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{{Composto chimico
|nome_IUPAC = (E)-(3aS,4R,5R,6aS)-esaidro-5-idrossi-4-[(E)-(3S,4RS)-3-idrossi-4metil-1-ottan-6-nilil ]-Δ2(1H),Δ – acido pentalenico valerico
|immagine1_nome = Iloprost 2D structure.
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|frasiH = {{FrasiH|301|311|331|361}}
|consigliP = {{ConsigliP|P201|P202|P261|P264|P270|P271|P280|P281|P301+P310|P302+P352|P304+P340|P308+P313|P311|P312|P321|P322, P330|P361|P363|P403+P233|P405|P501}}<ref>https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/iloprost#section=Canonical-SMILES</ref>
}}<br
[[File:Iloprost ball-and-stick animation.gif|miniatura]]
L''''Iloprost''' è il nome del [[principio attivo]] di indicazione specifica contro l'[[ipertensione polmonare]] per la sua proprietà vasodilatatrice e di inibizione dell'aggregazione piastrinica.
E' un composto chimico sintetizzato nel corso degli anni 1980 ed è stato approvato dall'[[FDA]] nel 2004 per coloro che soffrono di PAH (ipertensione polmonare arteriosa).
Iloprost è prodotto dalla casa farmaceutica [[Italfarmaco]] e venduto, con il brand Ventavis.<ref name=":0" />
▲<nowiki/>{{Disclaimer|medico}}
==Proprietà chimiche e fisiche==
Iloprost consiste in un insieme di diasteroisomeri 4R e 4S, presenti rispettivamente con un rapporto di circa 53:47. La differenza tra questi due diasteroisomeri riguarda la diversa potenza nel dilatare i vasi sanguigni. L'isomero 4S è molto più potente del 4R.<ref name=":0" />
Si presenta come un liquido oleoso, incolore, solubile in metanolo, etanolo, acido acetico, in una soluzione tampone a pH 7 e moderatamente solubile in un tampone a pH 9. Iloprost è solubile anche usando acqua distillata in presenza di tamponi a pH 5 e 3. <ref name=":0">{{Cita web|url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021779s006lbl.pdf|titolo=Ventavis® (iloprost) Inhalation Solution|sito=www.accessdata.fda.gov|accesso=2019-01-08}}</ref>
= Farmacologia generale =
===Farmacocinetica===
Gli studi di farmacocinetica effettuati su animali ai quali è stato somministrato iloprost, hanno dimostrato che non è evidente una conversione dei due diasteroisomeri. Negli studi farmacocinetici sugli umani invece, non sono stati analizzati individualmente.
Una somministrazione intravenosa di iloprost ha una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosaggio da 1 a 3 ng/kg/min. In seguito ad inalazione di iloprost (5 mcg) in pazienti con [[ipertensione polmonare]], si verifica un picco di concentrazione di iloprost nel siero che raggiunge anche i 150 pg/mL.
Generalmente, dopo circa 30 min/1 ora dall’inalazione iloprost non è rilevabile nel plasma.
Il tempo di [[Emivita (farmacologia)|emivita]] è di 20- 30 min. <ref name=":0" />
====Assorbimento e distribuzione====
La distribuzione assoluta di iloprost non è ancora stata rilevata. Nel trial clinico sugli umani, in seguito alla somministrazione intravenosa, il volume di distribuzione apparente (V<sub>d</sub>) nello stato stazionario, è risultato compreso tra 0,7 e 0,8 L/kg, nei soggetti sani.
Iloprost è presente per il 60% nella sua forma coniugata con le proteine, principalmente con l’[[albumina]], questa percentuale non dipende dalla concentrazione se si considera l’intervallo da 30 a 3000 pg/mL. <ref name=":0" />
====Metabolismo ed escrezione====
La [[clearance]] in soggetti normali è di circa 5-20 ml/min/kg,nei soggetti sani. Iloprost è metabolizzato principalmente per ß-ossidazione del carbossile in catena laterale; il principale metabolita è il tetranor-iloprost (trovato sia in forma libera che coniugata), gli esperimenti clinici sugli animali hanno rilevato la sua inattività.
