Recettore NMDA: differenze tra le versioni

Versione delle 22:01, 15 lug 2019

Versione attuale delle 14:13, 11 ago 2025

(16 versioni intermedie di 13 utenti non mostrate)

Riga 1:

[[File:Recettore NMDA.png|thumb|Rappresentazione grafica semplificata della struttura del recettore]]

Il '''recettore dell{{'}}''N''-metil-D-aspartato''' ( o '''recettore NMDA''' o '''NMDAR''') è sia un recettore dell'[[acido glutammico]] che un [[Recettore (biochimica)#Canali ionici|recettore ionotropico]] presente sulla membrana di cellule nervose. Gioca un ruolo essenziale nella plasticità sinaptica e nella consolidazione della memoria.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Fei|cognome=Li|data=2009-07-16|titolo=Memory and the NMDA Receptors|rivista=The New England journal of medicine|volume=361|numero=3|pp=302–303302-303|accesso=2017-11-16|doi=10.1056/NEJMcibr0902052|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3703758/|nome2=Joe Z.|cognome2=Tsien}}</ref>

È uno dei tre recettori ionotropici del glutammato; i restanti due sono i [[Recettore AMPA|recettori AMPA]] e i [[Recettore del Kainato|recettori Kainato]].

È attivato dal glutammato e in misura minore anche dalla [[glicina]] e dalla [[Serina (chimica)|D-serina]]. Quando avviene il legame con questi ligandi, il canale si apre e lascia fluire cationi all'interno del [[neurone]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hiroyasu|cognome=Furukawa|data=2005-11-10|titolo=Subunit arrangement and function in NMDA receptors|rivista=Nature|volume=438|numero=7065|pp=185–192185-192|lingua=en|accesso=2017-11-16|doi=10.1038/nature04089|url=https://doi.org/10.1038/nature04089|nome2=Satinder K|cognome2=Singh|nome3=Romina|cognome3=Mancusso}}</ref> EccoIn perchéquesto èmodo unil recettore ionotropico: esso può funzionare da [[canale ionico]] dopo il legame col rispettivo ligando e/o attivazione da parte di altri fattori.

È costituito da subunità, le più interne delle quali costituiscono la parete del canale ionotropico che permette il flusso degli ioni attraverso la [[Membrana cellulare|membrana plasmatica]].

== Storia ==

[[File:NMDA.svg|thumb|È grazie al contributo di Jeff Watkins e colleghi che si scoprì il principale ligando dei NMDAR: l'[[Acido N-metil-D-aspartico]] (NMDA), con funzioni di agonista.]]La scoperta dei recettori dell'NMDA avvenne negli [[Anni 1960|anni '60sessanta]], grazie a [[Jeff Watkins]] e colleghi, che studiarono e sintetizzarono il ligando principale: l'[[Acido N-metil-D-aspartico|''N''-Metil-D-Aspartato]].

=== Serendipità associata ai derivati dell'adamantano ===

Riga 17:

La sintesi dei derivati dell'adamantano inizia nel 1963 ad opera di Eli Lilly and Company, con la creazione della [[memantina]]. Lo scopo di queste ricerche era quello di riuscire a sintetizzare una sostanza che inducesse ipoglicemia. La sostanza scoperta tuttavia si scoprì inefficace per questo scopo.

Fu solo nel 1972 che venne sottolineata l'importanza della [[memantina]] nella cura delle [[malattie neurodegenerative]], come la [[malattia di Alzheimer]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Evangelyn|cognome=Dominguez|titolo=Management of moderate to severe Alzheimer’s disease: Focus on memantine|rivista=Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology|volume=50|numero=4|pp=415–423415-423|accesso=2017-11-16|doi=10.1016/j.tjog.2011.10.004|url=https://doi.org/10.1016/j.tjog.2011.10.004|nome2=Ting-Yu|cognome2=Chin|nome3=Chih-Ping|cognome3=Chen}}</ref>

=== Scoperta del ruolo dei NMDAR nell'eccitotossicità delle malattie neurodegenerative ===

