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[[File:Benzodiazepine.svg|thumb|Struttura base delle benzodiazepine]]
Le '''benzodiazepine''' (spesso abbreviate '''BZD''' o '''BDZ''') sono una classe di [[psicofarmaco|psicofarmaci]] la cui struttura chimica è composta dalla fusione di un anello [[benzene|benzenico]] e un anello [[diazepina|diazepinico]]. La prima benzodiazepina, il [[clordiazepossido]] (Librium), è stata scoperta casualmente da [[Leo Sternbach]] nel 1955 e resa disponibile nel 1960 da [[Hoffmann-La Roche]], che ha anche commercializzato il [[diazepam]] ([[Valium]]) dal 1963.<ref name=isbn0-19-517668-5/> A partire dagli anni Sessanta e Settanta del Novecento le benzodiazepine hanno incominciato a essere largamente prescritte clinicamente.<ref>{{Cita libro|titolo=Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works.|data=2011|editore=Guilford Publications|città=New York|isbn=978-1-4625-0438-1|p=47|url=https://books.google.ca/books?id=1hCHzJkZ8JIC&pg=PA47}}</ref>
Le benzodiazepine aumentano l'effetto del [[neurotrasmettitore]] [[GABA|acido gamma-aminobutirrico]] (GABA) a livello del [[recettore GABA A]], accrescendo quindi le sue proprietà [[sedativo|sedative]], [[ipnotico|ipnotiche]], [[ansiolitico|ansiolitiche]], [[anestesia|anestetiche]], [[anticonvulsivanti]] e [[miorilassanti]]. Alte dosi di benzodiazepine possono causare [[amnesia anterograda]] e dissociazione.<ref name=ip2002/> Queste caratteristiche rendono oggi utili le benzodiazepine nei trattamenti di breve durata per stati gravi di [[ansia]], [[insonnia]], agitazione, [[convulsioni]], [[spasmi]] muscolari, astinenza da alcol e come premedicazione per indurre la sedazione nelle procedure mediche o dentistiche.<ref name=pmid18175099/> Le benzodiazepine sono classificate a seconda della durata d'azione. Quelle ad azione breve e intermedia sono preferite per il trattamento dell'insonnia, quelle ad azione prolungata sono raccomandate per il trattamento dell'ansia.<ref name=sddat>{{Cita libro|autore-capitolo=Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR |capitolo=Benzodiazepines: effects on sleep |pp=220–2220-2 |titolo=Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics |curatore=Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.) |editore=Informa Healthcare |anno=2008 |isbn=0-415-43818-7 }}</ref>
Le benzodiazepine hanno sostituito in buona parte l'uso dei [[barbiturici]], vista la loro minore quantità di [[effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]]. Infatti esse sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, anche se talvolta si può verificare un deterioramento cognitivo ed effetti comportamentali paradossali, come eccessiva aggressività o disinibizione. Una minoranza di persone può incorrere in peggioramenti dell'agitazione o del panico.<ref name=pmid18922233/> L'utilizzo a lungo termine è controverso a causa delle preoccupazioni circa gli effetti collaterali psicologici e fisici, la diminuzione dell'efficacia, l'elevata dipendenza fisica e l'astinenza.<ref name=pmid18671662/><ref name=pmid19062773/> Per via degli effetti avversi associati con l'uso a lungo termine, in generale la sospensione dall'assunzione porta a un miglioramento della salute fisica e mentale.<ref name=tdamobd2004 /><ref name=asapdacg /> Gli anziani vedono un aumento del rischio di incorrere in effetti negativi sia di breve sia di lungo termine.<ref name=tdamobd2004/><ref name=ohop/> Vi è una discussione in merito alla sicurezza delle benzodiazepine in [[gravidanza]]: mentre non sono stati riportati gravi casi di [[teratogenesi]], vi è incertezza sul fatto che possano essere causa di [[palatoschisi]] e se comportino effetti neurocomportamentali a seguito dell'assunzione prenatale, come sintomi di astinenza sul neonato.<ref name=ACOG />
Le benzodiazepine possono essere prese fino ad arrivare all'''[[overdose]]'' (iperdosaggio) causando anche profondi casi di incoscienza o coma. Tuttavia esse sono molto meno tossiche dei barbiturici e raramente si può arrivare al [[decesso]] se non vi è stata l'assunzione anche di altre sostanze: infatti, quando combinate con altri depressivi del [[sistema nervoso centrale]] (SNC) come l'[[etanolo]] e gli [[oppiacei]], il potenziale di [[tossicità]] e overdose fatale aumenta.<ref name=Charlson_2009/><ref name=pmid10707430/><ref name=pmid10622686/> Le benzodiazepine sono comunemente oggetto di abuso e assunte in associazione con altre sostanze d'abuso.<ref name=agsubc2012>{{Cita web |url= https://www.guideline.gov/content.aspx?id=37706 |formato= PDF |titolo= American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults |autore= American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel |data= 2012 |editore= [[Agency for Healthcare Research and Quality]] |sito= guideline.gov |accesso= 24 ottobre 2015 |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20151107020708/http://www.guideline.gov/content.aspx?id=37706# |dataarchivio= 7 novembre 2015 |urlmorto= sì }}</ref>
== Indicazioni ==
[[File:Midazolam.JPG|thumb|[[Midazolam]] da 1 e 5 mg/mL per [[fleboclisi|endovena]]]]
Le benzodiazepine possiedono proprietà [[sedativo|sedative]], [[ipnotico|ipnotiche]], [[ansiolitico|ansiolitiche]], [[anticonvulsivanti]], [[miorilassanti]] e [[amnesia anterograda|amnestiche]],<ref name=ip2002>{{Cita libro|autore=Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB |titolo=Integrated Pharmacology |edizione=2nd |anno=2002 |editore=C.V. Mosby |isbn=978-0-7234-3221-0 }}</ref><ref name=pmid18175099>{{Cita pubblicazione|autore= Olkkola KT, Ahonen J |titolo= Midazolam and other benzodiazepines |rivista= Handb Exp Pharmacol |volume= 182 |numero= 182 |pp= 335–60335-60 |anno= 2008 | pmid = 18175099 | doi = 10.1007/978-3-540-74806-9_16 | isbn = 978-3-540-72813-9 |serie= Handbook of Experimental Pharmacology }}</ref> che risultano utili in una varietà di indicazioni, quali [[dipendenza da alcol]], [[convulsioni]], [[ansia]], [[insonnia]] e agitazione. Nella maggior parte dei casi vengono somministrate per [[per os|via orale]], tuttavia possono essere somministrate anche per [[fleboclisi|via endovenosa]], [[iniezione intramuscolare|intramuscolare]] o [[via rettale|rettale]].<ref>{{cita|British National Formulary|p. 189|bnf}}.</ref> In generale, le benzodiazepine sono ben tollerate e sono farmaci, a breve termine, sicuri ed efficaci per una vasta serie di condizioni.<ref name=Perugi>{{Cita pubblicazione|autore= Perugi G, Frare F, Toni C |titolo= Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder |rivista= CNS Drugs |volume= 21 |numero= 9 |pp= 741–64741-64 |anno= 2007 | pmid = 17696574 | doi = 10.2165/00023210-200721090-00004 }}</ref><ref name=Tesar>{{Cita pubblicazione|autore= Tesar GE |titolo= High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience |rivista= J Clin Psychiatry |volume= 51 |numero= Suppl |pp= 4–10; discussion 50–3 |anno= 1990 | pmid = 1970816 }}</ref> Vi è la possibilità di sviluppare [[tolleranza]] ai loro effetti e vi è anche il rischio di [[dipendenza]], e a seguito di una brusca interruzione, può verificarsi una [[sindrome da astinenza]]. Questi fattori, combinati con altri possibili effetti secondari possono comportare, dopo un uso prolungato, effetti psicomotori, cognitivi o deficit di memoria.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Faught E |titolo= Treatment of refractory primary generalized epilepsy |rivista= Rev Neurol Dis |volume= 1 |numero= Suppl 1 |pp= S34–43 |anno= 2004 | pmid = 16400293 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Allgulander C, Bandelow B, Hollander E, Montgomery SA, Nutt DJ, Okasha A, Pollack MH, Stein DJ, Swinson RP |titolo= WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder |rivista= CNS Spectr |volume= 8 |numero= Suppl 1 |pp= 53–6153-61 |anno= 2003 | pmid = 14767398 }}</ref> Gli effetti dell'uso a lungo termine, l'uso improprio o un'intolleranza individuale al principio attivo comprendono la tendenza a causare o peggiorare i deficit cognitivi, la [[disturbo depressivo|depressione]] e l'[[ansia]].<ref name=tdamobd2004>{{Cita pubblicazione|autore= Ashton H |titolo= The diagnosis and management of benzodiazepine dependence |rivista= Current Opinion in Psychiatry |volume= 18 |numero= 3 |pp= 249–55249-55 |anno= 2005 | pmid = 16639148 | doi = 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 |url= http://www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf }}</ref><ref name=ohop/>
=== Insonnia ===
[[File:Normison.jpg|thumb|[[Temazepam]] (Normison) 10 mg]]
Le benzodiazepine possono essere utili nel trattamento a breve termine dell'[[insonnia]]. L'uso per oltre 2-4 settimane non è raccomandato a causa del rischio di dipendenza. Si preferisce dunque che siano prese a intermittenza e alla dose minima efficace. Le benzodiazepine migliorano i problemi legati al sonno riducendo il tempo da trascorrere a letto prima di addormentarsi, prolungando il tempo di sonno, e in generale, riducendo lo stato di veglia.<ref name=nice-hypnotics>{{Cita web |titolo=Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077fullguidance.pdf |editore=National Institute for Clinical Excellence |data=aprile 2004 |accesso=26 luglio 2009 |urlmorto=sì |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20081203063917/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077fullguidance.pdf |dataarchivio=3 dicembre 2008 }}</ref><ref name="pmid17853625">{{Cita pubblicazione|autore= Ramakrishnan K, Scheid DC |titolo= Treatment options for insomnia |rivista= American Family Physician |volume= 76 |numero= 4 |pp= 517–26517-26 |data= agosto 2007 | pmid = 17853625 |url= http://www.aafp.org/afp/2007/0815/p517.html }}</ref>
Tuttavia vi è un peggioramento della qualità del sonno, aumentando il sonno profondo e diminuendo il sonno leggero. Altri svantaggi possibili degli ipnotici, tra cui le benzodiazepine, sono la tolleranza ai loro effetti, l'insonnia di rimbalzo e la riduzione del [[sonno a onde lente]], e a seguito della sospensione, un periodo caratterizzato da insonnia, ansia e agitazione.<ref name="handbook_of_integrative">{{Cita libro|cognome1= D. Maiuro PhD |nome1= Roland |titolo= Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research |data= 13 dicembre 2009 |editore= Springer Publishing Company |url= http://books.google.com/?id=4Tkdm1vRFbUC | isbn = 0-8261-1094-0 |pp= 128–30128-30 }}</ref><ref name="ahrq"/> L'elenco delle benzodiazepine approvate per il trattamento dell'insonnia è abbastanza simile tra la maggior parte dei Paesi, ma che esse siano ufficialmente riconosciute come farmaci prescritti di prima linea per il trattamento dell'insonnia può variare distintamente da Paese a Paese.<ref name="pmid17853625"/> Le benzodiazepine ad azione prolungata, come il [[nitrazepam]] e il [[diazepam]], hanno effetti residui che possono persistere fino al giorno successivo e sono, in generale, non raccomandate.<ref name=nice-hypnotics/>
Non è chiaro se i nuovi farmaci ipnotici non benzodiazepine (farmaci-Z) siano più efficaci delle benzodiazepine a breve durata d'azione. L'efficacia di questi due gruppi di farmaci è simile.<ref name=nice-hypnotics/><ref name="ahrq"/> Secondo la statunitense ''Agency for Healthcare Research and Quality'', il confronto indiretto indica che gli effetti collaterali delle benzodiazepine possono essere circa due volte più frequenti rispetto alle non benzodiazepine.<ref name="ahrq">{{Cita web |autore=Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M |titolo=Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125 |editore= Agency for Healthcare Research and Quality |data=giugno 2005 |url=http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/insomnsum.pdf |accesso=23 ottobre 2015 |dataarchivio=14 maggio 2012 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20120514141027/http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/insomnsum.pdf |urlmorto=sì }}</ref> Alcuni esperti suggeriscono di utilizzare le non benzodiazepine preferenzialmente come trattamento di prima linea a lungo termine per l'insonnia.<ref name="pmid17853625"/> Tuttavia il ''National Institute for Health and Care Excellence'' (NICE) non ha trovato alcuna prova convincente a favore dei farmaci-Z. La loro relazione ha sottolineato che i farmaci-Z a breve durata d'azione sono stati impropriamente confrontati in studi clinici con benzodiazepine a lunga azione. Non vi sono stati studi che confrontano i farmaci-Z a breve durata d'azione con dosi appropriate di benzodiazepine a uguale durata d'azione. Sulla base di questo, il NICE consiglia di scegliere l'ipnotico basandosi sul costo e la preferenza del paziente.<ref name=nice-hypnotics/> Con il tempo le benzodiazepine danno luogo alla [[tolleranza (fisiologia)|tolleranza]], cioè la diminuzione di risposta da parte del corpo nei confronti del farmaco. Non sono rari i casi di [[dipendenza]].