Gli studi in vitro hanno invece dimostrato che il citocromo [[CYP450]], coinvolto nel metabolismo della maggior parte dei farmaci, gioca un ruolo infimo nella biotrasformazione dell’iloprost.<ref name=":0" />
Uno studio sull’equilibrio di massa effettuato usando la somministrazione endovenosa e orale di [<sup>3</sup>H]-iloprost , ha rilevato che nei soggetti sani (n=8) il recupero della radioattività totale è stato oltre 14 ore dopo la somministrazione. In termini percentuali, si tratta dell’81% con il 68% e 12% rispettivamente recuperati in urina e feci. <ref name=":0" />
===Farmacodinamica ===
Iloprost è un analogo strutturale di seconda generazione della [[prostaciclina]] (PGI2) con una potenza circa dieci volte maggiore rispetto agli analoghi stabili di prima generazione, come il carbaprostaciclina. Iloprost si lega con uguale affinità al recettore della prostaciclina umana PGI2, per stimolare la vasodilatazione, e ai recettori delle prostaglandine. Iloprost e prostaciclina inibiscono il blocco o il restringimento indesiderato dei vasi sanguigni e consentono di far fluire più sangue attraverso le arterie. Il medicinale ha una selettività ridotta in quanto si lega e attiva tutti e quattro i recettori per la [[prostaglandina]] E2 : recettore EP1, EP2, EP3 e EP4. L'attivazione dei recettori EP2 ed EP4 causa la vasodilatazione, ma l'attivazione del recettore EP3 causa vasocostrizione.
Iloprost restringe la muscolatura circolare dell'[[Ileo (intestino)|ileo]] e del [[Fondo dello stomaco|fondo]] (stomaco) con la stessa forza che eserciterebbe la prostaglandina E2 (PGE2) se agisse da sola; inibisce anche l'[[Adenosina difosfato|ADP]], la [[trombina]] e l'aggregazione delle piastrine umane, indotta dal collagene.<ref name=":2" />
Come la prostaciclina, iloprost inibisce l'aggregazione piastrinica stimolando l'adenilato ciclasi. L'aumento dei livelli di AMP ciclico sono stati dimostrati oltre che nelle piastrine, anche nell'arteria femorale canina, nel polmone del ratto, nelle cellule neuroni ibride (NCB 20) in coltura.<ref>{{Cita libro|titolo=Leigh, P.J., Cramp, W.A., and MacDermot, J. (1984): Identification of the prostacyclin receptor
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13203.}}</ref>
In tutti gli animali perciò Iloprost agisce come un vasodilatatore, ipotensivo, antidiuretico e prolunga il tempo di sanguinamento (ovvero il tempo che ci impiega il sangue per fermarsi, solitamente ci si riferisce al bleeding time -test per verificare la funzionalità delle piastrine). Tutte queste proprietà aiutano ad antagonizzare i cambiamenti patologici che si verificano nelle piccole arterie polmonari dei pazienti con ipertensione polmonare. <ref name=":2">https://www.drugbank.ca/drugs/DB01088</ref>
==== Target ====
* '''Recettori delle prostacicline'''
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Sconosciuto
* '''Recettore 2 di prostaglandine D2'''
Agonista<ref name=":2" />
==== Interazioni farmacologiche ====
Negli studi su volontari sani, non vi è stata interazione farmacodinamica tra iloprost per via endovenosa e [[nifedipina]], [[diltiazem]] o [[captopril]]. Tuttavia, iloprost è in grado di aumentare l'effetto ipotensivo degli agenti vasodilatatori e antiipertensivi. Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, esiste un potenziale rischio di aumentare il sanguinamento, in particolare nei pazienti trattati con [[anticoagulanti]]. Durante gli studi clinici, iloprost è stato usato in concomitanza con anticoagulanti, diuretici, glicosidi cardiaci, [[calcio antagonisti]], analgesici, [[antipiretici]], antinfiammatori non steroidei, [[corticosteroidi]] e altri farmaci. L'infusione endovenosa di iloprost non ha avuto alcun effetto
