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{{Disclaimer|medico}}
{{Composto chimico
| immagine1_nome =(1R,2R)- & (1S,2S)-Tramadol Enantiomers Structural Formulae.png
| immagine1_dimensioni = 300px
| immagine2_nome =Tramadol_3d_balls.png
| immagine2_dimensioni = 180px
| nome_IUPAC = (1''R'',2''R'')-''rel''-2-[(dimetilammino)metil]-1-(3-[[metossi]]-fenil)-[[cicloesanolo]]
| nomi_alternativi =
| formula = C<sub>16</sub>H<sub>25</sub>NO<sub>2</sub>
| massa_molecolare = 263.1885 g/mol
| prefisso_ATC = N02
| suffisso_ATC = AX02
| PubChem = 33741
| smiles = O[C@]2(c1cc(OC)ccc1) CCCC[C@@H]2CN(C)C
| densità_condensato = 263,4 g/mol
| potere_rotatorio_specifico =
| solubilità_acqua =
| temperatura_di_fusione =
| temperatura_di_ebollizione =
| categoria = [[Oppioide]] - [[analgesico]]
| teratogenesi = Utilizzare durante la gravidanza solo su consiglio del medico - non utilizzare durante l'allattamento<ref>[http://www.torrinomedica.it/farmaci/schedetecniche/Tramalin.asp Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento]</ref>
| somministrazione = orale
| biodisponibilità = 68-72% (aumenta con dosi ripetute)
| metabolismo = [[metabolismo epatico]]<br />([[demetilazione]] e [[glucuronazione]])
| emivita = 5-7 ore
| escrezione = Renale
|simbolo1=irritante
|avvertenza=attenzione
|frasiH={{FrasiH|302|411}}
|consigliP={{ConsigliP|273}}<ref>Sigma Aldrich; rev. del 14.11.2012 riferita al cloridrato</ref>
| ChemSpiderID = 31105
| entalpia_standard_combustione =
| pregnancy_AU = C
| pregnancy_US = C
| pregnancy_category =
| legal_AU = S4
| legal_CA =
| legal_UK = POM
| legal_US =
| legal_status =
<!--| somministrazione = orale,<br />endovenoso, intramuscolare, rettale, sublinguale, intranasale-->
| protein_bound = 20%
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
}}
Il '''tramadolo''' è un [[oppioide]] sintetico che costituisce il principio attivo di farmaci [[Antidolorifico|antidolorifici]]
Commercializzato come tramadolo [[cloridrato]], è un derivato [[oppio]]ide, come ad esempio il [[fentanyl]] e il [[metadone]]. Il tramadolo può essere venduto senza la specifica ricetta speciale per [[stupefacenti]], m[[stupefacenti|dietro]]<nowiki/>on prescrizione medica utilizzabile una sola volta (ricetta non ripetibile) perché il tramadolo non è solo un semplice agonista oppioide (in particolare agonista dei [[recettore (biochimica)|recettori]] μ del sistema di percezione del [[dolore]]) ma è anche un inibitore della ricaptazione della [[noradrenalina]] e induce aumento del rilascio di [[serotonina]]<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Dayer P, Desmeules J, Collart L |titolo=[Pharmacology of tramadol] |rivista=Drugs |volume=53 Suppl 2 |pp=18–24 |anno=1997 |pmid=9190321 }}</ref><ref>[http://opioids.com/tramadol/tramang.html Opioids.com]</ref>.
Il tramadolo è stato sviluppato dalla [[industria farmaceutica]] [[germania|tedesca]] [[Grünenthal|Grünenthal GmbH]] alla fine degli anni 1970 e immesso sul mercato con il nome di '''Tramal'''.<ref>[http://www.3dchem.com/moremolecules.asp?ID=429&othername=Tramal Tramal, What is Tramal? About its Science, Chemistry and Structure]</ref> Grünenthal ha anche dato in licenza il medicinale a parecchie altre industrie farmaceutiche in giro per il mondo con diversi nomi come per esempio '''Ultram'''.
È un farmaco utilizzato per stati dolorosi acuti e cronici e dolori indotti da interventi chirurgici e diagnostici particolarmente dolorosi.
Il tramadolo in Italia è il [[principio attivo]] di diversi farmaci come Fortradol, Contramal, Tramadolo Viatris, Tramadolo Hexan, Tramalin e altri che sono [[farmaci antalgici|antidolorifici]].
Appare strutturalmente e farmacologicamente simile al farmaco [[antidepressivo]] [[venlafaxina]].<ref name="pmid9881825">{{Cita pubblicazione | cognome = Markowitz | nome = JS. | coautori = KS. Patrick | titolo = Venlafaxine-tramadol similarities. | rivista = Med Hypotheses | volume = 51 | numero = 2 | pp = 167-8 | mese=agosto| anno = 1998 | pmid = 9881825 }}</ref>
== Usi ==
Le indicazioni registrate in Italia per il Tramadolo sono: Trattamento di dolori acuti e cronici come pure di dolori indotti da interventi chirurgici e diagnostici.