Gli anziani non dovrebbero usare le benzodiazepine per il trattamento dell'insonnia, a meno che altri trattamenti abbiano fallito.<ref name="AGSfive">{{Cita pubblicazione|autore1= American Geriatrics Society |wkautore1= American Geriatrics Society |titolo= Five Things Physicians and Patients Should Question |editore= American Geriatrics Society |pubblicazione= [[Choosing Wisely]]: an initiative of the [[ABIM Foundation]] |url= http://www.choosingwisely.org/doctor-patient-lists/american-geriatrics-society/ |accesso= 1º agosto 2013}}, which cites
*{{Cita pubblicazione|autore= Finkle WD, Der JS, Greenland S, Adams JL, Ridgeway G, Blaschke T, Wang Z, Dell RM, VanRiper KB |titolo= Risk of Fractures Requiring Hospitalization After an Initial Prescription for Zolpidem, Alprazolam, Lorazepam, or Diazepam in Older Adults |rivista= Journal of the American Geriatrics Society |volume= 59 |numero= 10 |pp= 1883–18901883-1890 |anno= 2011 | pmid = 22091502 | doi = 10.1111/j.1532-5415.2011.03591.x }}
*{{Cita pubblicazione|autore= Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A |titolo= Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: A comparative review |rivista= Drugs & aging |volume= 22 |numero= 9 |pp= 749–765749-765 |anno= 2005 | pmid = 16156679 | doi = 10.2165/00002512-200522090-00004 }}
*{{Cita pubblicazione|titolo= American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults |rivista= Journal of the American Geriatrics Society |volume= 60 |numero= 4 |pp= 616–631616-631 |anno= 2012 | pmid = 22376048 | pmc = 3571677 | doi = 10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x }}</ref> Quando le benzodiazepine vengono prescritte, i pazienti, i loro assistenti e il proprio medico dovrebbero discutere sull'aumento del rischio dei danni, compresa la possibilità che vi può essere un aumento delle cadute e conseguenti [[frattura (medicina)|fratture]] dell'[[anca]] per tutti i pazienti più anziani.<ref name="AGSfive"/>
=== Ansia acuta ===
=== Disturbo d'ansia generalizzato ===
Le benzodiazepine vantano una più che buona efficacia nella gestione a breve termine del [[disturbo d'ansia generalizzato]] (DAG), ma non hanno dimostrato di essere efficaci anche nel produrre un miglioramento globale a lungo termine.<ref name="pmid17881433">{{Cita pubblicazione|autore= Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C |titolo= Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials |rivista= J. Psychopharmacol. (Oxford) |volume= 21 |numero= 7 |pp= 774–82774-82 |data= settembre 2007 | pmid = 17881433 | doi = 10.1177/0269881107077355 }}</ref> Secondo il ''[[National Institute for Health and Care Excellence]]'' (NICE), le benzodiazepine possono essere utilizzate nella gestione immediata del DAG, se necessarie. Tuttavia esse non dovrebbero generalmente essere somministrate per più di 2-4 settimane. Gli unici farmaci consigliabili per la terapia a lungo termine sono gli [[antidepressivi]].<ref name=NICECG022>{{Cita web |titolo=Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care |pp=23–2523-25 |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG022NICEguidelineamended.pdf |editore=National Institute for Health and Clinical Excellence |anno=2007 |accesso=8 agosto 2009 |urlmorto=sì |urlarchivio=https://www.webcitation.org/68Dz5kITo?url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG022NICEguidelineamended.pdf |dataarchivio=6 giugno 2012 }}</ref>
Allo stesso modo, la ''Canadian Psychiatric Association'' (CPA) raccomanda le benzodiazepine come [[alprazolam]], [[lorazepam]] e [[diazepam]] solo come un approccio di seconda linea, se il trattamento con due diversi antidepressivi non ha avuto successo. Anche se sono farmaci di seconda linea, le benzodiazepine possono essere utilizzate per un tempo limitato per alleviare un grave episodio di ansia e agitazione. Gli orientamenti della CPA fanno notare che dopo 4-6 settimane l'effetto delle benzodiazepine può diminuire al livello del placebo e che esse sono meno efficaci degli antidepressivi per alleviare preoccupazione rimuginative, il sintomo principale del disturbo d'ansia generalizzato. Tuttavia in alcuni casi un trattamento prolungato con le benzodiazepine in aggiunta a un antidepressivo può essere giustificato.<ref name="pmid16933543">{{Cita pubblicazione |autore= Canadian Psychiatric Association |titolo= Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders |rivista= Can J Psychiatry |volume= 51 |numero= 8 Suppl 2 |pp= 51S–55S |data= luglio 2006 |pmid= 16933543 |url= http://publications.cpa-apc.org/media.php?mid=440 |tipo= PDF |accesso= 8 agosto 2009 |urlmorto= sì |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20100714202950/http://publications.cpa-apc.org/media.php?mid=440 |dataarchivio= 14 luglio 2010 }}</ref>
Nel 2015 una revisione ha trovato un effetto maggiore con i farmaci rispetto alla terapia della parola.<ref name=Band2015/> I farmaci che portano a un beneficio includono, oltre alle benzodiazepine, gli [[inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina]] e gli [[inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina]].<ref name=Band2015>{{Cita pubblicazione|cognome1=Bandelow|nome1=B|cognome2=Reitt|nome2=M|cognome3=Röver|nome3=C|cognome4=Michaelis|nome4=S|cognome5=Görlich|nome5=Y|cognome6=Wedekind|nome6=D|titolo=Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis.|rivista=International clinical psychopharmacology|data=luglio 2015|volume=30|numero=4|pp=183–92183-92|pmid=25932596|doi=10.1097/yic.0000000000000078}}</ref>
=== Disturbo di panico ===
Per via della loro efficacia, della tollerabilità e della rapida insorgenza dell'azione ansiolitica, le benzodiazepine sono spesso utilizzate per il trattamento dell'[[ansia]] associata a [[disturbo di panico]].<ref name="pmid15762816">{{Cita pubblicazione|autore= Stevens JC, Pollack MH |titolo= Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents |rivista= Journal of Clinical Psychiatry |volume= 66 |numero= Suppl 2 |pp= 21–2721-27 |anno= 2005 | pmid = 15762816 |citazione= The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability. }}</ref> Tuttavia vi è un generale disaccordo tra gli esperti per quanto riguarda il loro uso a lungo termine per il disturbo di panico. Le opinioni variano da quelli che sostengono che le benzodiazepine non sono efficaci su un periodo lungo<ref name=cgftmamoa2004/> e che dovrebbero essere riservate ai casi resistenti {{Chiarire|al trattamento}}<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ |titolo= World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders |rivista= The World Journal of Biological Psychiatry |volume= 3 |numero= 4 |pp= 171–99171-99 |data= ottobre 2002 | pmid = 12516310 | doi = 10.3109/15622970209150621 |editore= Informa Healthcare }}</ref> a coloro che le ritengono efficaci come gli [[inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina]] (SSRI).<ref name=APA/>
Le linee guida della ''[[American Psychiatric Association]]'' (APA)<ref name="APA">{{Cita web|url=http://www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuidelinePdf.aspx?file=PanicDisorder_2e_PracticeGuideline |formato= PDF |titolo= APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition |autore=Work Group on Panic Disorder |data=gennaio 2009 |accesso=12 luglio 2009 }}</ref> affermano che, in generale, le benzodiazepine sono ben tollerate e il loro uso come trattamento iniziale per il disturbo di panico è fortemente sostenuto da numerosi [[Studio clinico controllato|studi clinici controllati]]. L'APA afferma che non vi sono prove sufficienti per raccomandare uno dei vari trattamenti di disturbo di panico rispetto a un altro. La scelta del trattamento tra benzodiazepine, SSRI, [[inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina]], [[antidepressivi triciclici]] e la [[psicoterapia]] dovrebbe essere basata sulla storia del paziente, sulla sua preferenza e altre caratteristiche individuali. Gli inibitori della ricaptazione della serotonina sono suscettibili di essere la migliore scelta della terapia farmacologica per molti pazienti con disturbo di panico, ma le benzodiazepine vengono spesso usate e alcuni studi suggeriscono che questi farmaci sono ancora utilizzati con maggiore frequenza rispetto agli SSRI. Un vantaggio delle benzodiazepine è che alleviano i sintomi dell'ansia molto più velocemente degli antidepressivi e quindi possono essere preferiti nei pazienti per i quali il controllo rapido dei [[sintomi]] è fondamentale. Tuttavia questo vantaggio è controbilanciato dalla possibilità di sviluppare dipendenza da benzodiazepine. L'APA, pertanto, sconsiglia le benzodiazepine per le persone con sintomi depressivi o una storia recente di abuso di sostanze. Anche se preoccupazioni riguardanti la tolleranza e la sospensione delle benzodiazepine sono state sollevate, non vi sono prove di un significativo aumento della dose nei pazienti che assumono benzodiazepine a lungo termine. Per molti pazienti le dosi stabili mantengono la loro efficacia nell'arco di diversi anni.<ref name="APA" />
Le linee guida del ''[[National Institute for Health and Care Excellence]]'' (NICE) del Regno Unito hanno effettuato una revisione sistematica con metodologia differente e sono giunte a una conclusione diversa, mettendo in discussione l'accuratezza degli studi che non erano controllati con [[ placebo (medicina)|placebo]], e sulla base dei risultati, non è consigliabile l'uso delle benzodiazepine oltre due-quattro settimane, in cui la tolleranza e la dipendenza fisica si sviluppano rapidamente, con i sintomi di astinenza tra cui ansia di rimbalzo che si verifica dopo sei settimane o più di utilizzo.<ref name=cgftmamoa2004>{{Cita web |autore=McIntosh A, Cohen A, Turnbull N |titolo=Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg022fullguideline.pdf |editore=National Collaborating Centre for Primary Care |anno=2004 |accesso=16 giugno 2009 |dataarchivio=19 febbraio 2009 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20090219140855/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg022fullguideline.pdf |urlmorto=sì }}</ref><ref>{{Cita web |autore=Barbui C, Cipriani A |titolo=Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder |url=http://who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/Section24_GAD.pdf |editore=WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health |anno=2009 |accesso=23 giugno 2009 |dataarchivio=6 giugno 2012 |urlarchivio=https://www.webcitation.org/68Dz5Ejoc?url=http://who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/Section24_GAD.pdf |urlmorto=sì }}</ref> Tuttavia le benzodiazepine continuano a essere prescritte per il trattamento a lungo termine dei disturbi d'ansia, anche se gli antidepressivi specifici e terapie psicologiche sono raccomandati come trattamenti di prima linea con la possibilità di utilizzare il [[pregabalin]], un farmaco [[anticonvulsivante]], come trattamento di seconda o terza linea e adatto per l'uso a lungo termine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Cloos JM, Ferreira V |titolo= Current use of benzodiazepines in anxiety disorders |rivista= Current Opinion in Psychiatry |volume= 22 |numero= 1 |pp= 90–9590-95 |anno= 2009 | pmid = 19122540 | doi = 10.1097/YCO.0b013e32831a473d }}</ref> NICE ha dichiarato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine per il disturbo di panico con o senza [[agorafobia]] è un'indicazione senza autorizzazione, non ha efficacia a lungo termine e di conseguenza non è raccomandato dalle linee guida. Terapie psicologiche come la [[terapia cognitivo-comportamentale]] sono invece raccomandate come terapia di prima linea per il disturbo di panico: le benzodiazepine hanno dimostrato di interferire con i guadagni terapeutici di queste terapie.<ref name=cgftmamoa2004 /> ▼Un vantaggio delle benzodiazepine è che alleviano i sintomi dell'ansia molto più velocemente degli antidepressivi e quindi possono essere preferiti nei pazienti per i quali il controllo rapido dei [[sintomi]] è fondamentale. Tuttavia questo vantaggio è controbilanciato dalla possibilità di sviluppare dipendenza da benzodiazepine. L'APA, pertanto, sconsiglia le benzodiazepine per le persone con sintomi depressivi o una storia recente di abuso di sostanze. Anche se preoccupazioni riguardanti la tolleranza e la sospensione delle benzodiazepine sono state sollevate, non vi sono prove di un significativo aumento della dose nei pazienti che assumono benzodiazepine a lungo termine. Per molti pazienti le dosi stabili mantengono la loro efficacia nell'arco di diversi anni.<ref name="APA" />