Nella prima metà degli anni '80ottanta venne dimostrato il ruolo dei NMDAR in una serie di vie di segnalazione del [[sistema nervoso centrale]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=T|cognome=Yamakura|titolo=Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel|rivista=Progress in Neurobiology|volume=59|numero=3|pp=279–298279-298|accesso=2017-11-16|doi=10.1016/s0301-0082(99)00007-6|url=https://doi.org/10.1016/S0301-0082(99)00007-6|nome2=K|cognome2=Shimoji}}</ref><ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Jeffrey C|cognome=Watkins|data=2006-01|titolo=The glutamate story|rivista=British Journal of Pharmacology|volume=147|numero=Suppl 1|pp=S100–S108|accesso=2017-11-16|doi=10.1038/sj.bjp.0706444|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760733/|nome2=David E|cognome2=Jane}}</ref>

Nel 1989 venne scoperto il ruolo molecolare della memantina nei confronti dei NMDAR: essa agiva come [[inibitore non competitivo]] del canale. In altre parole, la memantina si lega al NMDAR in seguito alla sua attivazione (da parte dei suoi ligandi naturali; es. NMDA), bloccando l'influsso di cationi e prevenendo l'[[eccitotossicità]].<ref name=":0" />

Una delle cause che può portare alla neurodegenerazione è infatti l'eccitotossicità: la presenza di massicce quantità di ioni calcio all'interno del neurone (ad esempio in seguito ad iperattivazione dei NMDAR) può portare questi a [[Apoptosi|morte cellulare programmata]]. In tal senso la memantina previene la neurodegenerazione.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Huei-Sheng Vincent|cognome=Chen|data=2006-06-01|titolo=The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists|rivista=Journal of Neurochemistry|volume=97|numero=6|pp=1611–16261611-1626|lingua=en|accesso=2017-11-16|doi=10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x/abstract|nome2=Stuart A.|cognome2=Lipton}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Stuart A.|cognome=Lipton|data=2006-01-20|titolo=Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: Memantine and beyond|rivista=Nature Reviews Drug Discovery|volume=5|numero=2|pp=160–170160-170|lingua=en|accesso=2017-11-16|doi=10.1038/nrd1958|url=https://doi.org/10.1038/nrd1958}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Horst|cognome=Koch|data=2003-12-31|titolo=NMDA-antagonism (Memantine): An Alternative Pharmacological Therapeutic Principle in Alzheimers and Vascular Dementia|rivista=Current Pharmaceutical Design|volume=10|numero=3|pp=253–259253-259|lingua=en|accesso=2017-11-16|doi=10.2174/1381612043386392|url=https://doi.org/10.2174/1381612043386392|nome2=Alexander|cognome2=Szecsey|nome3=Ekkehard|cognome3=Haen}}</ref>

=== Caratterizzazione molecolare dei NMDAR ===

Negli anni '90 vennero scoperti molteplici composti che potevano modulare selettivamente il NMDAR. Vennero quindi scoperte le subunità principali e accessorie dei NMDAR, a partire dalla scoperta degli inibitori della subunità NR2B.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=P|cognome=PAOLETTI|titolo=NMDA receptor subunits: function and pharmacology|rivista=Current Opinion in Pharmacology|volume=7|numero=1|pp=39–4739-47|accesso=2017-11-16|doi=10.1016/j.coph.2006.08.011|url=https://doi.org/10.1016/j.coph.2006.08.011|nome2=J|cognome2=NEYTON}}</ref>

== Struttura quaternaria del NMDAR ==

Riga 33:

* NR1, la subunità principale presente in due copie nell'eterotetramero;

* NR2, la subunità principale responsabile della cinetica di NMDAR, presente in due copie nell'eterotetramero;

* NR3, una subunità accessoria con capacità modulatorie negative.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|nome=Jennifer M.|cognome=Loftis|titolo=The N-methyl-d-aspartate receptor subunit NR2B: localization, functional properties, regulation, and clinical implications|rivista=Pharmacology & Therapeutics|volume=97|numero=1|pp=55–8555-85|accesso=2017-11-17|doi=10.1016/s0163-7258(02)00302-9|url=https://doi.org/10.1016/s0163-7258(02)00302-9|nome2=Aaron|cognome2=Janowsky}}</ref>

Queste subunità sono codificate da geni diversi e a causa di [[splicing alternativo]], il riarrangiamento del loro mRNA può dare origine a isoforme diverse:

{| class="wikitable"

Riga 50:

* NR1-3a, NR1-3b;

