B-cell activating factor: differenze tra le versioni

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Il '''B-Cell Activating Factor''' o '''BAFF''', in italiano '''fattore attivante i linfociti B''', anche conosciuto come '''ligando TNF''' appartenente alla superfamiglia 13B, è una [[proteina]] che negli uomini è codificata dal [[gene]] TNFSF13B<ref name="pmid10331498">{{cita pubblicazione|autore=Shu HB, Hu WH, Johnson H |titolo=TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens |rivista=J. Leukoc. Biol. | volume = 65 |numero=5 |pp=680–3680-3 |data=maggio 1999 | pmid = 10331498 }}</ref><ref name="pmid10359578">{{cita pubblicazione|autore=Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J |titolo=BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth |rivista=J. Exp. Med. | volume = 189 |numero=11 |pp=1747–561747-56 |data=giugno 1999 | pmid = 10359578 | pmc = 2193079 | doi = 10.1084/jem.189.11.1747}}</ref>. Il BAFF è anche conosciuto come uno stimolatore dei linfociti B (BLyS) e ligando espresso sui leuociti correlato con TNF- e APOL (TALL-1) e la molecola TNF simile derivata da cellule dendritiche (antigene CD257).

== Struttura e funzione ==

Il BAFF è una [[citochina]] che appartiene alla famiglia del (ligando) TNF. Questa citochina è un ligando per i recettori [[TNFRSF13B]]/TACI, [[TNFRSF17]]/BCMA, e [[TNFRSF13C]]/BAFF-R. Essa è espressa su cellule della linea B ed agisce come potente attivatore delle cellule B; è stato dimostrato che essa gioca un ruolo importante nella proliferazione e differenziazione delle cellule B.<ref name="entrez">{{cita web|titolo=Entrez Gene: tumor necrosis factor (ligand) superfamily| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=10673}}</ref>

Il BAFF è una lunga [[glicoproteina]] formata da 285 [[amminoacidi]] che subisce una [[glicosilazione]] al residuo 124. Essa è espressa come proteina trans membrana di tipo II<ref name="pmid10359578" /> su vari tipi di cellule inclusi monociti, cellule dentritiche e cellule stromali del [[midollo osseo]]. La forma trans membrana può esser clivata dalla membrana, generando un frammento proteico solubile. La concentrazione costante di BAFF dipende dalle cellule B e anche dall’espressione dei recettori leganti il BAFF.<ref name="pmid22124120">{{cita pubblicazione|autore=Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B|titolo=Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors. |rivista=J Immunol |anno=2012 | volume= 188 |numero=1 |pp=497–503497-503 | pmid=22124120 | doi=10.4049/jimmunol.1102321 | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22124120 }}</ref>