▲Le linee guida del ''[[National Institute for Health and Care Excellence]]'' (NICE) del Regno Unito hanno effettuato una revisione sistematica con metodologia differente e sono giunte a una conclusione diversa, mettendo in discussione l'accuratezza degli studi che non erano controllati con [[placebo (medicina)|placebo]], e sulla base dei risultati, non è consigliabile l'uso delle benzodiazepine oltre due-quattro settimane, in cui la tolleranza e la dipendenza fisica si sviluppano rapidamente, con i sintomi di astinenza tra cui ansia di rimbalzo che si verifica dopo sei settimane o più di utilizzo.<ref name=cgftmamoa2004>{{Cita web |autore=McIntosh A, Cohen A, Turnbull N |titolo=Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg022fullguideline.pdf |editore=National Collaborating Centre for Primary Care |anno=2004 |accesso=16 giugno 2009 |dataarchivio=19 febbraio 2009 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20090219140855/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg022fullguideline.pdf |urlmorto=sì }}</ref><ref>{{Cita web |autore=Barbui C, Cipriani A |titolo=Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder |url=http://who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/Section24_GAD.pdf |editore=WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health |anno=2009 |accesso=23 giugno 2009 |dataarchivio=6 giugno 2012 |urlarchivio=https://www.webcitation.org/68Dz5Ejoc?url=http://who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/Section24_GAD.pdf |urlmorto=sì }}</ref> Tuttavia le benzodiazepine continuano a essere prescritte per il trattamento a lungo termine dei disturbi d'ansia, anche se gli antidepressivi specifici e terapie psicologiche sono raccomandati come trattamenti di prima linea con la possibilità di utilizzare il [[pregabalin]], un farmaco [[anticonvulsivante]], come trattamento di seconda o terza linea e adatto per l'uso a lungo termine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Cloos JM, Ferreira V |titolo= Current use of benzodiazepines in anxiety disorders |rivista= Current Opinion in Psychiatry |volume= 22 |numero= 1 |pp= 90–95 |anno= 2009 | pmid = 19122540 | doi = 10.1097/YCO.0b013e32831a473d }}</ref> NICE ha dichiarato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine per il disturbo di panico con o senza [[agorafobia]] è un'indicazione senza autorizzazione, non ha efficacia a lungo termine e di conseguenza non è raccomandato dalle linee guida. Terapie psicologiche come la [[terapia cognitivo-comportamentale]] sono invece raccomandate come terapia di prima linea per il disturbo di panico: le benzodiazepine hanno dimostrato di interferire con i guadagni terapeutici di queste terapie.<ref name=cgftmamoa2004 />
Le benzodiazepine sono generalmente somministrate per via orale, tuttavia molto occasionalmente il [[lorazepam]] o il [[diazepam]] possono essere somministrati per [[fleboclisi|via endovenosa]] per il trattamento di attacchi di panico acuti.<ref>{{cita|British National Formulary||bnf}}.</ref>
=== Epilessia ===
Prolungate [[epilessia|crisi epilettiche]] [[convulsioni|convulsive]] sono una [[Emergenza (medicina)|emergenza medica]] che di solito può essere trattata efficacemente con la somministrazione di benzodiazepine ad azione rapida, che sono potenti [[anticonvulsivanti]]. In ambiente ospedaliero, il [[clonazepam]] per [[fleboclisi|via endovenosa]], il [[lorazepam]] e il [[diazepam]] sono scelte di prima linea, il clonazepam è vantaggioso per la sua forte e potente azione anticonvulsivante, il diazepam per la sua rapidità e il lorazepam per la sua durata d'azione. In ambito domiciliare, la somministrazione endovenosa non è pratica e possono essere utilizzati il diazepam per [[via rettale]] o (più recentemente) il [[midazolam]] ''[[per os]]'', con una preferenza per quest'ultimo in quanto la gestione è più facile e socialmente più accettabile.<ref name=SIGN70>{{Cita web |url=http://sign.ac.uk/pdf/sign70.pdf |titolo=Diagnosis and management of epilepsy in adults |accesso=5 giugno 2009 |autore=Scottish Intercollegiate Guidelines Network |anno=2005 |pp=17–917-9 |urlmorto=sì |urlarchivio=https://www.webcitation.org/68j1m44pQ?url=http://sign.ac.uk/pdf/sign70.pdf |dataarchivio=27 giugno 2012 }}</ref><ref name=NICECG020>{{Cita libro |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline.pdf |titolo=Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care |accesso=2 giugno 2009 |autore=Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R |data=ottobre 2004 |editore=Royal College of General Practitioners |pp=61, 64–65 |città=London |dataarchivio=20 maggio 2009 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20090520051755/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline.pdf |urlmorto=sì }}</ref>
Quando le benzodiazepine sono state introdotte, esse furono adottate con entusiasmo per il trattamento di tutte le forme di epilessia. Tuttavia la sonnolenza e la tolleranza diventano problemi con l'uso continuato e a oggi non sono più considerate come scelte di prima linea per la terapia dell'epilessia a lungo termine.<ref name="pmid19298435">{{Cita pubblicazione|autore= Shorvon SD |titolo= Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959–2009 |rivista= Epilepsia |volume= 50 |numero= Suppl 3 |pp= 93–13093-130 |data= marzo 2009 | pmid = 19298435 | doi = 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x }}</ref> Il [[clobazam]] è ampiamente utilizzato dalle cliniche specializzate nel trattamento dell'epilessia in tutto il mondo e in particolare è popolare nei Paesi Bassi, Belgio e Francia.<ref name="pmid19298435"/> Nel 2011 è stato approvato per l'uso anche negli Stati Uniti. Nel Regno Unito, sia il clobazam, sia il clonazepam, sono scelte di seconda linea per il trattamento di molte forme epilettiche.<ref name=NICECG020b>{{Cita web |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline_appendixB.pdf |titolo=Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care (Appendix B) |accesso=2 giugno 2009 |autore=Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R |data=ottobre 2004 |editore=Royal College of General Practitioners |p=432 |città=London |urlmorto=sì |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20111127113914/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline_appendixB.pdf |dataarchivio=27 novembre 2011 }}</ref> Il clobazam risulta anche utile per la prevenzione a breve termine di [[convulsione|attacchi convulsivi]] e nell'[[epilessia catameniale]].<ref name="pmid19298435"/> Dopo un utilizzo prolungato per l'epilessia la sospensione richiede un'ulteriore cautela a causa dei rischi di crisi di ritorno, pertanto la dose deve essere lentamente diminuita per un periodo anche superiore ai sei mesi.<ref name=NICECG020/>
=== Astinenza da alcol ===
Il [[clordiazepossido]] è la benzodiazepina più comunemente usata per la [[disintossicazione]],<ref name="pmid9270461">{{Cita pubblicazione|autore= Ashworth M, Gerada C |titolo= ABC of mental health. Addiction and dependence—II: Alcohol |url= https://archive.org/details/sim_british-medical-journal_1997-08-09_315_7104/page/n45 |rivista=[[British Medical Journal|BMJ]] |volume= 315 |numero= 7104 |pp= 358–60358-60 |anno= 1997 | pmid = 9270461 | pmc = 2127236 | doi = 10.1136/bmj.315.7104.358 }}</ref> ma anche il [[diazepam]] può essere utilizzato in alternativa. Entrambi sono utilizzati nella disintossicazione di individui che sono comunque fortemente motivati a smettere di bere e vengono prescritti per un breve periodo di tempo al fine di ridurre i rischi di incorrere nella tolleranza e dipendenza al farmaco stesso.<ref>{{cita|British National Formulary|p. 275|bnf}}.</ref> Le benzodiazepine, associate a un metodo a più lunga durata, sono in grado di rendere la disintossicazione più tollerabile e meno frequente il presentarsi di una pericolosa (e potenzialmente letale) sindrome da astinenza da alcol. D'altra parte, la breve durata dell'azione delle benzodiazepine può portare a sviluppare una recidiva delle crisi e quindi non sono raccomandate per la disintossicazione in ambiente ambulatoriale. L'oxazepam e il lorazepam sono spesso usati nei pazienti a rischio di accumulo del farmaco, in particolare negli anziani e in quelli con [[cirrosi epatica]], perché essi sono [[metabolismo|metabolizzati]] in modo diverso dalle altre benzodiazepine, ovvero attraverso la [[glucuronidazione]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R |titolo= Managing alcohol withdrawal in the elderly |rivista= Drugs Aging |volume= 14 |numero= 6 |pp= 409–25409-25 |anno= 1999 | pmid = 10408740 | doi = 10.2165/00002512-199914060-00002 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore= Prater CD, Miller KE, Zylstra RG |titolo= Outpatient detoxification of the addicted or alcoholic patient |rivista= American Family Physician |volume= 60 |numero= 4 |pp= 1175–831175-83 |data= settembre 1999 |pmid= 10507746 |url= http://www.aafp.org/afp/990915ap/1175.html |accesso= 23 ottobre 2015 |dataarchivio= 6 giugno 2011 |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20110606051239/http://www.aafp.org/afp/990915ap/1175.html |urlmorto= sì }}</ref>
Le benzodiazepine sono la prima scelta nella gestione della sindrome da astinenza da alcol, in particolare per la prevenzione e il trattamento delle complicanze più pericolose, come le convulsioni e il ''[[delirium tremens]]''.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Ebell MH |titolo= Benzodiazepines for alcohol withdrawal |rivista= American Family Physician |volume= 73 |numero= 7 |p= 1191 |data= aprile 2006 | pmid = 16623205 |url= http://www.aafp.org/afp/2006/0401/p1191.html }}</ref> Il [[lorazepam]] è l'unica benzodiazepina con prevedibile assorbimento intramuscolare ed è la più efficace nel prevenire e controllare le crisi acute.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Peppers MP |titolo= Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease |rivista= Pharmacotherapy |volume= 16 |numero= 1 |pp= 49–5749-57 |anno= 1996 | pmid = 8700792 }}</ref>
=== Altre indicazioni ===
Le benzodiazepine sono spesso prescritte per una vasta gamma di condizioni:
* Possono essere molto utili in [[terapia intensiva]] per [[sedazione|sedare]] i pazienti sottoposti a [[ventilazione meccanica]] o per quelli in condizioni di estrema difficoltà. In questa occasione deve essere osservata una particolare attenzione in quanto possono verificarsi occasionali depressioni respiratorie e si raccomanda che siano facilmente disponibili trattamenti per l'overdose da benzodiazepine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Devlin JW, Roberts RJ |titolo= Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids |rivista= Crit Care Clin |volume= 25 |numero= 3 |pp= 431–49, vii |data= luglio 2009 | pmid = 19576523 | doi = 10.1016/j.ccc.2009.03.003 }}</ref>
* Le benzodiazepine sono efficaci se somministrate un paio di ore prima di un [[intervento chirurgico]] per alleviare l'ansia. Esse producono anche amnesia, che può essere utile per far dimenticare la procedura.<ref name="Broscheit-2008">{{Cita pubblicazione|autore= Broscheit J, Kranke P |titolo= [The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs] |rivista= Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther |volume= 43 |numero= 2 |pp= 134–43134-43 |data= febbraio 2008 | pmid = 18293248 | doi = 10.1055/s-2008-1060547 }}</ref> Esse sono utilizzate anche nei pazienti con [[odontofobia]], nonché in alcune procedure oftalmiche come la [[chirurgia refrattiva]], anche se questo uso è controverso ed è consigliato solo per coloro che sono molto in ansia.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Berthold C |titolo= Enteral sedation: safety, efficacy, and controversy |rivista= Compend Contin Educ Dent |volume= 28 |numero= 5 |pp= 264–71; quiz 272, 282 |data= maggio 2007 | pmid = 17607891 }}</ref> Il [[midazolam]] è il più comunemente utilizzato per questo uso per via delle sue forti azioni sedative e il veloce tempo di recupero, così come la sua [[solubilità]] in acqua, il che riduce il dolore a seguito dell'iniezione. Anche il diazepam e il lorazepam sono a volte utilizzati. Il lorazepam ha proprietà particolarmente spiccate di amnesia.<ref>{{cita|British National Formulary|p. 693|bnf}}.</ref>