Il tramadolo è usato per trattare il dolore da moderato a severo e la maggior parte delle [[nevralgia|nevralgie]], inclusa la [[nevralgia trigeminale]]<ref>http://facialneuralgia.org/ "Among strong pain-relieving drugs, analgesics like tramadol and some non-steroid antiphlogistic medicines like aspirin are widely used to cure trigeminal neuralgia."</ref>. È stato suggerito che il tramadolo potrebbe essere efficace per alleviare i sintomi della depressione e ansia a causa della sua interazione con la noradrenalina e la serotonina, il coinvolgimento dei quali sembra giocare una parte nella sua abilità nell'alleviare la percezione del dolore. Comunque, i professionisti della salute non hanno ancora appoggiato il suo uso su larga scala per tali problemi.<ref>[http://opioids.com/tramadol/tramadol.html Opioids.com]</ref><ref>[http://opioids.com/tramadol/ultramantidep.html Opioids.com]</ref>
{{Citazione necessaria|}}Il tramadolo è anche l'unico oppioide prescrivibile per cefalea.
=== Disponibilità ===
Il tramadolo è usualmente commercializzato come sale cloridrico ('''tramadolo cloridrato''') ed è disponibile sia come sostanza [[iniezione (medicina)|iniettabile]] (intravenosa e/o intramuscolare) e preparazione orale. È anche disponibile in congiunzione con [[paracetamolo]].
In modo specifico, il tramadolo si ritrova in capsule, pastiglie, pastiglie dal rilascio esteso (che rilasciano il principio attivo in modo diluito nel tempo), pastiglie con basso residuo e/o non rivestite che possono essere prese sottolingua o per via orale, supposte, polveri e pastiglie effervescenti, ampolle di soluzioni sterili per iniezioni sottocutanee, intramuscolari ed endovenose, polveri per combinazioni ([[miscelazione]] con altre polveri), liquidi per somministrazioni orali e sublinguali - in fiale e bottiglie normali, contagocce, bottiglie con una pompa simile a quella usata per il sapone liquido e fiale con contagocce inglobato nel tappo - tanto quanto capsule e pastiglie che contengono [[paracetamolo]] e [[acido acetilsalicilico]].
Il tramadolo ha un caratteristico sapore moderatamente amaro ma molto meno rispetto alla [[morfina]] e la [[codeina]]. Le pastiglie orali e sublinguali come anche le preparazioni liquide sono disponibili con un sapore aggiunto artificialmente. La sua relativa efficacia attraverso l'assunzione attraverso la via trans-mucosa (sublinguale, per bocca, rettale) è circa quella della codeina, e come la codeina è anche metabolizzata nel fegato a metaboliti più forti.
===
La dose media è di 50 o 100 mg ogni 6 ore, ma possono variare da 50 mg fino ad un massimo di 400 mg al giorno, che si possono elevare, in casi selezionati, fino a 600 mg al giorno per via endovenosa/intramuscolare. In caso di dolore acuto la dose solitamente varia da 25 mg a 100 mg per via orale, sublinguale, endovenosa, intramuscolare o sottocutanea e può essere singola o ripetuta.
Nella formulazione contenente Tramadolo e Paracetamolo, con indicazione per il trattamento del dolore acuto che contiene 37.5 mg di Tramadolo e 325 mg di Paracetamolo (Kolibri,Patrol), così voluto per la somministrazione orale con un dosaggio raccomandato di una o due compresse ogni quattro/sei ore per un massimo di 300 mg di tramadolo e un massimo di 2600 mg di paracetamolo al giorno.
=== Veterinaria ===
Il tramadolo è usato per il trattamento del dolore post-operatorio, dolore dovuto a ferite e dolore cronico (es: dovuto al cancro) nel cane, gatto<ref>[http://www.veterinarypartner.com/Content.plx?P=A&A=1815&S=1&SourceID=42 01 Tramadol - VeterinaryPartner.com - a VIN company!<!-- Titolo generato automaticamente -->]</ref> tanto quanto per il [[coniglio]], il [[Nasua nasua|coati]], parecchi roditori come il [[topo]], lo [[scoiattolo volante]], il [[porcellino d'india]], il [[furetto]] ed il [[procyon lotor|procione]]. Il tramadolo si vende in fiale oltre che in pastiglie, capsule, polvere per ricostituzione e sciroppi o liquidi per somministrazione orale; il fatto che il suo caratteristico sapore non è molto amaro e può essere mascherato nei cibi e diluito nell'acqua, ne permette molteplici modalità di somministrazione. Nel cane, nel cavallo, nell'asino e nella capra sembra avere scarso effetto e bassa biodisponibilità orale. Al momento non ci sono dati che determinino in modo definitivo l'efficacia e la sicurezza del suo uso sui rettili o gli anfibi; seguendo le indicazioni fornite dalle altre droghe, risulta che il tramadolo può essere usato per sollevare dal dolore i marsupiali come per esempio l'[[opossum]] del Nord America, [[opossum grigio dalla coda corta]], il [[petauro dello zucchero]], la [[wallabia]], e il canguro.
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===Mecanismo d'azione===
Il tramadolo agisce come agonista dei recettori μ-oppioidi, [52] [53] agente sul rilascio della serotonina, [3] [4] [54] [55] inibitore della ricaptazione della noradrenalina, [53] antagonista del recettore NMDA , [56] antagonista dei recettori 5-HT 2C , [57] antagonista del recettore nicotinico dell'acetilcolina (α7)5, [58] agonista del recettore TRPV1, [59] e antagonista dei recettori muscarinici dell'acetilcolina M 1 e M 3. [60] [61]
L'azione analgesica del tramadolo deve essere ancora pienamente compresa, ma si crede che lavori attraverso la modulazione di serotonina e noradrenalina in aggiunta al suo agonismo mite dei recettori μ-oppioidi. Il contributo dell'attività non-oppioide è dimostrato dal fatto che l'effetto analgesico del tramadolo non è completamente antagonizzata dall'antagonista [[Naloxone]] dei recettori μ-oppioidi.