sulla farmacocinetica di digossina. L'acido acetilsalicilico non ha alterato la [[clearance]] (farmacocinetica) di iloprost. Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro di iloprost indicano non ci si aspetta nessun inibizione del citocormo P450 che si occupa del metabolismo del farmaco.<ref name=":2" />
===== Tabella interazioni farmacologiche =====
{| class="wikitable"
|-
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== Indicazioni ==
È utilizzato per trattare alcune forme di [[ipertensione polmonare]], la [[sclerodermia]], il [[fenomeno di Raynaud]]. La sua assunzione deve essere costantemente supportata da controllo specialistico.<ref name=":5">{{Cita web|url=https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2009/2009052757968/anx_57968_it.pdf|titolo=RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO}}</ref>
== Dosaggi ==
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== Controindicazioni ==
Non può essere assunto da persone con [[angina instabile]], e che hanno avuto un [[infarto miocardico acuto]] nei 6 mesi precedenti all'utilizzo di tale trattamento. In generale chi ha disturbi cardiaci non deve iniziare questa terapia.<ref name=":5" />
== Effetti indesiderati ==
Gli effetti indesiderati più comuni di Iloprost comprendono arrossamento del viso causato da [[dilatazione]] dei vasi sanguigni ([[vampate]]), aumento della tosse, abbassamento della pressione sanguigna ([[ipotensione]]), [[cefalea]] (mal di testa), nausea, spasmo dei muscoli della mascella che causano problemi ad aprire la bocca e svenimento ([[sincope]]).
Altri effetti avversi sono [[vasodilatazione]] (che però può essere sfruttata nel trattamento della vasocostrizione da Raynaud) e [[trisma]].<ref name=":0" />
=== Esperienze di ''
Le esperienze svolte si riferiscono al Ventavis (nome commercializzato di iloprost). E' stato condotto uno studio ([[trial clinico]]) coinvolgendo 215 pazienti con [[ipertensione polmonare]], sono stati sottoposti al trattamento con iloprost per 2 studi clinici (ciascuno della durata di 12 settimane). A questi pazienti è stato somministrato Ventavis inalato per periodi diversi a seconda della volontà del paziente: da 1 giorno a più di 3 anni. Generalmente, il numero medio di esposizione è stato di 15 settimane.
Quaranta pazienti hanno completato 12 mesi di [[studio clinico]] aperto <ref name=":0" />(''open-label treatment'') ovvero senza gruppo controllo, in contrapposizione ad uno studio clinico controllato.<ref>{{Cita web|url=https://www.scientific-european-federation-osteopaths.org/differenti-tipi-di-studi-clinici/|titolo=Differenti tipi di studi clinici}}</ref>
La tabella seguente mostra gli effetti collaterali che sono stati rilevati da almeno 4 pazienti curati con iloprost e che hanno riportato una frequenza di eventi superiore (almeno del 3%) rispetto a coloro trattati con placebo, durante le 12 settimane di studio clinico per il controllo di quest'ultimo.
<ref name=":0" /><br>
<br>
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|}
<ref name=":0" /><br>
'''NB.''' Gli effetti collaterali seri riportati dal pre-marketing e non mostrati in Tabella, includono attacco cardiaco, tachicardia sopraventricolare, dispnea, edema periferico e insufficienza renale.<ref name=":0" />
===== Effetti collaterali con alto dosaggio =====
In uno studio condotto su 160 volontari sani, con inalazione di soluzione di iloprost (ogni 2 ore). Il risultato ottenuto è stato di una soluzione di 5 mcg all'inizio che è stata aumentata a 20 mcg per un totale di 6 dosaggi inalati (totale di 70 mcg) oppure alla dose più alta tollerata da un sottogruppo di 40 persone.