* Le benzodiazepine sono ben note per le loro forti proprietà [[miorilassanti]] e possono essere utili nel trattamento degli [[spasmi]] muscolari,<ref>{{cita|British National Formulary|pp. 577-578|bnf}}.</ref> sebbene per questo scopo si sviluppa ben presto una certa tolleranza.<ref name=tdamobd2004 /> Il [[baclofene]]<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Mañon-Espaillat R, Mandel S |titolo= Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases |url= https://archive.org/details/sim_clinics-in-podiatric-medicine-and-surgery_1999-01_16_1/page/67 |rivista= Clin Podiatr Med Surg |volume= 16 |numero= 1 |pp= 67–7967-79 |anno= 1999 | pmid = 9929772 }}</ref> o la [[tizanidina]] sono talvolta utilizzati come alternativa alle benzodiazepine. La tizanidina si è dimostrata avere una tollerabilità superiore rispetto al diazepam e al baclofene.<ref name="Kamen-2008">{{Cita pubblicazione|autore= Kamen L, Henney HR, Runyan JD |titolo= A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury |rivista= Curr Med Res Opin |volume= 24 |numero= 2 |pp= 425–39425-39 |data= febbraio 2008 | pmid = 18167175 | doi = 10.1185/030079908X261113 }}</ref>
* Le benzodiazepine sono anche usate per trattare gli [[attacchi di panico]] causati da intossicazione da [[allucinogeno]].<ref>{{Cita libro|autore-capitolo=Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT |titolo=Oxford Handbook of Accident and Emergency Medicine |edizione=2nd |anno=2005 |editore=Oxford University Press |isbn=978-0-19-852623-0 |pp=173–208173-208 |capitolo=Poisoning }}</ref> Le benzodiazepine vengono usate per calmare l'individuo in uno stato di agitazione acuta e possono, se necessario, essere somministrate tramite una iniezione intramuscolare.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Zimbroff DL |titolo= Pharmacological control of acute agitation: focus on intramuscular preparations |rivista= CNS Drugs |volume= 22 |numero= 3 |pp= 199–212199-212 |anno= 2008 | pmid = 18278976 | doi = 10.2165/00023210-200822030-00002 }}</ref> Talvolta possono essere efficaci nel trattamento a breve termine delle emergenze psichiatriche, come la [[psicosi]] acuta nei pazienti con [[schizofrenia]] o [[mania]], comportando una rapida tranquillizzazione e sedazione fino a quando il [[litio]] o i [[neurolettici]] (antipsicotici) abbiano effetto. Il lorazepam è più comunemente usato, ma il clonazepam è talvolta prescritto per la psicosi acuta o la mania:<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Curtin F, Schulz P |titolo= Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-affective-disorders_2004-03_78_3/page/201 |rivista= J Affect Disord |volume= 78 |numero= 3 |pp= 201–8201-8 |anno= 2004 | pmid = 15013244 | doi = 10.1016/S0165-0327(02)00317-8 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D |titolo= Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis |rivista= Cochrane Database of Systematic Reviews |numero= 4 |pp= CD003079 |anno= 2005 | pmid = 16235313 | doi = 10.1002/14651858.CD003079.pub2 }}</ref> il loro uso a lungo termine non è raccomandato a causa del rischio di sviluppare dipendenza.<ref>{{cita|British National Formulary|p. 204|bnf}}.</ref>
* Il [[clonazepam]], una benzodiazepina, è usato per trattare molte forme di [[parasonnie]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Schenck CH, Arnulf I, Mahowald MW |titolo= Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences |rivista= Sleep |volume= 30 |numero= 6 |pp= 683–702683-702 |data= giugno 2007 | pmid = 17580590 | pmc = 1978350 }}</ref> Essa trova impiego anche come trattamento di terza linea per la [[sindrome delle gambe senza riposo]] essendo ancora in fase di sperimentazione.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI) |titolo= Síndrome das pernas inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros |lingua= pt |rivista= Arq. Neuro-Psiquiatr. |volume= 65 |numero= 3a |pp= 721–7721-7 |data= settembre 2007 | pmid = 17876423 | doi = 10.1590/S0004-282X2007000400035 |titolotradotto= Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts | issn = 0004-282X }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore= Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, Costa J, Stiasny-Kolster K, Sampaio C |titolo= Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice |rivista= Mov Disord |volume= 23 |numero= 16 |pp= 2267–3022267-302 |data= dicembre 2008 |pmid= 18925578 |doi= 10.1002/mds.22254 |url= http://www.movementdisorders.org/publications/ebm_reviews/treatmentofrls.pdf |urlmorto= sì |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20091229102940/http://www.movementdisorders.org/publications/ebm_reviews/treatmentofrls.pdf |dataarchivio= 29 dicembre 2009 }}</ref>
* Le benzodiazepine sono a volte utilizzate nei casi di [[disturbo ossessivo-compulsivo]], anche se generalmente si ritiene che siano inefficaci per questa indicazione anche se un piccolo studio ha rivelato qualche vantaggio.<ref>{{Cita libro|titolo= The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology |data= 6 maggio 2009 |edizione= Fourth |editore= American Psychiatric Publishing |url= http://books.google.com/?id=Xx7iNGdV25IC&pg=PA470 | isbn = 978-1-58562-309-9 |p= 470 }}</ref> Possono comunque essere considerate come opzione nei casi di resistenza al trattamento tradizionale.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Bandelow B |titolo= The medical treatment of obsessive-compulsive disorder and anxiety |rivista= CNS Spectr |volume= 13 |numero= 9 Suppl 14 |pp= 37–4637-46 |data= settembre 2008 | pmid = 18849910 }}</ref>
* Gli antipsicotici sono generalmente un trattamento di prima linea per le forme di [[delirio]]. Tuttavia, quando esso è causato da alcol o dalla sospensione di sedativi ipnotici, le benzodiazepine diventano un trattamento di prima linea.<ref name="Attard-2008">{{Cita pubblicazione|autore= Attard A, Ranjith G, Taylor D |titolo= Delirium and its treatment |rivista= CNS Drugs |volume= 22 |numero= 8 |pp= 631–44631-44 |data= agosto 2008 | pmid = 18601302 | doi = 10.2165/00023210-200822080-00002 }}</ref>
* Vi è qualche evidenza che basse dosi di benzodiazepine riducono gli effetti avversi della [[terapia elettroconvulsivante]].<ref name="pmid22531198">{{Cita pubblicazione|autore= Gallegos J, Vaidya P, D'Agati D, Jayaram G, Nguyen T, Tripathi A, Trivedi JK, Reti IM |titolo= Decreasing adverse outcomes of unmodified electroconvulsive therapy: suggestions and possibilities |rivista= J ECT |volume= 28 |numero= 2 |pp= 77–8177-81 |data= giugno 2012 | pmid = 22531198 | doi = 10.1097/YCT.0b013e3182359314 }}</ref>
== Dosaggio ==
== Interazioni ==
Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo possa essere inibito dalla [[cimetidina]] (farmaco [[ulcera|antiulcera]]), dal [[disulfiram]] (usato per prevenire l'assunzione di alcool) e dall'[[isoniazide]] (antitubercolare). Basse concentrazioni di antagonisti dei [[recettori per l'adenosina|recettori alla adenosina]] ([[teofillina]]) sono in grado di antagonizzare gli effetti clinici delle benzodiazepine. A seconda del loro percorso nel [[metabolismo]], le benzodiazepine possono essere suddivise approssimativamente in due gruppi. Il gruppo più numeroso è costituito da quelle che vengono metabolizzate dagli enzimi del [[citocromo P450]] (CYP450) che possiedono un potenziale significativo per interagire con altri farmaci. L'altro gruppo comprende quelle che vengono metabolizzate attraverso la [[glucuronidazione]], quali lorazepam, oxazepam, temazepam, e in generale, hanno poche interazioni farmacologiche.<ref name="isbn0-444-50998-4">{{Cita libro|curatore=Meyler L, Aronson JK |titolo=Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions |url=https://archive.org/details/meylerssideeffec0000unse_n4y7 |edizione=15th |editore=Elsevier |anno=2006 |pp=429–43429-43 |isbn=0-444-50998-4 }}</ref>
Molti farmaci, tra cui i [[contraccettivi orali]], alcuni [[antibiotici]], [[antidepressivi]] e [[antimicotico|agenti antifungini]] inibiscono gli enzimi del citocromo nel [[fegato]]. Essi riducono la velocità di eliminazione delle benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP450, portando a un eccessivo accumulo del farmaco e l'aumento di effetti collaterali. Al contrario, i farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450, come l'[[Hypericum perforatum|erba di San Giovanni]], l'[[antibiotico]] [[rifampicina]] e gli [[anticonvulsivanti]] [[carbamazepina]] e [[fenitoina]], accelerano l'eliminazione di molte benzodiazepine e diminuiscono la loro azione.<ref name="isbn1-58829-211-8"/><ref name="biadmtad">{{Cita pubblicazione|autore= Norman TR, Ellen SR, Burrows GD |titolo= Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence |rivista= Med J Aust |volume= 167 |numero= 9 |pp= 490–5490-5 |anno= 1997 | pmid = 9397065 |url= http://www.mja.com.au/public/mentalhealth/course/06norman.pdf }}</ref> Assumendo benzodiazepine con l'alcol, gli oppioidi e altri depressori del [[sistema nervoso centrale]], vi è un potenziamento della loro azione. Questo si traduce spesso in un aumento della sedazione, compromissione della coordinazione motoria, respirazione difficoltosa, e altri effetti negativi che possono anche essere letali.<ref name="isbn1-58829-211-8">{{Cita libro|autore-capitolo=Moody D |curatore=Raymon LP, Mozayani A (eds.) |titolo=Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide |url=https://archive.org/details/handbookofdrugin0000unse |editore=Humana |anno=2004 |pp=[https://archive.org/details/handbookofdrugin0000unse/page/3 3]–88 |capitolo=Drug interactions with benzodiazepines |isbn=1-58829-211-8 }}</ref><ref name=biadmtad/> Gli [[antiacidi]] possono rallentare l'assorbimento di alcune benzodiazepine, tuttavia questo effetto è marginale e non certo.<ref name="isbn1-58829-211-8"/>
L'assunzione di [[bevanda alcolica|bevande alcoliche]] potenzia gli effetti delle benzodiazepine. L'interazione con alcol può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato a una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'[[encefalo]] è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando [[anossia]], che con un processo a catena può, a sua volta, indurre gravi [[aritmia|aritmie cardiache]], fino al [[shock|collasso]].
La struttura delle benzodiazepine è costituita da un anello aromatico [[benzene|benzenico]] e da un anello [[diazepina|diazepinico]] costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5 (anche se secondo la numerazione [[Unione internazionale di chimica pura e applicata|IUPAC]] usata e ritrovabile nelle voci relative ai singoli composti in en.wikipedia tutto viene spostato di una posizione, come da schema nella figura a lato e come evidenziato nella nomenclatura dei singoli farmaci). In ogni caso è necessario controllare la nomenclatura, anche se spesso è ritrovabile la seconda.
Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci esistono molte differenze strutturali tra una [[molecola]] e l'altra, come è possibile osservare nelle strutture delle diverse benzodiazepine. Queste differenze si riflettono poi nelle caratteristiche [[farmacocinetica|farmacocinetiche]] e nell'[[Affinità chimica|affinità]] di questi farmaci con il recettore GABA.
== Classificazione ==
;1,4 Benzodiazepine
:In questa categoria l'anello diazepinico presenta due atomi di azoto in posizione 1 e 4. A seconda dei diversi radicali legati possiamo trovare le chetobenzodiazepine, la classe principale di BDZ come [[diazepam]], [[nordazepam]] e [[delorazepam]], le [[idrossibenzodiazepine]], caratterizzate dalla presenza di un gruppo ossidrilico in posizione 3 come [[lorazepam]] e [[oxazepam]], e le [[nitrobenzodiazepine]], caratterizzate dalla presenza di un gruppo nitro in posizione 7 come [[clonazepam]] e [[nitrazepam]].
;1,5 Benzodiazepine
:Si differenziano dalle precedenti per la posizione degli atomi di carbonio e azoto nelle posizioni 4 e 5 dell'anello diazepinico come ad esempio il [[clobazam]].
;[[Imidazobenzodiazepine]]
:Sono caratterizzate dalla presenza di un anello triazolico[[imidazolo|imidazolico]] condensato in posizione 1 come il [[triazolammidazolam]].
▲; [[Triazolobenzodiazepine ]]
;Imidazolobenzodiazepine
:Sono caratterizzate dalla presenza di un anello imidazolico[[triazolo|triazolico]] condensato in posizione 1 come il [[midazolamtriazolam]].