BAFF è il ligando naturale di 3 inusuali recettori di TNF, chiamati BAFF-R, TACI (attivatore trans membrana e modulatore del calcio e legante la ciclofilina) e BCMA (antigene di maturazione dei linfociti B), che hanno diversi gradi di affinità di legame per esso. Questi recettori sono espressi principalmente sui linfociti B maturi e la loro espressione varia in rapporto alla maturazione dei linfociti B (TACI è stato trovato su substrato di cellule T e BCMA sulle plasmacellule). BAFF-R è coinvolto nella regolazione positiva dello sviluppo delle cellule B<ref name="pmid22883025">{{cita pubblicazione|autore=Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S|titolo=BAFF and BAFF-R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies. |rivista=Am J Transplant |anno=2012 | volume= 12 |numero=10 |pp=2754–622754-62 | pmid=22883025 | doi=10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22883025 }}</ref>, TACI si lega peggio perché ha una alta affinità per una proteina similare al BAFF, chiamata APRIL (ligando inducente la proliferazione). BCMA mostra un [[fenotipo]] legante intermedio tra i due citati e lavora sia con BAFF che APRIL a vari livelli. Il segnale che arriva attraverso il recettore BAFF o BCMA stimola i linfociti B a subire la proliferazione e a contrastare l'apoptosi. Tutti questi ligandi agiscono come omotrimeri (per esempio 3 della stessa molecola) che interagiscono con i recettori omotrimerici<ref name="pmid11862220">{{cita pubblicazione|autore=Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz R, Arnold E |titolo=Structural basis of BLyS receptor recognition |rivista=Nat. Struct. Biol. | volume = 9 |numero=4 |pp=288–92288-92 |data=aprile 2002 | pmid = 11862220 | doi = 10.1038/nsb769 }}</ref> nonostante sia stato dimostrato che il BAFF sia attivo sia come etero sia come omotrimero (esso può aggregarsi in 60-mer, olignucleotidi, a seconda della struttura primaria della proteina).<ref name="pmid18295728">{{cita pubblicazione|autore=Daridon C, Youinou P, Pers JO |titolo=BAFF, APRIL, TWE-PRIL: who's who? |rivista=Autoimmun Rev | volume = 7 |numero=4 |pp=267–71267-71 |data=febbraio 2008 | pmid = 18295728 | doi = 10.1016/j.autrev.2007.05.002 }}</ref>

==Interazioni==

È stato dimostrato che il BAFF interagisce con [[TNFRSF13B]],<ref name="pmid10956646">{{cita pubblicazione|autore=Wu Y, Bressette D, Carrell JA, Kaufman T, Feng P, Taylor K, Gan Y, Cho YH, Garcia AD, Gollatz E, Dimke D, LaFleur D, Migone TS, Nardelli B, Wei P, Ruben SM, Ullrich SJ, Olsen HS, Kanakaraj P, Moore PA, Baker KP |titolo=Tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily member TACI is a high affinity receptor for TNF family members APRIL and BLyS |rivista=J. Biol. Chem. | volume = 275 |numero=45 |pp=35478–8535478-85 |data=novembre 2000 | pmid = 10956646 | doi = 10.1074/jbc.M005224200 }}</ref><ref name="pmid10880535">{{cita pubblicazione|autore=Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H |titolo=TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation |rivista=J. Exp. Med. | volume = 192 |numero=1 |pp=137–43137-43 |data=luglio 2000 | pmid = 10880535 | pmc = 1887716 | doi = 10.1084/jem.192.1.137}}</ref>] [[TNFSF13]]<ref name="pmid12370363">{{cita pubblicazione|autore=Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS |titolo=BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases |rivista=J. Immunol. | volume = 169 |numero=8 |pp=4314–214314-21 |data=ottobre 2002 | pmid = 12370363 | doi = 10.4049/jimmunol.169.8.4314}}</ref> e [[TNFRSF17]].<ref name="pmid12721620">{{cita pubblicazione|autore=Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G |titolo=Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1 |rivista=Nature | volume = 423 |numero=6935 |pp=49–5649-56 |data=maggio 2003 | pmid = 12721620 | doi = 10.1038/nature01543 }}</ref><ref name="pmid10908663">{{cita pubblicazione|autore=Shu HB, Johnson H |titolo=B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1 |rivista=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 97 |numero=16 |pp=9156–619156-61 |data=agosto 2000 | pmid = 10908663 | pmc = 16838 | doi = 10.1073/pnas.160213497 }}</ref>; l'interazione tra BAFF e il suo recettore BAFF-R attiva la cascata [[NF-κB]] classica e non. Questo è il segnale fondamentale per la formazione e il mantenimento delle cellule B, e per la loro sopravvivenza.<ref name="pmid22124120" />

==Significato clinico==

Con effetto immunostimolante, il BAFF(BLyS, TALL-1) è necessario per il mantenimento della risposta immunitaria: livelli inadeguati di BAFF non riuscirebbero ad attivare le cellule B a produrre sufficienti immunoglobuline, causando una immunodeficienza.