La conclusione è stata che 13 soggetti (32%) non sono riusciti ad assumere il dosaggio più alto (20 mcg); 5 di questi non hanno aumentato la dose per via degli effetti avversi riscontrati (dolore al petto, stanchezza, mal di testa, nausea e svenimento). I rimanenti 8 soggetti hanno smesso per altri motivi.<ref name=":0" />
=== Esperienze ''
Gli effetti indesiderati espressi, sono stati approvati anche nella fase post-marketing di Ventavis.
Sono stati riscontrati casi di [[epistassi]] e sanguinamento gengivale, entro un mese dall'inizio del trattamento con iloprost (durante questa fase).<ref name=":0" />
=== Trombocitopenia indotta da iloprost ===
Iloprost è stato associato anche a trombocitopenia<ref name=":1" />, (o piastrinopenia) indica la carenza di [[piastrine]] nel sangue.<ref>{{Cita web|url=http://www.telethon.it/ricerca-progetti/malattie-trattate/trombocitopenia|titolo=Trombocitopenia {{!}} Telethon|sito=www.telethon.it|accesso=2019-01-08}}</ref>
Una donna di 63 anni con insufficienza cardiaca destra dopo un intervento cardiochirurgico ha ricevuto iloprost 10 microgrammi, per inalazione. Durante i primi 6 giorni di trattamento la sua conta piastrinica è diminuita da 295 a 25 × 10<sup>9</sup>/ l. La conta piastrinica ha iniziato a recuperare dopo che iloprost è stato eliminato ma è caduta nuovamente in seguito ad una seconda somministrazione, dopo il suo ritiro dal plasma si è riscontrato un altro rialzamento del valore.
In questo caso iloprost ha soddisfatto i criteri per la diagnosi di trombocitopenia indotta da farmaci. I meccanismi responsabili della trombocitopenia indotta da iloprost non sono noti; tuttavia, l'insorgenza rapida sarebbe compatibile con un meccanismo mediato da [[anticorpi]]. <ref name=":1">
rechallenge|sito=erj.ersjournals.com|accesso=2019-01-08}}</ref>
== Nomi commerciali ==
=== Ventavis ===
Ventavis è fornito in fiale di 1 mL in due concentrazioni: 10 mcg/mL e 20 mcg/mL.<ref name=":0" />
<br />
{| class="wikitable" style="margin-left:auto; margin-right:auto;"
|-
! Nebulizzatore !! Dose somministrata dalla fiala di:
Riga 226 ⟶ 221:
| || 10 mcg/mL || 20 mcg/mL
|-
| I-neb®
|-
| Prodose®
|}<nowiki> </nowiki><ref>{{Cita web|url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021779s009lbl.pdf|titolo=DATA SHEET VENTAVIS|sito=www.accessdata.fda.gov|accesso=2019-01-08}}</ref>
La concentrazione di 20 mcg/mL viene usata dai pazienti che devono mantenere una dose di 5mcg e che sperimentano tempi di trattamento prolungati che potrebbero portare ad un dosaggio incompleto.
Bisogna depurare la camera del nebulizzatore immediaamente prima dell'uso. Dopo ogni sessione di inalazione, ogni soluzione rimanente nella camera, deve essere eliminata. L'uso della soluzione rimanente, provocherà un dosaggio imprevedibile.
I pazienti devono seguire le istruzioni del produttore, per la pulizia del sistema I-neb®
▲=== Ilomedin ===
Iloprost è anche disponibile in soluzione per infusione endovenosa (IV), sviluppato e commercializzato da Schering AG.