=== Classificazione in base all'emivita plasmatica ===
== Effetti collaterali ==
Gli [[effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]] più comuni delle benzodiazepine sono legati ai loro effetti sedativi e all'azione miorilassante. Tra i vari effetti si possono includere [[sonnolenza]], [[vertigine (medicina)|vertigini]] e una diminuzione della vigilanza e della concentrazione. La mancanza di coordinamento può essere causa di cadute e lesioni, in particolare negli anziani.<ref name="isbn0-683-30128-4">{{Cita libro|autore-capitolo=Ballenger JC |curatore=Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.) |titolo=Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry |edizione=7th |capitolo=Benzodiazepine receptors agonists and antagonists |editore=Lippincott Williams & Wilkins |pp=2317–232317-23 |anno=2000 |isbn=0-683-30128-4 }}</ref><ref name="isbn0-470-02821-1">{{Cita libro|autore=Tasman A, Lieberman JA |titolo=Handbook of Psychiatric Drugs |editore=Wiley |anno=2006 |p=151 |isbn=0-470-02821-1 }}</ref><ref name="pmid18929314">{{Cita pubblicazione|autore= Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S |titolo= Sleep, insomnia and falls in elderly patients |rivista= Sleep Med. |volume= 9 Suppl 1 |pp= S18–22 |data= settembre 2008 | pmid = 18929314 | doi = 10.1016/S1389-9457(08)70012-1 }}</ref> Inoltre, può esserci una compromissione delle capacità di guida e una maggiore probabilità di [[incidente stradale|incidenti stradali]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL, Bédard M, Vingilis E, Murray B, Schaffer A, Shulman KI, Herrmann N |titolo= Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-psychiatry_2009-05_70_5/page/663 |rivista= J Clin Psychiatry |volume= 70 |numero= 5 |pp= 663–73663-73 |anno= 2009 | pmid = 19389334 | doi = 10.4088/JCP.08m04325 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Orriols L, Salmi LR, Philip P, Moore N, Delorme B, Castot A, Lagarde E |titolo= The impact of medicinal drugs on traffic safety: a systematic review of epidemiological studies |rivista= Pharmacoepidemiol Drug Saf |volume= 18 |numero= 8 |pp= 647–58647-58 |anno= 2009 | pmid = 19418468 | pmc = 2780583 | doi = 10.1002/pds.1763 }}</ref> Una diminuzione della [[libido]] e problemi di [[erezione]] sono un effetto collaterale comune. Possono emergere [[disturbo depressivo|depressione]] e disinibizione. Con l'utilizzo endovenoso possono verificarsi [[ipotensione]] e [[ipoventilazione]].<ref name="isbn0-683-30128-4"/><ref name="isbn0-470-02821-1"/> Effetti collaterali meno comuni comprendono [[nausea]] e cambiamenti nell'[[appetito]], visione offuscata, confusione, [[euforia]], [[depersonalizzazione]] e incubi. Sono stati descritti casi di tossicità epatica, ma sono molto rari.<ref>{{cita|British National Formulary|pp. 183–189183-189|bnf}}.</ref><ref>{{cita web|url=http://www.medicinenet.com/benzodiazepines-oral/article.htm|titolo=benzodiazepines-oral|editore=MedicineNet.com|lingua=en|accesso=24 ottobre 2015|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20080414123448/http://www.medicinenet.com/benzodiazepines-oral/article.htm|dataarchivio=14 aprile 2008|urlmorto=sì}}</ref>
=== Effetti paradossi ===
A volte si verificano [[Reazione paradossa|reazioni paradosse]], quali l'aumento delle convulsioni negli epilettici,<ref name="Riss-2008">{{Cita pubblicazione|autore= Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S |titolo= Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics |rivista= Acta Neurol Scand |volume= 118 |numero= 2 |pp= 69–8669-86 |data= agosto 2008 | pmid = 18384456 | doi = 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x }}</ref> l'aggressività, la violenza, l'impulsività, l'irritabilità e comportamenti suicidari. Questo tipo di reazioni sono rare nella popolazione generale, con un tasso di [[incidenza (epidemiologia)|incidenza]] al di sotto dell'1% e simile al placebo.<ref name=pmid18922233>{{Cita pubblicazione|autore= Saïas T, Gallarda T |titolo= [Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review] |lingua= fr |rivista= Encephale |volume= 34 |numero= 4 |pp= 330–6330-6 |anno= 2008 | pmid = 18922233 | doi = 10.1016/j.encep.2007.05.005 }}</ref><ref name=badar2002>{{Cita pubblicazione|autore=Paton C |titolo=Benzodiazepines and disinhibition: a review |rivista=Psychiatr Bull R Coll Psychiatr |volume=26 |numero=12 |pp=460–2460-2 |anno=2002 |doi=10.1192/pb.26.12.460 |url=http://pb.rcpsych.org/cgi/reprint/26/12/460.pdf }}</ref> Tuttavia si verificano con maggiore frequenza nei consumatori ricreativi, negli individui con [[disturbo borderline di personalità]], nei bambini e nei pazienti che fanno uso di alti dosaggi.<ref name="Bond_1998">{{Cita pubblicazione|autore=Bond AJ |titolo=Drug-induced behavioural disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications |rivista=CNS Drugs |volume=9 |numero=1 |pp=41–5741-57 |anno=1998 |doi=10.2165/00023210-199809010-00005 }}</ref><ref name="Drummer_2002">{{Cita pubblicazione|autore=Drummer OH |titolo=Benzodiazepines—effects on human performance and behavior |rivista=Forensic Sci Rev |volume=14 |numero=1–2 |pp=1–141-14 |anno=2002 }}</ref> In questi gruppi i problemi del controllo degli impulsi sono forse il fattore di rischio più importante per la disinibizione; la difficoltà di apprendimento e disturbi neurologici sono anch'essi rischi significativi. La maggior parte delle segnalazioni di comportamenti disinibiti comportano dosi elevate di benzodiazepine ad alto potenziale.<ref name=badar2002 /> Gli effetti paradossi possono essere riscontrati anche dopo un uso cronico di benzodiazepine.<ref name=cbpham>{{Cita libro|autore-capitolo=Ashton H |curatore=Ayers S, Baum A, McManus C, Newman S (eds.) |titolo=Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine |url=https://archive.org/details/cambridgehandboo00ayer |edizione=2nd |anno=2007 |editore=Cambridge University Press |isbn=978-0-521-87997-2 |pp=[https://archive.org/details/cambridgehandboo00ayer/page/n698 675]–8 |capitolo=Drug dependency: benzodiazepines }}</ref>
=== Effetti cognitivi ===
=== Effetti a lungo termine ===
Gli effetti a lungo termine dell'uso di benzodiazepine possono includere un deterioramento cognitivo e problemi affettivi e comportamentali. Possono verificarsi anche sentimenti di agitazione, difficoltà nel pensare in modo costruttivo, perdita di desiderio sessuale, [[agorafobia]] e [[fobia sociale]], aumento dell'ansia e della depressione, [[anedonia|perdita di interesse nelle attività]], deterioramento cognitivo<ref>{{cita pubblicazione | autore= Golombok S, Moodley P, Lader M | titolo = Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users | pubblicazione = Psychological Medicine | volume = 18 | capitolo= 2 | pagina = 365–74 | data = May 1988 | pmid = 2899898 | doi = 10.1017/S0033291700007911}}</ref> e incapacità di vivere o esprimere i sentimenti. Non tutti, però, sperimentano questi problemi con l'uso a lungo termine.<ref name=asapdacg>{{Cita libro|curatore=Haddad P, Dursun S, Deakin B (eds.) |titolo=Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide |url=https://archive.org/details/adversesyndromes0000unse |anno=2004 |editore=Oxford University Press |isbn=978-0-19-852748-0 |pp=[https://archive.org/details/adversesyndromes0000unse/page/239 239]–60 |autore-capitolo=Ashton H |capitolo=Benzodiazepine dependence }}</ref><ref>{{Cita libro|curatore=Palmer S, Dainow S, Milner P |titolo=Counselling: The BACP Counselling Reader |volume=1 |anno=1996 |editore=Sage |isbn=978-0-8039-7477-7 |pp=211–4211-4 |url=http://books.google.com/?id=wnIBEQKQi7IC |autore-capitolo=Hammersley D, Beeley L |capitolo=The effects of medication on counselling }}</ref> Inoltre, possono esserci una percezione alterata di sé, dell'ambiente e delle relazioni.<ref name="pmid15762814">{{Cita pubblicazione |autore= Stewart SA |titolo= The effects of benzodiazepines on cognition |rivista= J Clin Psychiatry |volume= 66 |numero= Suppl 2 |pp= 9–139-13 |anno= 2005 |pmid= 15762814 |url= http://psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0202.pdf |urlmorto= sì |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20110715125744/http://psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0202.pdf |dataarchivio= 15 luglio 2011 }}</ref> e un impatto negativo sul [[microbiota]] intestinale.<ref>[https://www.nature.com/articles/s41467-019-14177-z Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota], su ''Nature''</ref><ref>{{cita pubblicazione |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1441411/|autore=H. Ashton|titolo=Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story|pubblicazione=British Medical Journal|data=1984}}</ref>
=== Tolleranza, dipendenza e sospensione ===
{{vedi anche|Dipendenza da benzodiazepine}}
[[File:Rational scale to assess the harm of drugs (mean physical harm and mean dependence) it.svg|left|thumb|Grafico comparativo dei possibili effetti negativi delle benzodiazepine rispetto alle altre droghe da [[The Lancet]]]]
Il problema principale dell'uso cronico di benzodiazepine è lo sviluppo di tolleranza e dipendenza. La tolleranza si manifesta come potere farmacologico diminuito e si sviluppa in tempi relativamente brevi per quanto riguarda gli effetti sedativi, ipnotici, anticonvulsivanti e miorilassanti. Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di benzodiazepine. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre la tolleranza agli effetti ansiolitici si manifesta più lentamente e incomincia a presentare qualche lieve segno di perdita di efficacia dopo quattro-sei mesi di uso continuato.<ref name=tdamobd2004 /> In generale, non vi è tolleranza agli effetti amnesici.<ref name="pmid16528135">{{Cita pubblicazione|autore= Nardi AE, Perna G |titolo= Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update |rivista= Int Clin Psychopharmacol |volume= 21 |numero= 3 |pp= 131–42131-42 |data= maggio 2006 | pmid = 16528135 | doi = 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 }}</ref> Tuttavia esiste un dibattito sulla tolleranza agli effetti ansiolitici con alcuni studi che non ravvisano ciò<ref name="pmid10779253">{{Cita pubblicazione |autore= Longo LP, Johnson B |titolo= Addiction: Part I. Benzodiazepines—side effects, abuse risk and alternatives |rivista= [[American Family Physician]] |volume= 61 |numero= 7 |pp= 2121–82121-8 |data= aprile 2000 |pmid= 10779253 |url= http://www.aafp.org/afp/20000401/2121.html |accesso= 23 ottobre 2015 |dataarchivio= 12 maggio 2008 |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20080512180747/http://www.aafp.org/afp/20000401/2121.html |urlmorto= sì }}</ref> e con altri di parere opposto che asseriscono che una certa tolleranza si verifica spesso<ref name=Perugi /><ref name=cgftmamoa2004 /> e altri ancora che l'ansia può peggiorare con l'uso a lungo termine.<ref name=tdamobd2004 /> Anche la questione relativa alla tolleranza agli effetti amnesici delle benzodiazepine è, allo stesso modo, poco chiara.<ref name="pmid15762818">{{Cita pubblicazione |autore= Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T |titolo= Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need |rivista= J Clin Psychiatry |volume= 66 |numero= Suppl 2 |pp= 34–834-8 |anno= 2005 |pmid= 15762818 |url= http://psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0206.pdf |urlmorto= sì |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20110715130000/http://psychiatrist.com/supplenet/v66s02/v66s0206.pdf |dataarchivio= 15 luglio 2011 }}</ref> Alcuni dati suggeriscono che una parziale tolleranza può svilupparsi e che la "compromissione della memoria è limitata a una stretta finestra entro 90 minuti dopo ogni dose".<ref name="pmid15078112">{{Cita pubblicazione |autore= Chouinard G |titolo= Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound |rivista= J Clin Psychiatry |volume= 65 |numero= Suppl 5 |pp= 7–127-12 |anno= 2004 |pmid= 15078112 |url= http://psychiatrist.com/supplenet/v65s05/v65s0502.pdf |urlmorto= sì |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20110715130008/http://psychiatrist.com/supplenet/v65s05/v65s0502.pdf |dataarchivio= 15 luglio 2011 }}</ref>
La sospensione dalle benzodiazepine o una brusca riduzione del dosaggio, anche dopo un ciclo di trattamento relativamente breve (tre-quattro settimane), può portare a due gruppi di sintomi: [[effetto rebound (medicina)|effetto rebound]] e [[astinenza]]. L'effetto rebound consiste nel ritorno dei sintomi per cui il paziente era stato trattato, ma in modo peggiore a prima. I sintomi da astinenza sono nuovi sintomi che si verificano quando le benzodiazepine vengono sospese. Essi sono il principale segno di dipendenza fisica.<ref name="pmid15078112"/>
[[File:Chlordiazepoxidetabletsgeneric.JPG|thumb|Il [[clordiazepossido]] da 5 mg in capsule, a volte viene utilizzato come alternativa al diazepam durante la sospensione delle benzodiazepine. Come il diazepam esso vanta una lunga [[emivita (farmacologia)|emivita]] e una lunga durata d'azione metaboliti attivi.]]