Il tramadolo è commercializzato come racemico miscela di (1 R, 2 R) - e (1 S, 2 S)-enantiomeri con una debole affinità per il recettore μ-oppioidi (circa 1/6000th quella della morfina ; Gutstein & Akil, 2006). La (1 R, 2 R )-(+)- enantiomero è circa quattro volte più potente rispetto alla (1 S, 2 S )-(-)- enantiomero in termini di μ-oppioidi recettore affinità e 5-HT ricaptazione, mentre la (1 S, 2 S )-(-)- enantiomero è responsabile per gli effetti del reuptake della noradrenalina (Shipton, 2000). Queste azioni sembrano produrre un effetto sinergico analgesico, con (1 R, 2 R )-(+)- tramadolo espositrici di 10 volte maggiore attività analgesica di (1 S, 2 S )-(-)- tramadolo (Goeringer et al., 1997).
Il serotoninergici -modulante proprietà del tramadolo dare la possibilità di interagire con altri farmaci serotoninergici. Vi è un aumentato rischio di tossicità serotonina quando tramadolo è assunto in combinazione con inibitori della ricaptazione della serotonina (ad esempio, SSRI ), dal momento che questi agenti non solo potenziare l'effetto di 5-HT, ma anche inibire il metabolismo tramadolo. [ citazione necessaria ] Il tramadolo è anche pensato di avere qualche antagonista NMDA effetti, che gli ha dato una potenziale applicazione negli stati del dolore neuropatico.
Il tramadolo ha azione inibitoria sui recettori 5-HT 2C. Antagonismo di 5-HT 2C potrebbero essere in parte responsabili per effetto la riduzione tramadolo sul depressivi e sintomi ossessivo-compulsivi nei pazienti con dolore e le malattie concomitanti malattie neurologiche. [62] 5-HT blocco 2C può anche spiegare il suo abbassamento del sequestro soglia, come 5-HT topi knockout 2C visualizzare vulnerabilità significativamente aumentato ad attacchi epilettici, a volte con conseguente morte spontanea. Tuttavia, la riduzione della soglia convulsiva potrebbe essere attribuito alla inibizione putativo tramadolo di GABA-A recettori ad alte dosi. [56]
Il generale analgesico profilo di tramadolo supporta dolore intermedi, in particolare gli stati cronici. E 'un po' meno efficace per il dolore acuto di idrocodone, ma più efficace di codeina. Ha un soffitto dosaggio simile a codeina, un rischio di convulsioni quando overdose, e una relativamente lunga emivita rende il suo potenziale di abuso relativamente basso tra forza intermedia analgesici.
Il tramadolo è attivo primario metabolita, O-demetiltramadolo, è un μ-oppioidi notevolmente più potente agonista del recettore di tramadolo in sé, ed è tanto più che tramadolo può in parte essere pensato come un profarmaco di O-demetiltramadolo. Analogamente a tramadolo, O-demetiltramadolo è stato anche dimostrato di essere un inibitore della ricaptazione della noradrenalina, 5-HT antagonista del recettore 2C, e M 1 e M 3 muscarinici antagonista del recettore dell'acetilcolina.
Tramadol is marketed as a [[racemic]] mixture with a weak affinity for the µ-opioid receptor (approximately 1/6000th that of [[morphine]]; Gutstein & Akil, 2006). The (+)-[[enantiomer]] is approximately four times more potent than the (-)-enantiomer in terms of [[Opioid receptor#The .CE.BC-opioid receptor|µ-opioid receptor]] affinity and [[5-HT]] reuptake, whereas the (-)-enantiomer is responsible for noradrenaline reuptake effects (Shipton, 2000). These actions appear to produce a synergistic analgesic effect, with (+)-tramadol exhibiting 10-fold higher analgesic activity than (-)-tramadol (Goeringer et al., 1997).
The [[serotonergic]] modulating properties of tramadol mean that it has the potential to interact with other serotonergic agents. There is an increased risk of [[serotonin syndrome]] when tramadol is taken in combination with serotonin reuptake inhibitors (e.g. [[Selective serotonin reuptake inhibitor|SSRIs]]) or with use of a light box, since these agents not only potentiate the effect of 5-HT but also inhibit tramadol metabolism. Tramadol is also thought to have some NMDA-type antagonist effects which has given it a potential application in neuropathic pain states.
==Metabolism==
Tramadol undergoes [[hepatic]] metabolism via the [[cytochrome P450]] [[isozyme]] [[CYP2D6]], being O- and N-demethylated to five different metabolites. Of these, [[O-Desmethyltramadol|M1 (O-Desmethyltramadol)]] is the most significant since it has 200 times the µ-affinity of (+)-tramadol, and furthermore has an elimination half-life of nine hours, compared with six hours for tramadol itself. In the 6% of the population who have slow CYP2D6 activity, there is therefore a slightly reduced analgesic effect. Phase II hepatic metabolism renders the metabolites water-soluble and they are excreted by the kidneys. Thus reduced doses may be used in [[renal]] and [[hepatic]] impairment.