La soluzione somministrata è diluita tramite vena periferica o un catetere venoso centrale; questo deve essere rilasciato da un accurato sistema di erogazione come una siringa. <ref>{{Cita web|url=https://
Le dosi variano a seconda degli individui, poiché gli effetti collaterali sono meglio tollerati da alcuni pazienti rispetto ad altri. La durata del trattamento è in genere di 3 giorni; questo di solito viene ripetuto ogni 8-12 settimane. <ref>{{Cita web|url="Iloprost Information" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2016-04-06. Retrieved 2009-02-05.|titolo=}}</ref>
=== Tyvaso ===
Tyvaso è il nome commerciale di treprostinil (analogo di iloprost).<ref name=":3" />
Nel 2009 il treprostinil, anch'esso analogo della prostaciclina, è stato approvato nella sua forma inalatoria, per PAH.
E' dotato di un tempo di emivita maggiore rispetto all'iloprost inalato; per questo motivo viene somministrato 4 volte al giorno, al contrario delle 6/9 volte al giorno (somma. iloprost inalato di riferimento [Ventavis]).
Treprostinil ha ricevuto l'approvazione dell' FDA (Food and Drug Administration), sulla base dello studio TRIUMPH-1; si tratta di uno studio clinico randomizzato, che ha coinvolto 235 pazienti con PAH (anno 2009). I pazienti del gruppo sperimentale hanno mostrato un miglioramento del 20% nel 6MWD (six-minute walk distance) rispetto al gruppo placebo (P<0,05) e si è visto anche un miglioramento, rispetto al placebo, dell' N-terminal brain natriuretic peptide (NT-BNP) [End-point secondario dello studio) e della qualità di vita (come attestato dal "Minnesota Living with Heart Failure questionnaire" - questionario da compilare).<ref name=":3" />
Il trial clinico TRIUMPH-1 ha arruolato pazienti che durante la sperimentazione erano in terapia con un antagonista di endotelina-1 o un inibitore di fosfodiesterasi-1.<ref name=":3" />
Treprostinil inalato è rilasciato tramite un nebulizzatore ultrasonico, il Tyvaso Inhalation System, alla dose iniziale di 3 respiri per quattro volte al giorno. Il dosaggio viene aumentato di 3 respiri per trattamento, ogni 1/2 settimane, secondo tollerabilità del paziente, finché non si raggiunge una dose di 9 respiri per quattro volte al giorno. Effetti avversi durante il clinical trial sono stati: tosse, mal di testa e arrossamento cutaneo transitorio. <ref name=":3">{{Cita libro|titolo=Kelly Chin MDMSCS, Richard N. Channick MD, in Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine (Sixth Edition), 2016}}</ref>
=== Epoprostenol ===
Epoprostenol (prostaciclina sintetica), iloprost e treprostinil sono degli analoghi delle prostacicline che differiscono principalmente per la loro stabilità e per il tempo di emivita. Epoprostenol è il farmaco con minor costo. <ref>{{Cita libro|nome=D.|cognome=Moore|nome2=J.|cognome2=Roberts|nome3=A.|cognome3=Fry-Smith|titolo=Clinical and cost-effectiveness of epoprostenol, iloprost, bosentan, sitaxentan and sildenafil for pulmonary arterial hypertension within their licensed indications: a systematic review and economic evaluation|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56808/|accesso=2019-01-08|data=2009|editore=NIHR Journals Library|lingua=en}}</ref>
Tutti questi medicinali possono essere somministrati per infusioni continue, solo epoprostanol però ha la licenza per il trattamento dell'ipertensione (in questa forma).
Sono tutti vasodilatatori polmonari e inibiscono l'aggregazione piastrinica, il loro utilizzo via infusione in pazienti malati può essere limitata dall'effetto concomitante della vasodilatazione sistemica. Di contro però, epoprostenol e iloprost possono essere nebulizzati con l'ottenimento di minori effetti sistemici.