I sintomi più frequenti in seguito alla sospensione delle benzodiazepine sono: [[insonnia]], [[ansia]], [[attacchi di panico]], [[tachicardia]], problemi gastrici, [[tremori]], [[disforia]], [[anoressia|perdita dell'appetito]], agitazione, paura e [[spasmi]] muscolari.<ref name="pmid15078112"/> Effetti meno frequenti sono irritabilità, [[sudorazione]], [[depersonalizzazione]], [[derealizzazione]], ipersensibilità agli stimoli, [[disturbo depressivo|depressione]], comportamenti [[suicidio|suicidiari]], [[psicosi]], [[convulsioni]] e effetti simili al ''[[delirium tremens]]''.<ref name="isbn0-19-856667-0">{{Cita libro|autore-capitolo=Harrison PC, Gelder MG, Cowen P |titolo=Shorter Oxford Textbook of Psychiatry |url=https://archive.org/details/shorteroxfordtex0000geld |edizione=5th |editore=Oxford University Press |anno=2006 |pp=[https://archive.org/details/shorteroxfordtex0000geld/page/461 461]–2 |capitolo=The misuse of alcohol and drugs |isbn=0-19-856667-0 }}</ref> Gravi sintomi di solito si verificano a seguito di una sospensione troppo brusca, pertanto si raccomanda un regime di riduzione progressiva.<ref name=pmid19062773>{{Cita pubblicazione|autore= Lader M, Tylee A, Donoghue J |titolo= Withdrawing benzodiazepines in primary care |rivista= CNS Drugs |volume= 23 |numero= 1 |pp= 19–3419-34 |anno= 2009 | pmid = 19062773 | doi = 10.2165/0023210-200923010-00002 }}</ref> I sintomi possono verificarsi anche durante una riduzione del dosaggio graduale, ma sono in genere meno gravi e possono persistere come parte di una [[sindrome di astinenza]] protratta per mesi dopo la cessazione dall'assunzione.<ref name="isbn0-19-852518-4">{{Cita libro|autore-capitolo1=Judith Collier|autore-capitolo2=Murray Longmore|autore-capitolo3=Keith Amarakone|titolo=Oxford Handbook of Clinical Specialties|url=http://books.google.com/books?id=HCxoAgAAQBAJ&pg=PA368|data=31 gennaio 2013|editore=OUP Oxford|isbn=978-0-19-150476-1|p=368 |capitolo=Psychiatry }}</ref> Circa il 10% dei pazienti sperimenterà una sindrome di astinenza prolungata notevole, che può persistere per molti mesi o in alcuni casi un anno o più. Sintomi persistenti tendono ad assomigliare a quelli visti durante i primi mesi dalla sospensione, ma di solito si presentano a un livello di gravità sub-acuto. Questi sintomi si attenuano gradualmente nel tempo, fino a scomparire del tutto.<ref name=pmid1675688>{{Cita pubblicazione|autore= Ashton H |titolo= Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines |rivista= J Subst Abuse Treat |volume= 8 |numero= 1–2 |pp= 19-28 |anno= 1991 | pmid = 1675688 | doi = 10.1016/0740-5472(91)90023-4 |url= http://benzo.org.uk/ashpws.htm }}</ref>
I sintomi possono verificarsi anche durante una riduzione del dosaggio graduale, ma sono in genere meno gravi e possono persistere come parte di una [[sindrome di astinenza]] protratta per mesi dopo la cessazione dall'assunzione.<ref name="isbn0-19-852518-4">{{Cita libro|autore-capitolo1=Judith Collier|autore-capitolo2=Murray Longmore|autore-capitolo3=Keith Amarakone|titolo=Oxford Handbook of Clinical Specialties|url=http://books.google.com/books?id=HCxoAgAAQBAJ&pg=PA368|data=31 gennaio 2013|editore=OUP Oxford|isbn=978-0-19-150476-1|p=368 |capitolo=Psychiatry }}</ref> Circa il 10% dei pazienti sperimenterà una sindrome di astinenza prolungata notevole, che può persistere per molti mesi o in alcuni casi un anno o più. Sintomi persistenti tendono ad assomigliare a quelli visti durante i primi mesi dalla sospensione, ma di solito si presentano a un livello di gravità sub-acuto. Questi sintomi si attenuano gradualmente nel tempo, fino a scomparire del tutto.<ref name=pmid1675688>{{Cita pubblicazione|autore= Ashton H |titolo= Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines |rivista= J Subst Abuse Treat |volume= 8 |numero= 1–2 |pp= 19–28 |anno= 1991 | pmid = 1675688 | doi = 10.1016/0740-5472(91)90023-4 |url= http://benzo.org.uk/ashpws.htm }}</ref>
Tra i pazienti e i medici, le benzodiazepine hanno una reputazione di causare effetti gravi e traumatici in seguito della sospensione. Tuttavia questo generalmente si verifica quando il processo di ritiro viene gestito male. Non è certo quanto sia il tempo necessario per completare la sospensione, con ipotesi che possono variare da quattro settimane a diversi anni. È suggerito che un periodo inferiore ai sei mesi sia quello più congruo,<ref name=pmid19062773 /> ma a causa di fattori quali la [[posologia]] e il tipo di benzodiazepina, le ragioni della prescrizione, lo stile di vita, la personalità, gli stress ambientali e la quantità di supporto disponibile, può essere richiesto un anno o più.<ref name=tdamobd2004 /><ref>{{cita|British National Formulary|pp. 183–184|bnf}}.</ref>
Tra i pazienti e i medici, le benzodiazepine hanno una reputazione di causare effetti gravi e traumatici in seguito della sospensione. Tuttavia questo generalmente si verifica quando il processo di ritiro viene gestito male. Non è certo quanto sia il tempo necessario per completare la sospensione, con ipotesi che possono variare da quattro settimane a diversi anni. È suggerito che un periodo inferiore ai sei mesi sia quello più congruo,<ref name=pmid19062773 /> ma a causa di fattori quali la [[posologia]] e il tipo di benzodiazepina, le ragioni della prescrizione, lo stile di vita, la personalità, gli stress ambientali e la quantità di supporto disponibile, può essere richiesto un anno o più.<ref name=tdamobd2004 /><ref>{{cita|British National Formulary|pp. 183-184|bnf}}.</ref> La sospensione viene gestita meglio suggerendo ai pazienti fisicamente dipendenti di assumere diazepam a una dose equivalente, poiché possiede l'[[emivita (farmacologia)|emivita]] più lunga di tutte le benzodiazepine, viene metabolizzato in metaboliti attivi a lunga azione ed è disponibile in compresse che possono essere divise in dosi più piccole.<ref name=tdamobd2004 /> Un ulteriore vantaggio è la sua disponibilità in forma liquida, che consente una riduzione ancora inferiore.<ref name=pmid19062773 /> Il clordiazepossido, che ha anch'esso una lunga emivita, può essere utilizzato in alternativa.<ref name="manual">{{Cita libro|url=http://benzo.org.uk/manual/ |titolo=Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual) |autore=Ashton CH |anno=2002 |accesso=27 maggio 2009 }}</ref><ref>{{Cita libro |autore-capitolo=Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S |titolo=Substance Use Disorder |url=http://www.whoindia.org/en/Section20/Section22_1674.htm |accesso=6 giugno 2009 |anno=2007 |editore=[[World Health Organization]] (WHO) |p=82 |capitolo=Emergency management of substance overdose and withdrawal |urlcapitolo=http://www.whoindia.org/LinkFiles/Mental_Health_&_substance_Abuse_Emergency_management_of_Substance_Overdose_and_Withdrawal-Manual_For_Nursing_Personnel.pdf |citazione=Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward |urlmorto=sì |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20100613203853/http://whoindia.org/LinkFiles/Mental_Health_%26_substance_Abuse_Emergency_management_of_Substance_Overdose_and_Withdrawal-Manual_For_Nursing_Personnel.pdf |dataarchivio=13 giugno 2010 }}</ref>
Le nonbenzodiazepine sono controindicate durante il periodo di riduzione per via della loro [[cross tolleranza]] con le benzodiazepine e possono indurre dipendenza.<ref name=tdamobd2004 /> L'alcol è anch'esso cross tollerante e ancora più tossico e quindi una certa cautela è necessaria per evitare di sostituire una dipendenza con un'altra. Durante la sospensione, se possibile, è meglio evitare gli [[antibiotici]] [[chinoloni]]: essi spostano le benzodiazepine dal loro [[sito di legame]] e riducono la funzione del GABA e, in tal modo, possono aggravare i sintomi dell'astinenza.<ref name="manual" /> Anche gli antipsicotici non sono raccomandati, insieme con gli altri sedativi del sistema nervoso centrale, specialmente [[clozapina]] o [[fenotiazine]], in quanto abbassano la soglia convulsiva e possono peggiorare una sindrome da astinenza.<ref>{{Cita libro|autore-capitolo-cognome1=Ebadi |autore-capitolo-nome1=Manuchair |titolo=Desk Reference for Clinical Pharmacology |url=http://books.google.com/?id=ihxyHbnj3qYC |edizione=2nd |data=23 ottobre 2007 |editore=CRC Press |città=USA |isbn=978-1-4200-4743-1 |p=512 |capitolo=Alphabetical presentation of drugs }}</ref>
[[File:Flumazenil.svg|thumb|L'uso di [[flumazenil]] è controverso in seguito a sovradosaggio di benzodiazepine]]
Anche se le benzodiazepine, in caso di [[sovradosaggio]], sono molto più sicure rispetto ai loro predecessori, i [[barbiturici]], possono ancora causare problemi di [[overdose]].<ref name=pmid9780123>{{Cita pubblicazione|autore= Fraser AD |titolo= Use and abuse of the benzodiazepines |rivista= Ther Drug Monit |volume= 20 |numero= 5 |pp= 481–9481-9 |anno= 1998 | pmid = 9780123 | doi = 10.1097/00007691-199810000-00007 }}</ref> Se prese da sole, esse raramente causano gravi complicanze da sovradosaggio.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I |titolo= Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment |rivista= Drug Saf |volume= 6 |numero= 4 |pp= 247–65247-65 |anno= 1991 | pmid = 1888441 | doi = 10.2165/00002018-199106040-00003 }}</ref> Statistiche effettuate in Inghilterra hanno mostrato che le benzodiazepine sono state responsabili per il 3,8% di tutti i decessi per avvelenamento da un singolo farmaco.<ref name=Charlson_2009/> Tuttavia la combinazione di questi farmaci con l'[[etanolo|alcol]], gli [[oppiacei]] o gli [[antidepressivi triciclici]] alza notevolmente la tossicità.<ref name=pmid10707430>{{Cita pubblicazione|autore= White JM, Irvine RJ |titolo= Mechanisms of fatal opioid overdose |url= https://archive.org/details/sim_british-journal-of-addiction_1999-07_94_7/page/961 |rivista= Addiction |volume= 94 |numero= 7 |pp= 961–72961-72 |anno= 1999 | pmid = 10707430 | doi = 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x }}</ref><ref>{{Cita web|autore=Robin Mantooth |titolo=Toxicity, benzodiazepine |url=http://emedicine.medscape.com/article/813255-overview |sito=eMedicine |data=28 gennaio 2010 |accesso=2 ottobre 2010 }}</ref><ref name=ohoam>{{Cita libro|autore-capitolo=Ramrakha P, Moore K |titolo=Oxford Handbook of Acute Medicine |edizione=2nd |anno=2004 |editore=Oxford University Press |pp=791–838 (798) |capitolo=Chapter 14: Drug overdoses |isbn=0-19-852072-7 }}</ref> Gli anziani sono più sensibili agli effetti collaterali delle benzodiazepine e un uso a lungo tempo può causare avvelenamento.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Klein-Schwartz W, Oderda GM |titolo= Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations |rivista= Drugs Aging |volume= 1 |numero= 1 |pp= 67–8967-89 |anno= 1991 | pmid = 1794007 | doi = 10.2165/00002512-199101010-00008 }}</ref> Le varie benzodiazepine differiscono per la loro tossicità: il [[temazepam]] sembra essere il più tossico in caso di overdose e quando viene utilizzato con altri farmaci.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL |titolo= Relative toxicity of benzodiazepines in overdose |rivista= BMJ |volume= 310 |numero= 28 |pp= 219–221219-221 |anno= 1995 | pmid = 7866122 | pmc = 2548618 | doi = 10.1136/bmj.310.6974.219 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Serfaty M, Masterton G |titolo= Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s |rivista= British Journal of Psychiatry |volume= 163 |numero= 1 |pp= 128–9128-9 |anno= 1994 | pmid = 8104653 | doi = 10.1192/bjp.163.3.386 }}</ref> I sintomi di un sovradosaggio di benzodiazepine possono comprendere: [[sonnolenza]], difficoltà di parola, [[nistagmo]], [[ipotensione]], [[ipocinesia]], [[atassia]], [[coma]], depressione respiratoria, fino ad arrivare nei casi più gravi all'[[arresto cardiaco|arresto cardiorespiratorio]].<ref name=ohoam /> Tuttavia il sovradosaggio quasi mai è mortale, tranne nei casi [[pediatria|pediatrici]] e nei soggetti anziani oppure quando vi è una forte assunzione insieme con alcol e/o barbiturici.