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== Effetti collaterali ==
Gli effetti collaterali da stupefacenti comunemente riscontrati sono la nausea, il vomito, l'eccesso di sudorazione e la [[stitichezza]]. È stata riscontrata anche la sonnolenza, anche se è un problema trascurabile rispetto agli altri oppioidi. I pazienti a cui è stato prescritto il tramadolo per il trattamento del dolore insieme ad altri agenti, hanno riportato incontrollabili crisi di tremori nervosi simili a quelle di astinenza nel caso in cui l'interruzione del trattamento medico avvenga troppo bruscamente. La depressione respiratoria, un effetto collaterale della maggior parte degli oppioidi, non è clinicamente significativa in dosi normali. La sostanza può alterare la [[soglia della crisi epilettica]]. Quando usato in combinazione con [[SSRI]], antidepressivi [[triciclici]], o in pazienti con epilessia, la soglia della crisi epilettica può essere ulteriormente abbassata. L'epilessia è stata riscontrata in umani che ricevevano dose singole orali eccessive (700 mg) o importanti dosi intravenose (300 mg). Uno studio Australiano ha trovato che di 97 nuovi attacchi di crisi epilettiche, otto erano associate al tramadolo e che nel "Primo Attacco Epilettico Clinico" degli autori, "Il tramadolo è la causa più frequentemente sospettata delle epilessie provocate" {{Citazione necessaria}} (Labate 2005). Le epilessie causate dal tramadolo sono più spesso [[crisi tonico-clonica|crisi tonico-cloniche]]. Inoltre quando preso con [[SSRI]], c'è un incrementato rischio di [[sindrome serotoninergica]] o [[sindrome serotoninergica|sindrome da serotonina]]. Può essere necessario diminuire i dosaggi di coumadin/[[warfarin]] per pazienti sotto trattamento anticoagulante per evitare complicazioni dovute a sanguinamenti. La [[stitichezza]] può essere importante specialmente nei più anziani richiedendo un'evacuazione manuale dell'intestino. {{Citazione necessaria}} Ci sono proposte/sospetti che la somministrazione cronica di oppiacei possa introdurre stati di [[tolleranza immunologica]],<ref>Bryant et al. 1988; Rouveix 1992; cited by Collet, B.-J. (2001) Chronic opioid therapy for non-cancer pain. ''British Journal of Anaesthesia'', 87 (1), 133-143.</ref> sebbene il tramadolo, all'opposto dei comuni oppiacei può migliorare la funzione immunitaria.<ref>Anesth Analg 2000;90:1411-1414 May also cause nerve response such as severe itching. 2000 International Anesthesia Research Society
[http://www.anesthesia-analgesia.org/cgi/content/abstract/90/6/1411 The Effects of Tramadol and Morphine on Immune Responses and Pain After Surgery in Cancer Patients ]</ref><ref>Liu Z, Gao F, Tian Y. Department of Anesthesiology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17120754?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum Effects of morphine, fentanyl and tramadol on human immune response.]</ref><ref>Sacerdote P, Bianchi M, Manfredi B, Panerai AE.
Department of Pharmacology, University of Milan, Italy. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9313273 Effects of tramadol on immune responses and nociceptive thresholds in mice.]</ref> Alcuni hanno anche enfatizzato gli effetti negativi degli oppiacei sulla funzione cognitiva e sulla personalità.<ref>Maruta 1978; McNairy et al. 1984; cited by Collet, B.-J. (2001) Chronic opioid therapy for non-cancer pain. ''British Journal of Anaesthesia'', 87 (1), 133-143</ref>
== Gravidanza ed allattamento ==
Il tramadolo è classificato nella [[categoria di gravidanza]] C della [[Food and Drug Administration]] (FDA); studi sugli animali hanno mostrato che il suo uso è dannoso durante la gravidanza, mentre studi sugli umani non sono per ora disponibili. Quindi, la sostanza non dovrebbe essere presa dalle donne in gravidanza a meno che "i potenziali benefici abbiano più peso dei rischi".<ref name=FDA>[http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/20281slr030,21123slr001_Ultram_lbl.pdf]</ref>
Il tramadolo può anche causare effetti collaterali seri o fatali<ref>{{Cita pubblicazione |pmid=19083210 |anno=2009 |cognome=Willaschek |nome=C |cognome2=Wolter |cognome3=Buchhorn |titolo=Tramadol withdrawal in a neonate after long-term analgesic treatment of the mother |volume=65 |numero=4 |pp=429–30 |doi=10.1007/s00228-008-0598-z |rivista=European journal of clinical pharmacology |nome2=E |nome3=R}}</ref> nel nascituro, inclusa la [[crisi di astinenza|sindrome di astinenza neonatale]], se la madre usa il farmaco durante la gravidanza o il travaglio. L'uso del tramadolo dalle madri che allattano non è consigliato dai produttori perché la sostanza passa nel [[latte materno]].<ref name=FDA/> Comunque, la dose assoluta che passa nel latte è abbastanza bassa, e il tramadolo è generalmente considerato accettabile per l'uso da parte delle madri che allattano.<ref>[http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/f?./temp/~4Ntv5b:1 United States National Library of Medicine]</ref>
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In caso di intossicazione da tramadolo il paziente potrà presentare [[nausea]] e [[vomito]], [[miosi]], ipotensione arteriosa, riduzione dello stato di coscienza fino al [[coma]], [[convulsioni]] e depressione respiratoria che nei casi più gravi potrà evolvere fino all'arresto respiratorio.<br />
Il trattamento prevede sostanzialmente una terapia di supporto comprendente il mantenimento di vie aeree libere, il sostegno del circolo ed il supporto della funzionalità respiratoria. Se è dato di agire a breve distanza di tempo dalla ingestione è possibile effettuare lo svuotamento gastrico provocando l'[[emesi]] o ricorrendo alla [[lavanda gastrica]].<br />
Il ricorso alla [[emodialisi]] od alla emofiltrazione non è adatto per l'intossicazione da tramadolo.