L'aumento di emivita di iloprost è indice del fatto che non debba essere continuamente nebulizzato.<ref>{{Cita libro|titolo=Simon J. Finney, in Diagnosis and Management of Adult Congenital Heart Disease (Third Edition), 2018}}</ref>
==== Studio clinico epoprostenol vs iloprost ====
Nel 2010 si è svolto il trial clinico che ha confrontato le differenze tra IV (intravenoso) epoprostenolo e alte dosi di Iloprost inalato per il trattamento a lungo termine dell' ipertensione polmonare.
Si tratta di uno studio svolto a lungo termine e a cecità zero (aperto = tutti i medici, membri dei comitati di ricerca dello studio, sperimentatori, pazienti sono a conoscenza del trattamento).
Alte dosi di iloprost inh (inalato) o di IV PGI (epoprostenol intravenoso, analogo di prostaciclina) sono state iniettate in 24 pazienti con PAH grave: 12 pazienti (9 femmine - tra i 14 e 40 anni-, 10 con PAH idiopatico, 2 con PAH in disturbo del tessuto connettivo -CTD-) hanno ricevuto iv PGI, gli altri 12 (7 femmine cone tà tra i 12 e 43 anni, 5 IPAH (PHA idiopatica), 6 CTD, 1 con ipertensione porto-polmonare) hanno assunto inh iloprost alla dose di 120 microgrammi/24h.
I parametri emodinamici e il 6MWD (six min walking distance), al tempo zero, non erano diversi tra i due gruppi.<ref name=":4" />
I risultati ottenuti dopo 3 mesi di terapia hanno mostrato che i pazienti con iv PGI hanno avuto un aumento significativo di 6MWD (da 220 a 280m -p<0.01) mentre i pazienti con inh iloprost hanno avuto un aumento minore ( da 200 a 275 m -p<0,05). Il periodo di osservazione è durato 23 mesi (periodo medio) per i pazienti con iv PGI al contrario di coloro trattati con iloprost, durato 16 mesi (periodo medio). I pazienti con 6MWD>300, dopo 3 mesi di terapia, hanno avuto un aumento significativo del follow-up (periodo di osservazione).<ref name=":4" />
La conclusione dello studio ha dimostrato che in questo tipo di pazienti, rappresentativi della popolazione con lo stesso disturbo ma di eziologie diverse, il follow-up del trattamento con iv PGI è più lungo rispetto a quello con inh iloprost. Il 6MWD dopo 3 mesi di terapia adeguata, potrebbe essere predittivo e affidabile, per risultati a lungo termine. <ref name=":4">{{Cita news|autore=Reichenberger F1, Mainwood A, Morrell NW, Parameshwar J, Pepke-Zaba J.|titolo=Intravenous epoprostenol versus high dose inhaled iloprost for long-term treatment of pulmonary hypertension.|pubblicazione=Pulm Pharmacol Ther. 2011 Feb;24(1):169-73. doi: 10.1016/j.pupt.2010.06.004. Epub 2010 Jun 25.|data=}}</ref>
▲Le dosi variano a seconda degli individui, poiché gli effetti collaterali sono meglio tollerati da alcuni pazienti rispetto ad altri. La durata del trattamento è in genere di 3 giorni; questo di solito viene ripetuto ogni 8-12 settimane. <ref>{{Cita web|url="Iloprost Information" (PDF). Archived from the original (PDF) on 2016-04-06. Retrieved 2009-02-05.|titolo=}}</ref>
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
*Leigh, P.J., Cramp, W.A., and MacDermot, J. (1984): Identification of the prostacyclin receptor by radiation inactivation. J. Biol. Chem., 259:12431-12436..
*
*Watson, S.P., McConell, R.T., and Lapetina, E.G. (1984): The rapid formation of inositol phos- phates in human platelets by thrombin is inhibited by prostacyclin. J. Biol. Chem., 259:13199- 13203..
*
*
{{Portale|medicina}}
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[[:Categoria:Prostaglandine]]
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