di fatto inattivandola. Inoltre riduce la fosforilazione di Akt, accresce l'apoptosi caspasi-dipendente e vince la chemioresistenza mediata dal ligando degli RTK (''Receptor Tyrosine Kinase''). Non è nota la dose massima tollerata di questo farmaco e la sua precisa farmacocinetica. La perifosina presenta una certa sinergia con il [[temsirolimus]], un inibitore di mTOR e con altri farmaci antitumorali come [[bortezomib]], [[cetuximab]], [[capecitabina]], [[erlotinib]] e altri. Benché nei trial clinici su adulti la sola terapia a base di perifosina non abbia prodotto risultati di rilievo, il suo utilizzo in combinazione con altri farmaci ha dato risultati incoraggianti nel [[mieloma multiplo]] e nel [[carcinoma del colon-retto]], si spera quindi che lo stesso possa verificarsi anche in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio. Sono in corso due trial clinici di fase I per stabilire la massima dose tollerata sia per la perifosina da sola, sia quando utilizzata in combinazione con il temsirolimus. La perifosina ha dimostrato sinora di essere un farmaco poco tossico con nessun evento registrato di grado 3 o superiore.<ref name=autogenerato2 /> Il 2 aprile 2012 è stato comunicato che la perifosina non ha raggiunto gli obiettivi prefissati da un trial clinico di fase III per il trattamento del cancro al colon-retto.<ref>{{cita web | url= http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/aeterna-zentaris-regains-north-american-rights-to-akt-inhibitor-from-keryx/81246731/ | titolo= Aeterna Zentaris Regains North American Rights to Akt Inhibitor from Keryx | editore= Genetic Engineering & Biotechnology News | data= 7 maggio 2012 | lingua= en}}</ref>
===Terapia Radiometabolica===
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== Bibliografia ==
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*{{Cita libro|nome=Volterrani
== Voci correlate ==
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* [[Neuroestesioblastoma]]
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▲== Collegamenti esterni ==
* [http://www.treccani.it/enciclopedia/neuroblastoma_%28Dizionario-di-Medicina%29/ Neuroblastoma], su ''Treccani.it,'' [[Istituto dell'Enciclopedia Italiana]]
* [https://www.biopills.net/car-t-contro-il-neuroblastoma/ CAR-T contro il Neuroblastoma], su Biopills.net
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{{Tumori del sistema nervoso}}
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[[Categoria:Neoplasie del sistema nervoso]]
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