Nei soggetti con marcata depressione respiratoria l'antidoto utilizzabile è il [[naloxone]]. Negli studi sperimentali su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni. Pertanto per controllare questo tipo di sintomo è necessario somministrare [[diazepam]] per via endovenosa.
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==Dependency==
===Physical dependence and withdrawal===
Tramadol is associated with the development of a [[physical dependence]] and a [[withdrawal syndrome]].<ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 12563592 |anno=2003 |mese=gennaio|autore=Barsotti, Ce; Mycyk, Mb; Reyes, J |titolo=Withdrawal syndrome from tramadol hydrochloride |volume=21 |numero=1 |pagine=87–8 |doi=10.1053/ajem.2003.50039 |rivista=The American journal of emergency medicine }}</ref> Tramadol causes typical opiate withdrawal symptoms as well as atypical withdrawal symptoms including seizures. The atypical withdrawal effects are probably related to tramadol's effect on serotonin and norepinephrin reuptake. Symptoms may include [[anxiety]], anguish, [[pins and needles]], [[sweating]], and [[palpitations]]. It is recommended that patients physically dependent on pain killers take their medication regularly to prevent onset of withdrawal symptoms and when the time comes to discontinue their tramadol, to do so gradually over a period of time which will vary according to the individual patient and dose and length of time on the drug.<ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 18704211 |anno=2008 |mese=agosto|autore=Choong, K; Ghiculescu, Ra |titolo=Iatrogenic neuropsychiatric syndromes |volume=37 |numero=8 |pagine=627–9 |issn=0300-8495 |rivista=Australian family physician }}</ref><ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 15569913 |url=http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/161/12/2326 |doi=10.1176/appi.ajp.161.12.2326 |anno=2004 |mese=dicembre|autore=Ripamonti, C; Fagnoni, E; De, Conno, F |titolo=Withdrawal syndrome after delayed tramadol intake |volume=161 |numero=12 |pagine=2326–7 |rivista=The American journal of psychiatry}}</ref><ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 12825576 |anno=2003 |mese=giugno|autore= |titolo=Withdrawal syndrome and dependence: tramadol too |volume=12 |numero=65 |pagine=99–100 |issn=1167-7422 |rivista=Prescrire international |url=http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+22204-88-2 |format=Free full text }}</ref><ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 12633909 |anno=2003 |mese=aprile|autore=Senay, Ec; Adams, Eh; Geller, A; Inciardi, Ja; Muñoz, A; Schnoll, Sh; Woody, Ge; Cicero, Tj |titolo=Physical dependence on Ultram (tramadol hydrochloride): both opioid-like and atypical withdrawal symptoms occur |volume=69 |numero=3 |pagine=233–41 |issn=0376-8716 |rivista=Drug and alcohol dependence |doi=10.1016/S0376-8716(02)00321-6 }}</ref>
===Psychological dependence and drug misuse===
Some controversy exists regarding the dependence/addiction liability of tramadol. Grünenthal has promoted it as an opioid with a lower risk of [[opioid dependence]] than that of traditional opioids, claiming little evidence of such dependence in clinical trials. They offer the theory that since the M1 metabolite is the principal agonist at µ-opioid receptors, the delayed agonist activity reduces dependence liability. The noradrenaline reuptake effects may also play a role in reducing dependence.
Studies into the dependence liability of tramadol show that patients are no more likely to abuse the drug than normal [[NSAIDs]]. Despite these claims, it is apparent in community practice that dependence to this agent may occur, but in higher doses and long-term usage.<ref>{{Cita pubblicazione | cognome = McDiarmid | nome = Todd | coautori = Mackler, Leslie | titolo = What is the addiction risk associated with tramadol | rivista = Journal of Family Practice | volume = 54 | numero = 1 | data = [[2005-01-01]] | url = http://www.jfponline.com/Pages.asp?AID=1849 | accesso = 2007-09-17}}</ref> However, this dependence liability is considered relatively low by health authorities, such that tramadol is classified as a Schedule 4 Prescription Only Medicine in Australia, rather than as a [[Standard for the Uniform Scheduling of Drugs and Poisons#Schedule 8 Controlled Drug|Schedule 8 Controlled Drug]] like other [[opioids]] (Rossi, 2004). Similarly, tramadol is not currently scheduled by the U.S. [[Drug Enforcement Agency|DEA]], unlike other opioid analgesics. Nevertheless, the prescribing information for Ultram warns that tramadol "may induce psychological and physical dependence of the morphine-type".