* NR1-4a, NR1-4b;

|<ref>{{Cita pubblicazione|nome=L|cognome=KRISTIANSEN|titolo=NMDA receptors and schizophrenia|rivista=Current Opinion in Pharmacology|volume=7|numero=1|pp=48–5548-55|accesso=2017-11-17|doi=10.1016/j.coph.2006.08.013|url=https://doi.org/10.1016/j.coph.2006.08.013|nome2=I|cognome2=HUERTA|nome3=M|cognome3=BENEYTO}}</ref>

|-

|NR2

Riga 72:

|NR3a;

NR3b

|<ref>{{Cita web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/116443|titolo=GRIN3A glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 3A [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI|sito=www.ncbi.nlm.nih.gov|accesso=2017-11-17}}</ref>

|}

== Siti di regolazione ==

[[File:L-glutamic-acid-skeletalKwas glutaminowy.pngsvg|thumb|[[Acido glutammico]], il ligando naturale del recettore]]

[[File:NMDA receptor.jpg|thumb|Rappresentazione del recettore dell' NMDA. 1) Membrana cellulare, 2) canale bloccato dal Mg, 3) sito di legame del Mg che blocca il recettore, 4) composti allucinogeni che legano il sito 5, 5) sito di legame per Zn²⁺, 6) sito di legame per agonisti ed antagonisti, 7) sito di glicosilazione, 8) siti di legame del protone, 9) sito di legame della glicina, 10) sito di legame delle poliammine, 11) spazio extracellulare, 12) spazio intracellulare.]]

[[File:NMDA receptor.jpg|thumb|Rappresentazione del recettore dell' NMDA]]

Il recettore NMDA prende il nome da una [[molecola]] ([[N-Metil-D-Aspartato|''N''-Metil-D-Aspartato]]) che lo regola positivamente una volta legato al suo sito specifico. Infatti il recettore NMDA è un recettore ionotropico finemente regolabile che presenta vari siti di legame con i rispettivi composti. Questi siti si possono suddividere in quattro categorie:

* [[Sito attivo]] e siti per agonisti: a questi siti si può legare il [[neurotrasmettitore]] primario (acido glutammico) e altri agonisti quali [[glicina]], NMDA e poliamine. Sono presenti anche siti di legami per protoni, che stimolano positivamente l'azione del recettore.

* Siti per inibitori e antagonisti: in questi siti possono legarsi vari inibitori, nella fattispecie Mg²⁺ e Zn²⁺, o antagonisti del [[acido glutammico|glutammato]] che legandosi generano modifiche nella struttura della proteina recettoriale tali da impedire il legame col neurotrasmettitore.

* Sito fosforilabile: si trova sul versante endoplasmatico ed è fosforilabile dalla [[ChinasiProtein-chinasi C|PKC]]. Questo sito è responsabile dell'interazione tra recettori ionotropici e metabotropici.

* Sito redox: sul versante extraplasmatico. Costituito da una serie di residui solfonati che possono subire riduzione o ossidazione, regolando ulteriormente in questo modo l'attività ionotropica.

== Interazione tra recettori ionotropici e metabotropici ==

I [[Recettorerecettore metabotropico|Recettorirecettori metabotropici]] (o metabolotropici) sono recettori che a differenza degli ionotropici non costituiscono essi stessi canali ionici, ma sono recettori associati perlopiù a proteine G trimeriche che, nel caso del [[neurone]] glutamminergico, attivano la [[trasduzione del segnale|via trasduzionale]] dei fosfoinositidi. Il fine ultimo di questa via è l'attivazione della PKC, la quale è in grado di fosforilare, e quindi attivare, il sito di fosforilazione del recettore NMDA.

Questo costituisce il legame tra i due tipi di recettori, per descrivere il quale si usa il termine di '''[[Long Term Potentiation|potenziamento a lungo termine]]'''. Si pensa che tale fenomeno sia alla base della memoria a breve e a lungo termine e dei processi dell'apprendimento.

=== Legenda della figura del recettore ===

1) Membrana cellulare, 2) canale bloccato dal Mg, 3) sito di legame del Mg che blocca il recettore, 4) composti allucinogeni che legano il sito 5, 5) sito di legame per Zn²⁺, 6) sito di legame per agonisti ed antagonisti, 7) sito di glicosilazione, 8) siti di legame del protone, 9) sito di legame della glicina, 10) sito di legame delle poliammine, 11) spazio extracellulare, 12) spazio intracellulare.

== Note ==