BLyS umano è stato espresso e purificato in E. Coli. La proteina BLyS in batteri modificati può raggiungere anche il 50% del contenuto proteico totale dei batteri e ancora mantiene la sua attività dopo una semplice procedura di purificazione. Data la semplicità della coltura batterica, il BLyS espresso dai batteri, ridurrà drasticamente il costo del BLyS, come potenziale agente farmaceutico per l’immunodeficienza.<ref name="pmid14673506">{{cita pubblicazione|autore=Tian RY, Han W, Yu Y, Chen Y, Yu GS, Yang SL|titolo=[The immunopotentiation of human B lymphocyte stimulator C-terminal peptide]. |rivista=Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai) |anno=2003 | volume= 35 |numero=12 |pp=1128–321128-32 | pmid=14673506 | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=14673506 }}</ref>

Livelli eccessivi di BAFF causano iperproduzione di anticorpi, che possono causare malattie autoimmuni quali Lupus Eritematoso Sistemico, Artrite Reumatoide e altre patologie autoimmuni.

[[Belimumab]] (Benlysta) è un anticorpo monoclonale prodotto da Human Genome Sciences e GlaxoSmithKline con scoperte significative dovute alla Cambridge Antibody Technology, che riconosce ed inibisce l'attività biologica dello stimolatore dei linfociti B (BLys), utilizzato in trials clinici per il trattamento del LES e altre malattie autoimmuni.<ref name="pmid21296403">{{cita pubblicazione|autore=Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA; for the BLISS-52 Study Group. |titolo=Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. |rivista=Lancet. | volume = 377 |numero=9767 |pp=721–431721-431 |data=febbraio 2011 | pmid = 21296403 | doi = 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 }}</ref>

BAFF è stato ritrovato in biopsie di trapianto renale con reazione acute di rigetto, e correlate con la presenza di C4d.<ref name="pmid23842189">{{cita pubblicazione|autore=Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R|titolo=Elevated Pretransplantation Soluble BAFF Is Associated With an Increased Risk of Acute Antibody-Mediated Rejection. |rivista=Transplantation |anno=2013 | volume= 96 |numero=4 |pp=413–420413-420 | pmid=23842189 | doi=10.1097/TP.0b013e318298dd65 | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=23842189 }}</ref>

Livelli aumentati di BAFF possono attivare l'immunità delle cellule B e T allo-reattive, e possono quindi stimolare il rigetto all'allotrapianto. Bassi livelli di trascrizione di BAFF (o alti livelli di BAFF solubile) mostrano un aumentato rischio di produrre anticorpi donatore-specifici nei pazienti analizzati. Gli anticorpi donatore-specifici si legano con alta affinità all'endotelio vascolare del trapianto e attivano il complemento. Questo processo porta all'infiltrazione di neutrofili, ad emorragia e alla deposizione di fibrina con aggregazione piastrinica.<ref name="pmid20135240">{{cita pubblicazione|autore=Wasowska BA|titolo=Mechanisms involved in antibody- and complement-mediated allograft rejection. |rivista=Immunol Res |anno=2010 | volume= 47 |numero=1-3 |pp=25–4425-44 | pmid=20135240 | doi=10.1007/s12026-009-8136-3 | pmc=2892186 | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=20135240 }}</ref> Le interazioni del BAFF-R marcato possono fornire nuove possibilità terapeutiche nel trapianto.

Blisibimod, un inibitore della proteina di fusione del BAFF, è in fase di sperimentazione presso [[Anthera Pharmaceuticals]], anche soprattutto per il trattamento del Lupus eritematoso sistemico.<ref>{{cita web|autore=ClinicalTrials.gov|url= https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01162681|titolo=PEARL-SC Trial: A Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of A 623 Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus. |editore=United States National Institute of Health|accesso=15 luglio 2011}}</ref>

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==Bibliografia==

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==Collegamenti esterni==