A controlled study that compared different medications found "the percent of subjects who scored positive for abuse at least once during the 12-month follow-up were 2.5% for NSAIDs, 2.7% for tramadol, and 4.9% for hydrocodone. When more than one hit on the [[dependency]] algorithm was used as a measure of persistence, abuse rates were 0.5% for NSAIDs, 0.7% for tramadol, and 1.2% for hydrocodone. Thus, the results of this study suggest that the prevalence of abuse/dependence over a 12-month period in a CNP population that was primarily female was equivalent for tramadol and NSAIDs, with both significantly less than the rate for hydrocodone". This means that the abuse liability of tramadol was almost the same as that of normal NSAIDs, such as ibuprofen.<ref name="abusecomp">{{Cita pubblicazione | cognome = Adams | nome = Edgar | coautori = Breiner, Scott; Cicero, Theodore; Geller, Anne; Inciardi, James; Schnoll, Sidney; Senay, Edward; Woody, George | titolo = A Comparison of the Abuse Liability of Tramadol, NSAIDs, and Hydrocodone in Patients with Chronic Pain | rivista = Journal of Pain and Symptom Management | volume = 31 | numero = 5 | pagine = 465–76 | mese = May | anno = 2006 | url = http://paincenter.wustl.edu/c/BasicResearch/documents/CiceroJPain2006.pdf | accesso = 2007-01-13 | doi = 10.1016/j.jpainsymman.2005.10.006|format=PDF}}</ref>
However, due to the possibility of [[convulsions]] at high doses, recreational use is very dangerous.<ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 16615669 |anno=2006 |mese= |autore=Jovanovic-Cupic, V; Martinovic, Z; Nesic, N |titolo=Seizures associated with intoxication and abuse of tramadol |volume=44 |numero=2 |pagine=143–6 |issn=1556-3650 |rivista=Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.)}}</ref> Tramadol can however, via agonism of [[mu Opioid receptor|µ opioid receptor]]s, produce effects similar to those of other opioids (e.g., morphine or hydrocodone), although not nearly as intense due to tramadol's much lower affinity for the receptor. However, the metabolite M1 is produced after demethylation of the drug in the liver. The M1 metabolite has an estimated 200x greater affinity for the µ1, and µ2 opioid receptors. In addition to acting as an opioid, tramadol is also a very weak but rapidly acting [[serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor]].<ref>{{Cita pubblicazione | cognome = King | nome = Steven A. | titolo = NSAIDs and Cardiovascular Disease | rivista = Psychiatric Times | volume = 24 | numero = 7 | data = [[2007-06-01]] | url = http://www.psychiatrictimes.com/showArticle.jhtml?print=true&articleID=199703448 | accesso = 2007-08-01 }}</ref> Tramadol can cause a higher incidence of [[nausea]], dizziness, loss of appetite compared with other opiates which could deter abuse to some extent.<ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 17298254 |anno=2007 |mese=febbraio|autore=Rodriguez, Rf; Bravo, Le; Castro, F; Montoya, O; Castillo, Jm; Castillo, Mp; Daza, P; Restrepo, Jm; Rodriguez, Mf |titolo=Incidence of weak opioids adverse events in the management of cancer pain: a double-blind comparative trial |volume=10 |numero=1 |pagine=56–60 |issn=1096-6218 |doi=10.1089/jpm.2006.0117 |rivista=Journal of palliative medicine}}</ref> Tramadol can help alleviate withdrawal symptoms from more addictive opiates, and it is much easier to lower the quantity of its usage, compared with opiates such as hydrocodone and oxycodone.<ref name="abusecomp"/> It may also have large effect on sleeping patterns. High doses may prevent sleeping.<ref>{{ Cita pubblicazione |id=PMID 18557165 |anno=2008 |mese=marzo|autore=Vorsanger, Gj; Xiang, J; Gana, Tj; Pascual, Ml; Fleming, Rr |titolo=Extended-release tramadol (tramadol ER) in the treatment of chronic low back pain |volume=4 |numero=2 |pagine=87–97 |issn=1551-7489 |rivista=Journal of opioid management |url=http://symptomresearch.nih.gov/chapter_1/index.htm |format=Free full text}}</ref>
-->
== Trattamento degli animali ==
Il tramadolo è uno dei più affidabili ed utili principi attivi disponibili per i veterinari per trattare il dolore negli animali. Ha una modalità duale di azione: mu agonismo e inibizione della ricaptazione delle monoammine, che produce modesti effetti anti-ansia. Il tramadolo può essere utilizzato per sollevare dal dolore gatti e cani. Questo è un vantaggio visto che l'uso di alcune sostanze anti infiammatorie non steroidee in questi animali può essere pericoloso.
Quando viene somministrato il tramadolo agli animali, possono aversi reazioni avverse. Le più comuni sono: costipazione, disturbo dell'intestino, battito cardiaco ridotto. In caso di overdose si può avere alterazione mentale, pupille a punta di spillo e apoplessia. In tali casi il veterinario deve valutare il corretto trattamento per questi eventi. Alcune controindicazioni sono state notate nel trattamento di animali con anche altre sostanze. Il tramadolo non dovrebbe essere co-somministrato con Deprenyl o qualsiasi altra sostanza psicoattiva come: inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, o inibitori della monoamminossidasi.
Negli animali, il tramadolo è eliminato dal corpo attraverso le secrezioni del fegato e dei reni. Gli animali che soffrono di malattie in questi sistemi, dovrebbero essere monitorati da un veterinario, dal momento che può essere necessario un ribilanciamento della dose.
Dosaggio e amministrazione del tramadolo per gli animali: nei cani, per il trattamento del dolore, un dosaggio iniziale di 1–2 mg/kg due volte al giorno. I gatti sono amministrati con 2–4 mg/kg due volte al giorno.