Esiste un agente antagonista delle benzodiazepine, il [[flumazenil]] (Anexate). Il suo uso come [[antidoto]] non è tuttavia raccomandato di routine a causa dell'alto rischio di risedazione e convulsioni.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Seger DL |titolo= Flumazenil—treatment or toxin |rivista= J Toxicol Clin Toxicol |volume= 42 |numero= 2 |pp= 209–16209-16 |anno= 2004 | pmid = 15214628 | doi = 10.1081/CLT-120030946 }}</ref> In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 326 pazienti, 4 pazienti hanno sofferto gravi eventi avversi e il 61% si è risedato a seguito dell'uso di flumazenil.<ref>{{Cita pubblicazione|titolo= Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The flumazenil in benzodiazepine intoxication multicenter study group |rivista= Clin Ther |volume= 14 |numero= 6 |pp= 978–95978-95 |anno= 1992 | pmid = 1286503 }}</ref> Esistono numerose controindicazioni al suo utilizzo. È controindicato nei pazienti con una storia di uso a lungo termine di benzodiazepine, in coloro che hanno ingerito una sostanza che abbassa la soglia convulsiva o che può causare un'[[aritmia]] e nei pazienti con segni vitali anormali.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Spivey WH |titolo= Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases |rivista= Clin Ther |volume= 14 |numero= 2 |pp= 292–305292-305 |anno= 1992 | pmid = 1611650 }}</ref> Uno studio ha trovato che solo il 10% della popolazione dei pazienti che presenta una dose eccessiva di benzodiazepine sono candidati idonei per il trattamento con il flumazenil.<ref name="isbn0-07-136001-8">{{Cita libro|autore=Goldfrank LR |titolo=Goldfrank's Toxicologic Emergencies |editore=McGraw-Hill |anno=2002 |isbn=0-07-136001-8 }}</ref>
== Controindicazioni ==
A causa della loro azione miorilassante, le benzodiazepine possono causare [[insufficienza respiratoria]] in soggetti particolarmente sensibili. Per questo motivo, sono controindicate nei pazienti con [[miastenia gravis]], [[apnea del sonno]], [[bronchite]], e [[BPCO]].<ref name="isbn0-683444-3012850998-4"/><ref name="isbn0-444683-5099830128-4"/> È necessario porre una particolare attenzione quando le benzodiazepine vengono somministrate alle persone con [[disturbo di personalità|disturbi di personalità]] o [[ritardo mentale|disabilità intellettiva]] a causa dei frequenti [[effetto paradosso|effetti paradossi]].<ref name="isbn0-683444-3012850998-4"/><ref name="isbn0-444683-5099830128-4"/> Nella [[disturbo depressivo|depressione maggiore]], possono aumentare le tendenze [[suicidio|suicidarie]]<ref>{{Cita web |autore=Committee on Safety of Medicines |anno=1988 |url=http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&dDocName=CON2024428&RevisionSelectionMethod=LatestReleased |formato=PDF |titolo=Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms |editore=Medicines and Healthcare products Regulatory Agency |accesso=28 maggio 2009 |urlmorto=sì |urlarchivio=https://www.webcitation.org/68Dz73QSx?url=http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE |dataarchivio=6 giugno 2012 }}</ref> e sono a volte utilizzate esse stesse per suicidarsi mediante overdose.<ref name="isbn0-444-50998-4"/> I soggetti con una storia di abuso di alcol, [[oppioidi]] e [[barbiturici]] dovrebbero evitare di assumere benzodiazepine, in quanto vi è la possibilità di rischiare la vita per via dell'interazioni con queste sostanze.<ref name="isbn1-58829-211-8"/>
=== Gravidanza ===
Negli Stati Uniti, la ''[[Food and Drug Administration]]'' ha classificato le benzodiazepine nelle [[Farmaci e teratogenesi#Food and Drug Administration .28FDA.29|categorie D o X]] nella lista di [[farmaci e teratogenesi|farmaci teratogeni]] in quanto è stato dimostrato un possibile danno per il nascituro.<ref>{{Cita libro|autore-capitolo=Roach SS, Ford SM |titolo=Introductory Clinical Pharmacology |edizione=8th |anno=2006 |editore=Lippincott Williams & Wilkins |isbn=978-0-7817-7595-3 |p=236 |capitolo=Sedatives and hypnotics }}</ref>
L'esposizione alle benzodiazepine durante la [[gravidanza]] è stata associata a un leggero aumento (tra lo 0,06% e lo 0,07%) di rischio di [[palatoschisi]] nei neonati, una conclusione tuttavia controversa in quanto alcuni studi non hanno trovato alcuna correlazione. Il loro uso da parte delle donne incinte poco prima del [[parto]] può causare nel nascituro [[ipotonia]], [[ipotermia]], [[letargia]] e difficoltà nella respirazione e nell'alimentazione.<ref name=ACOG>{{Cita pubblicazione |autore= American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics |titolo= ACOG Practice Bulletin no. 92: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation |rivista= [[Obstetrics & Gynecology|Obstet Gynecol]] |volume= 111 |numero= 4 |pp= 1001–201001-20 |data= aprile 2008 |pmid= 18378767 |doi= 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 |laysummary= https://www.guideline.gov/content.aspx?id=12490 |accesso= 29 aprile 2019 |dataarchivio= 6 luglio 2016 |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20160706015106/http://www.guideline.gov/content.aspx?id=12490 |urlmorto= sì }}</ref><ref name=pmid9748174>{{Cita pubblicazione|autore= Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR |titolo= Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies |rivista= BMJ |volume= 317 |numero= 7162 |pp= 839–43839-43 |data= settembre 1998 | pmid = 9748174 | pmc = 31092 | doi = 10.1136/bmj.317.7162.839 |url= http://www.bmj.com/content/317/7162/839.full.pdf }}</ref> I casi di [[sindrome da astinenza neonatale]] sono stati descritti nei neonati cronicamente esposti in [[utero]] alle benzodiazepine. Questa sindrome può essere difficile da riconoscere, incominciando diversi giorni dopo il parto. I sintomi includono [[tremore]], [[ipertonia]], [[iperreflessia]], [[sindrome da deficit di attenzione e iperattività|iperattività]], [[vomito]] e può durare fino a tre o sei mesi.<ref name=ACOG/><ref name=pmid9614425>{{Cita pubblicazione|autore= American Academy of Pediatrics Committee on Drugs |titolo= Neonatal drug withdrawal |rivista= Pediatrics |volume= 101 |numero= 6 |pp= 1079–881079-88 |anno= 1998 | pmid = 9614425 |url= http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/101/6/1079.pdf }}</ref> Riducendo la dose durante la gravidanza può ridurre la gravità. Se utilizzate in gravidanza, le benzodiazepine che si sono dimostrare più sicure, come il diazepam o clordiazepossido, sono raccomandate rispetto a quelle potenzialmente più dannose, come il temazepam<ref>[http://www.rxlist.com/restoril-drug/warnings-precautions.htm Temazepam-Rxlist Pregnancy Category]@</ref> o il triazolam. Utilizzando la più bassa dose efficace per il più breve periodo di tempo si possono ridurre al minimo i rischi per il nascituro.<ref>{{Cita pubblicazione |autore= Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T |titolo= Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant |rivista= Psychiatr Serv |volume= 53 |numero= 1 |pp= 39–4939-49 |anno= 2002 |pmid= 11773648 |doi= 10.1176/appi.ps.53.1.39 |url= http://ps.psychiatryonline.org/cgi/reprint/53/1/39.pdf |urlmorto= sì |urlarchivio= https://web.archive.org/web/20110727191603/http://ps.psychiatryonline.org/cgi/reprint/53/1/39.pdf |dataarchivio= 27 luglio 2011 }}</ref>
=== Terza età ===
Negli anziani, i vantaggi delle benzodiazepine sono inferiori mentre i rischi maggiori.<ref name=pmid18035234>{{Cita pubblicazione|autore= Tariq SH, Pulisetty S |titolo= Pharmacotherapy for insomnia |url= https://archive.org/details/sim_clinics-in-geriatric-medicine_2008-02_24_1/page/93 |rivista= Clin Geriatr Med |volume= 24 |numero= 1 |pp= 93–105, vii |anno= 2008 | pmid = 18035234 | doi = 10.1016/j.cger.2007.08.009 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Bain KT |titolo= Management of chronic insomnia in elderly persons |rivista= Am J Geriatr Pharmacother |volume= 4 |numero= 2 |pp= 168–92168-92 |anno= 2006 | pmid = 16860264 | doi = 10.1016/j.amjopharm.2006.06.006 }}</ref> Gli anziani sono a rischio di una aumentata dipendenza e sono più sensibili agli effetti negativi, quali problemi di memoria, sedazione diurna, compromissione della coordinazione motoria e aumento del rischio di incidenti automobilistici, cadute,<ref name=pmid16156679>{{Cita pubblicazione|autore= Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A |titolo= Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: a comparative review |rivista= Drugs Aging |volume= 22 |numero= 9 |pp= 749–65749-65 |anno= 2005 | pmid = 16156679 | doi = 10.2165/00002512-200522090-00004 }}</ref> e un aumento del rischio di [[frattura (medicina)|fratture]] dell'[[anca]].<ref name="pmid22566242">{{Cita pubblicazione|autore= Khong TP, de Vries F, Goldenberg JS, Klungel OH, Robinson NJ, Ibáñez L, Petri H |titolo= Potential impact of benzodiazepine use on the rate of hip fractures in five large European countries and the United States |rivista= Calcif. Tissue Int. |volume= 91 |numero= 1 |pp= 24–3124-31 |data= luglio 2012 | pmid = 22566242 | pmc = 3382650 | doi = 10.1007/s00223-012-9603-8 }}</ref> Le conseguenze a lungo termine degli effetti delle benzodiazepine e della dipendenza negli anziani possono assomigliare a demenza, depressione o sindromi ansiose: nel tempo si registra un progressivo peggioramento. Gli effetti negativi sulla capacità cognitiva possono essere scambiati per gli effetti della vecchiaia. I vantaggi derivanti dalla sospensione includono il miglioramento della cognizione, della vigilanza, della mobilità, rischio ridotto di [[incontinenza urinaria|incontinenza]] e minor probabilità di incorrere in cadute e fratture. Negli anziani, le benzodiazepine devono essere prescritte con cautela e solo per un breve periodo a basse dosi.<ref name="pmid15001721">{{Cita pubblicazione|autore= Bogunovic OJ, Greenfield SF |titolo= Practical geriatrics: Use of benzodiazepines among elderly patients |rivista= Psychiatr Serv |volume= 55 |numero= 3 |pp= 233–5233-5 |anno= 2004 | pmid = 15001721 | doi = 10.1176/appi.ps.55.3.233 |url= http://psychservices.psychiatryonline.org/cgi/reprint/55/3/233.pdf }}</ref><ref name="prescribing_for_elderly_patients"/> Quelle ad azione breve o intermedia sono preferibili, come l'oxazepam e il temazepam. Le benzodiazepine ad alto potenziale, come alprazolam e triazolam, e quelle a lunga attività non sono raccomandate negli anziani a causa di un aumento degli effetti avversi. Le nonbenzodiazepine, quali [[zaleplon]] e [[zolpidem]], e basse dosi di antidepressivi sedativi sono talvolta usati come alternative alle benzodiazepine.<ref name="prescribing_for_elderly_patients">{{Cita libro|cognome1= Jackson |nome1= Stephen G. |cognome2= Jansen |nome2= Paul |cognome3= Mangoni |nome3= Arduino |titolo= Prescribing for Elderly Patients |url= http://books.google.com/?id=A38nZY3vp2wC |data=22 maggio 2009 |editore= Wiley | isbn = 0-470-02428-3 |pp= 47–4847-48 }}</ref><ref>{{Cita libro|cognome1= Rosenthal |nome1= Thomas C. |cognome2= Williams |nome2= Mark |cognome3= Naughton |nome3= Bruce J. |titolo= Office care geriatrics |anno= 2006 |editore= Lippincott Williams Wilkins |città= Philadelphia |url= http://books.google.com/?id=iyZfvfo-M2wC&pg=PA260 | isbn = 0-7817-6196-4 |pp= 260–262260-262 }}</ref>
Le benzodiazepine sono talvolta prescritte per trattare i sintomi comportamentali della demenza. Tuttavia, come gli antidepressivi, hanno poche prove di efficacia, anche se gli [[antipsicotici]] hanno mostrato qualche beneficio.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Snowden M, Sato K, Roy-Byrne P |titolo= Assessment and treatment of nursing home residents with depression or behavioral symptoms associated with dementia: a review of the literature |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-the-american-geriatrics-society_2003-09_51_9/page/1305 |rivista= J Am Geriatr Soc |volume= 51 |numero= 9 |pp= 1305–171305-17 |anno= 2003 | pmid = 12919245 | doi = 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S, Patrick AR, Schneeweiss S |titolo= Psychotropic medication use for behavioral symptoms of dementia |rivista= Curr Neurol Neurosci Rep |volume= 6 |numero= 6 |pp= 490–5490-5 |anno= 2006 | pmid = 17074284 | doi = 10.1007/s11910-006-0051-6 }}</ref> Gli effetti cognitivi delle benzodiazepine che si verificano frequentemente negli anziani possono anche peggiorare uno stato già presente di demenza senile.<ref name="pmid10779253"/> L'uso a lungo termine delle benzodiazepine è stato associato a un aumento del rischio di deterioramento cognitivo, ma la sua correlazione con la [[demenza]] non è stata dimostrata.<ref name="pmid16240487">{{Cita pubblicazione|autore= Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP |titolo= Dementia associated with alcohol and other drug use |rivista= Int Psychogeriatr |volume= 17 |numero= Suppl 1 |pp= S109–27 |anno= 2005 | pmid = 16240487 | doi = 10.1017/S1041610205001985 }}</ref>
== Storia ==
[[File:Chlordiazepoxide.svg|thumb|left|[[Formula chimica]] di una [[molecola]] di [[clordiazepossido]], la prima benzodiazepina. È stata commercializzata da [[Hoffmann-La Roche]] a partire dal 1960 con il marchio ''Librium''.]]