== Stato legale ==
Diversamente dalla maggior parte degli altri oppioidi, il tramadolo in parecchi stati non è considerata una [[sostanza controllata]] (tra gli altri gli USA e l'Australia), ed è disponibile con una normale prescrizione. Il tramadolo è disponibile come farmaco da banco senza prescrizione in pochi paesi.<ref>[http://www.erowid.org/pharms/tramadol/tramadol_law.shtml Erowid]</ref> La Svezia ha scelto, nel maggio 2008, di classificare il tramadolo come una sostanza controllata analogamente alla [[codeina]] ed al [[dextropropoxifeno|dextropropoxifen]]<nowiki/>e. Questo significa che la sostanza è classificata come fosse uno stupefacente. Ma diversamente dalla codeina e dal [[dextropropoxifeno|dextropropoxifen]]<nowiki/>e, una normale [[prescrizione]] può bastare per l'acquisto.[http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/NewsPage____7342.aspx] Il tramadolo è qualche volta erroneamente classificato come un analgesico non oppioide, visto che le sue potenzialità d'abuso sono minori di quelle degli oppioidi e perché esso ha meccanismi multipli d'azione (incluso, ma non limitato all'attività dei μ-oppioidi).
Le indicazioni [[Off-Label]] per Tramadolo comprendono:<!-- Needs a reference, and the logic is not apparent; needs expansion.-->
* [[neuropatia diabetica]]<ref name="pmid9633738">{{Cita pubblicazione |autore=Harati Y, Gooch C, Swenson M, ''et al'' |titolo=Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy |rivista=Neurology |volume=50 |numero=6 |pp=1842–46 |anno=1998 |pmid=9633738 }}</ref><ref name="pmid10959067">{{Cita pubblicazione |autore=Harati Y, Gooch C, Swenson M, ''et al'' |titolo=Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy |rivista=J. Diabetes Complicat. |volume=14 |numero=2 |pp=65–70 |anno=2000 |pmid=10959067 |doi=10.1016/S1056-8727(00)00060-X}}</ref>
*[[nevralgia posterpetica]]<ref name="pmid9190323">{{Cita pubblicazione |autore=Göbel H, Stadler T |titolo=[Treatment of post-herpes zoster pain with tramadol. Results of an open pilot study versus clomipramine with or without levomepromazine] |lingua=fr |rivista=Drugs |volume=53 Suppl 2 |pp=34–39 |anno=1997 |pmid=9190323 }}</ref><ref name="pmid12855342">{{Cita pubblicazione |autore=Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M |titolo=Tramadol in post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial |rivista=Pain |volume=104 |numero=1–2 |pp=323–31 |anno=2003 |pmid=12855342 |doi=10.1016/S0304-3959(03)00020-4}}</ref>
*[[fibromialgia]]<ref name="pmid12753877">{{Cita pubblicazione |autore=Bennett RM, Kamin M, Karim R, Rosenthal N |titolo=Tramadol and acetaminophen combination tablets in the treatment of fibromyalgia pain: a double-blind, randomized, placebo-controlled study |rivista=Am. J. Med. |volume=114 |numero=7 |pp=537–45 |anno=2003 |pmid=12753877 |doi=10.1016/S0002-9343(03)00116-5}}</ref>
*[[sindrome delle gambe senza riposo]]<ref name="pmid10221285">{{Cita pubblicazione |autore=Lauerma H, Markkula J |titolo=Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study |rivista=The Journal of clinical psychiatry |volume=60 |numero=4 |pp=241–44 |anno=1999 |pmid=10221285 }}</ref>
*trattamento della dipendenza da [[oppiacei]]<ref name="pmid147253475">{{Cita pubblicazione |autore=Sobey PW, Parran TV, Grey SF, Adelman CL, Yu J |titolo=The use of tramadol for acute heroin withdrawal: a comparison to clonidine |rivista=J Addict Dis |volume=22 |numero=4 |pp=13–25 |anno=2003 |pmid=14723475 }}</ref><ref name="pmid16595358">{{Cita pubblicazione |autore=Threlkeld M, Parran TV, Adelman CA, Grey SF, Yu J |titolo=Tramadol versus buprenorphine for the management of acute heroin withdrawal: a retrospective matched cohort controlled study |rivista=Am J Addict |volume=15 |numero=2 |pp=186–91 |anno=2006 |pmid=16595358 |doi=10.1080/10550490500528712}}</ref>
*[[emicrania]]<ref name="pmid16355295">{{Cita pubblicazione |autore=Engindeniz Z, Demircan C, Karli N, ''et al'' |titolo=Intramuscular tramadol vs. diclofenac sodium for the treatment of acute migraine attacks in emergency department: a prospective, randomised, double-blind study |rivista=J Headache Pain |volume=6 |numero=3 |pp=143–48 |anno=2005 |mese=giugno|pmid=16355295 |doi=10.1007/s10194-005-0169-y}}</ref>
*[[disturbo ossessivo-compulsivo]]<ref name="pmid10200754">{{Cita pubblicazione |autore=Goldsmith TB, Shapira NA, Keck PE |titolo=Rapid remission of OCD with tramadol hydrochloride |rivista=The American journal of psychiatry |volume=156 |numero=4 |pp=660–61 |anno=1999 |pmid=10200754 |url=http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/156/4/660a}}</ref>
*[[eiaculazione precoce]]<ref name="pmid17362279">{{Cita pubblicazione |autore=Salem EA, Wilson SK, Bissada NK, Delk JR, Hellstrom WJ, Cleves MA |titolo=Tramadol HCL has Promise in On-Demand Use to Treat Premature Ejaculation |rivista=The Journal of Sexual Medicine |volume=(OnlineEarly Articles) |anno=2007 |pmid=17362279 |doi= 10.1111/j.1743-6109.2006.00424.x |p=070314061909001 }}</ref>
==
Grünenthal, che ancora detiene il brevetto del tramadolo, ha sub-licenziato l'agente chimico a compagnie farmaceutiche in tutto il mondo. Quindi il tramadolo è venduto con parecchi diversi nomi commerciali in tutto il mondo, tra cui:
{{Colonne}}
* '''Acugesic''' (in [[Malesia]] e [[Singapore]])
* '''Adolan'''
* '''Adolonta''' (in [[Spagna]])
* '''Anadol'''
* '''Boldol''' (in [[Bosnia ed Erzegovina]])
* '''Calmador''' (in [[Argentina]])
* '''Contramal''' (in [[India]] e [[Italia]])
* '''Crispin'''
* '''Campex''' (in [[Pakistan]])
* '''Dolcet''' (nelle [[Filippine]])
* '''Dolol''' (in [[Danimarca]])
* '''Dromadol''' (in [[Regno Unito]])
* '''Exopen''' (in [[Corea del Sud]])
* '''Ixprim''' (in [[Francia]])
* '''Lumidol'''
* '''Mandolgin''' (in [[Danimarca]])
* '''Mandolgine'''
* '''Mosepan'''
{{Colonne spezza}}
* '''Nobligan'''
* '''Patrol''' (in combinazione col [[paracetamolo]])
* '''Poltram'''
* '''Ralivia''' (in [[Canada]])
* '''Sintradon'''
* '''Siverol''' (nelle [[Filippine]])
* '''Tandol''' (in [[Corea del Sud]])
* '''Tiparol'''
* '''Toplagic'''
* '''Tradol'''
* '''Tradolan'''
* '''Tradolan''' (in [[Svezia]])
* '''Tradonal''' (in the [[Filippine]])
* '''Tralgit'''
* '''Tralodie''' (in [[Italia]])
* '''Tramacet''' (in [[Costa Rica]])
* '''Tramal Gotas''' (in [[Ecuador]])
* '''Tramacip'''
* '''Tramadex''' (in [[Israele]])
{{Colonne spezza}}
* '''Tramake Insts''' (in [[Regno Unito]])
* '''Tramadin'''
* '''Tramadol STADA''' (in [[Svezia]])
* '''Tramadolor'''
* '''Tramal''' (nei [[Paesi Bassi]], [[Finlandia]], [[Slovenia]], [[Cile]], [[Romania]], [[Australia]], [[Nuova Zelanda]] e [[Svizzera]])
* '''Tramalgic''' (in [[Ungheria]])
* '''Tramahexal'''
* '''Tramacet''' (in combinazione col [[paracetamolo]])
* '''Tramacip''' (50 mg tramadolo) e '''Tramazac''' (in India)
* '''Trama-Klosidol'''
* '''Tramedo'''
* '''Tramoda''' (in [[Thailandia]])
* '''Tridol''' (in [[Corea del Sud]])
* '''Trodon''' (in [[Serbia]])
* '''Ultracet''' (in combinazione con il [[paracetamolo]])
{{Colonne spezza}}
* '''Ultram''' e '''Ultram ER''' (negli [[Stati Uniti d'America]])
* '''Ultramed''' (in combinazione col [[paracetamolo]]) in [[India]]
* '''Veldrol''' (in [[Messico]])
* '''Zafin''' (in combinazione con il [[paracetamolo]], in [[Cile]])
* '''Zaldiar''' (in combinazione con il [[paracetamolo]], in [[Spagna]], [[Russia]], [[Cile]])
* '''Zaledor''' (in combinazione con il [[paracetamolo]], in [[Cile]])
* '''Zamadol''' (in Gran Bretagna)
* '''Zamudol'''
* '''Zodol''' (in [[Ecuador]])
* '''Zydol''' (in [[Regno Unito]] e [[Australia]])
* '''Zytram'''
* '''Zytrim''' (in [[Spagna]])
{{Colonne fine}}
== Note ==
<references/>
== Voci correlate ==
* [[Analgesia]]
* [[Farmaci antalgici]]
* [[Antidolorifico oppiaceo]]
* [[Terapia del dolore]]
==Altri progetti==
{{interprogetto}}
==Collegamenti esterni==
* [http://www.torrinomedica.it Torrinomedica]: [http://www.torrinomedica.it/farmaci/schedetecniche/Tramalin.asp Scheda tecnica del Tramalin]
* {{cita web|url=http://www.grunenthal.com/cw/en_EN/html/cw_en_en_products.jhtml?CatId=cw_en_en_products_a|titolo=Sito ufficiale|lingua=en}}
* {{cita web|http://www.jnj.com/news/jnj_news/20050725_120712.htm|Press release from Johnson & Johnson regarding tramadol/acetaminophen combination pill now available in Canada|lingua=en}}
* {{en}} [http://www.drugs.com/tramadol.html Drugs.com - Tramadol] Informazioni per il consumatore
{{Portale|medicina}}
[[Categoria:Analgesici]]
[[Categoria:Oppioidi]]
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