La prima benzodiazepina, il [[clordiazepossido]] (''Librium''), è stata [[sintesi chimica|sintetizzata]] nel 1955 da [[Leo Sternbach]] mentre lavorava alla [[Hoffmann-La Roche]] sullo sviluppo di tranquillanti. Tuttavia le proprietà farmacologiche dei composti inizialmente preparati furono deludenti e Sternbach abbandonò il progetto. Due anni dopo, nell'aprile del 1957, il collega Earl Reeder notò un composto "piacevolmente cristallino" lasciato dal progetto interrotto mentre eseguiva una pulizia del laboratorio. Questo composto, più tardi chiamato clordiazepossido, non fu testato nel 1955 per via dell'attenzione posta da Sternbach su altre questioni. In attesa che i risultati farmacologici fossero negativi e sperando di pubblicare i risultati correlati alla chimica, i ricercatori incominciarono una serie di test standard sugli animali. Il composto mostrò forti effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti. Questi impressionanti risultati clinici portarono, nel 1960, a una rapida commercializzazione in tutto il mondo con il marchio ''Librium''.<ref name="pmid34039">{{Cita pubblicazione|autore= Sternbach LH |titolo= The benzodiazepine story |rivista= Journal of Medicinal Chemistry |volume= 22 |numero= 1 |pp= 1–71-7 |anno= 1979 | pmid = 34039 | doi = 10.1021/jm00187a001 }}</ref><ref name=Miller-Gold>{{Cita pubblicazione|autore= Miller NS, Gold MS |titolo= Benzodiazepines: reconsidered |rivista= Adv Alcohol Subst Abuse |volume= 8 |numero= 3–4 |pp= 67–8467-84 |anno= 1990 | pmid = 1971487 | doi = 10.1300/J251v08n03_06 }}</ref> A seguito del clordiazepossido, il [[diazepam]] fu commercializzato dalla Hoffmann-La Roche con il marchio ''Valium'' nel 1963, e per un po' i due furono i farmaci con maggior successo commerciale. L'introduzione delle benzodiazepine ha portato a una diminuzione della prescrizione di barbiturici e nel 1970 avevano in gran parte sostituito i vecchi farmaci per gli usi sedativi e ipnotici.<ref name=isbn0-19-517668-5>{{Cita libro|autore-capitolo=Shorter E |titolo=A Historical Dictionary of Psychiatry |url=https://archive.org/details/historicaldictio00shor_515 |editore=Oxford University Press |anno=2005 |capitolo=Benzodiazepines |pp=[https://archive.org/details/historicaldictio00shor_515/page/41 41]–2 |isbn=0-19-517668-5 }}</ref>
Il nuovo gruppo di farmaci fu inizialmente accolto con ottimismo dai professionisti sanitari ma a poco a poco sorsero alcune preoccupazioni: in particolare, il rischio di dipendenza divenne evidente nel 1980. Le benzodiazepine hanno una storia unica, a loro si deve la più grande ''[[class action]]'' mai tentata contro i produttori farmaceutici nel Regno Unito, che coinvolse 14.000 pazienti e 1.800 studi legali e che sosteneva che le case farmaceutiche sapessero della potenziale dipendenza, ma volutamente non divulgarono queste informazioni ai medici. Allo stesso tempo, 117 medici di medicina generale e 50 autorità sanitarie furono citate in giudizio dai pazienti per i danni dovuti agli effetti nocivi della dipendenza e dalla sospensione. Questo ha portato alcuni medici a richiedere un modulo di [[consenso informato|consenso]] firmato dai loro pazienti e di raccomandare che tutti i pazienti siano adeguatamente avvertiti dei rischi di dipendenza e sospensione prima di incominciare il trattamento con le benzodiazepine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= King MB |titolo= Is there still a role for benzodiazepines in general practice? |rivista= Br J Gen Pract |volume= 42 |numero= 358 |pp= 202–5202-5 |anno= 1992 | pmid = 1389432 | pmc = 1372025 }}</ref> Il processo non raggiunse mai una sentenza: il [[Patrocinio a spese dello Stato|patrocinio gratuito]] fu ritirato e vi erano accuse che i consulenti psichiatrici e i periti potessero avere un conflitto di interessi. Questo contenzioso ha portato a cambiamenti nella legislazione britannica, rendendo le azioni legali collettive più difficili.<ref name="urlHouse of Commons">{{Cita web|url=http://www.publications.parliament.uk/pa/cm199899/cmselect/cmhealth/549/99072723.htm |titolo=Memorandum by Dr Reg Peart |autore=Peart R |data=1º giugno 1999 |sito=Minutes of Evidence |editore=Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament |accesso=27 maggio 2009 }}</ref>
Anche se sono stati introdotti antidepressivi con proprietà ansiolitiche e vi è una crescente consapevolezza degli effetti negativi delle benzodiazepine, le prescrizioni per il sollievo dall'ansia a breve termine non sono diminuite di molto.<ref name=pmid18671662>{{Cita pubblicazione|autore= Lader M |titolo= Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? |rivista= Expert Rev Neurother |volume= 8 |numero= 8 |pp= 1189–911189-91 |anno= 2008 | pmid = 18671662 | doi = 10.1586/14737175.8.8.1189 |tipo= PDF }}</ref> Per il trattamento dell'[[insonnia]], le benzodiazepine sono ora meno popolari delle nonbenzodiazepine, che comprendono lo [[zaleplon]], lo [[zolpidem]] e lo [[zopiclone]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Jufe GS |titolo= [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] |rivista= Vertex |volume= 18 |numero= 74 |pp= 294–9294-9 |data= Jul–Aug 2007 | pmid = 18265473 }}</ref> Le nonbenzodiazepine sono molecolarmente distinte, ma ciò nonostante, lavorano sugli stessi recettori delle benzodiazepine e producono effetti sedativi simili.<ref name=wake>{{Cita pubblicazione|autore= Lemmer B |titolo= The sleep–wake cycle and sleeping pills |rivista= Physiol Behav |volume= 90 |numero= 2–3 |pp= 285–93285-93 |anno= 2007 | pmid = 17049955 | doi = 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 }}</ref>
== Uso ricreativo ==
Le benzodiazepine sono considerate tra le principali sostanze d'abuso,<ref name=pmid10622686>{{Cita pubblicazione|autore= Lader MH |titolo= Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? |rivista= E ur Neuropsychopharmacol |volume= 9 |numero= Suppl 6 |pp= S399–405 |anno= 1999 | pmid = 10622686 | doi = 10.1016/S0924-977X(99)00051-6 }}</ref> anche se quasi esclusivamente da parte di chi già fa uso di altre droghe. A livello internazionale esse sono classificate come farmaci della tabella IV, a parte il [[flunitrazepam]] che è nella tabella III, ai sensi della [[convenzione sulle sostanze psicotrope]].<ref name=pmid10622686/> Tuttavia vi sono alcune variazioni a seconda dei singoli paesi: per esempio, nel Regno Unito il midazolam e il temazepam sono inseriti nella tabella III. La legge britannica prevede che il temazepam (ma non il midazolam) debba essere conservato sotto custodia. Questo requisito comporta che i farmacisti e i medici debbano conservarlo in armadi di sicurezza di acciaio a chiusura a doppia mandata e mantenere un registro scritto con inchiostro.<ref>Home Office (2005). [http://www.homeoffice.gov.uk/about-us/home-office-circulars/circulars-2005/048-2005/ Explanatory memorandum to the misuse of drugs and the misuse of drugs] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20101216234732/http://www.homeoffice.gov.uk/about-us/home-office-circulars/circulars-2005/048-2005/ |data=16 dicembre 2010 }} (supply to addicts) (amendment) regulations 2005.No.2864. Accessed 20–10–03</ref><ref>{{Cita web |url=http://www.homeoffice.gov.uk/publications/drugs/drug-licences/controlled-drugs-list?view=Binary |formato=PDF |titolo=List of drugs currently controlled under the misuse of drugs legislation |data=25 ottobre 2010 |accesso=30 gennaio 2011 |editore=UK Government Home Office |urlmorto=sì |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20110218033313/http://www.homeoffice.gov.uk/publications/drugs/drug-licences/controlled-drugs-list?view=Binary |dataarchivio=18 febbraio 2011 }}</ref> L'abuso di benzodiazepine varia da occasionali assunzioni a grandi dosi a un utilizzo cronico e compulsivo a dosi elevate.<ref>{{Cita libro|cognome1=Karch |nome1=Steven B. |titolo=Drug Abuse Handbook |url=http://books.google.com/?id=F0mUte90ATUC |edizione=2nd |data=20 dicembre 2006 |editore=CRC Press |città=United States of America |isbn=978-0-8493-1690-6 |p=217 }}</ref>
Le benzodiazepine sono usate sia a scopo ricreativo sia da [[tossicodipendenza|tossicodipendenti]] problematici. La mortalità è più elevata tra chi abusa di più sostanze, compreso l'alcol.<ref name="Charlson_2009">{{Cita pubblicazione|autore= Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M |titolo= A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality |rivista= Pharmacoepidemiol Drug Saf |volume= 18 |numero= 2 |pp= 93–10393-103 |anno= 2009 | pmid = 19125401 | doi = 10.1002/pds.1694 }}</ref> La dipendenza e la tolleranza alle benzodiazepine, spesso accoppiate con un'escalation nel dosaggio, possono svilupparsi rapidamente tra i tossicodipendenti: una sindrome da astinenza può apparire dopo appena tre settimane di uso continuo. L'uso a lungo termine potenzialmente può causare sia dipendenza fisica e psicologica che gravi sintomi di astinenza, come la [[disturbo depressivo|depressione]], l'[[ansia]] (spesso fino ad attacchi di panico) e [[agorafobia]].<ref name=ohop>{{Cita libro|autore-capitolo=McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R |titolo=Oxford Handbook of Psychiatry |url=https://archive.org/details/oxfordhandbookof0000unse_o1u9 |edizione=1st |editore=Oxford University Press |anno=2005 |p=[https://archive.org/details/oxfordhandbookof0000unse_o1u9/page/540 540] |capitolo=Depressants |isbn=0-19-852783-7 }}</ref> Le benzodiazepine, e in particolare il [[temazepam]], sono a volte utilizzate per via endovenosa che, se fatto in modo errato o in modo non sterile, può comportare complicazioni mediche, tra cui [[ascesso|ascessi]], [[cellulite (infezione)|cellulite]], [[tromboflebite]], puntura arteriosa, [[trombosi venosa profonda]] e [[gangrena]]. La condivisione di siringhe e aghi può portare alla trasmissione di [[epatite]], [[HIV]] e altre malattie. Quando viene stabilita una dipendenza, solitamente un medico consiglia al paziente di convertire l'uso della benzodiazepina con una dose equivalente di diazepam, prima di incominciare un programma di progressiva riduzione.<ref name="pmid9274553">{{Cita pubblicazione|autore= Gerada C, Ashworth M |titolo= ABC of mental health. Addiction and dependence—I: Illicit drugs |url= https://archive.org/details/sim_british-medical-journal_1997-08-02_315_7103/page/n42 |rivista= [[British Medical Journal|BMJ]] |volume= 315 |numero= 7103 |pp= 297–300297-300 |anno= 1997 | pmid = 9274553 | pmc = 2127199 | doi = 10.1136/bmj.315.7103.297 }}</ref>
Nel complesso, dai dati raccolti risulta che il temazepam sia la benzodiazepina più pericolosa per l'assuefazione psicologica (dipendenza). L'abuso di temazepam ha raggiunto proporzioni [[epidemia|epidemiche]] in alcune parti del mondo, in particolare in Europa e in Australia e in molti paesi del sudest asiatico. Ciò ha portato le autorità di diversi paesi a inserire il temazepam in uno status giuridico più restrittivo. Alcuni paesi, come la Svezia, lo hanno vietato a titolo definitivo.<ref>{{Cita web|url=http://www.benzo.org.uk/ashbzab.htm |titolo=Benzodiazepine abuse |editore=Benzo.org.uk |accesso=28 novembre 2011}}</ref> Il temazepam possiede anche alcune proprietà farmacocinetiche di assorbimento, distribuzione, eliminazione e [[clearance]] che lo rendono più suscettibile all'abuso rispetto a molte altre benzodiazepine.<ref name="pmid1786493">{{Cita pubblicazione|autore= Farré M, Camí J |titolo= Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation |rivista= Br J Addict. |volume= 86 |numero= 12 |pp= 1601–61601-6 |data= dicembre 1991 | pmid = 1786493 | doi = 10.1111/j.1360-0443.1991.tb01754.x }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Busto U, Sellers EM |titolo= Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. A conceptual perspective |rivista= Clin Pharmacokinet. |volume= 11 |numero= 2 |pp= 144–153144-153 |anno= 1986 | pmid = 3514044 | doi = 10.2165/00003088-198611020-00004 }}</ref>
Le benzodiazepine a volte sono utilizzate per scopi criminali, cercando di inibire una vittima utilizzandola come [[droga da stupro]] o per rapina.<ref>{{Cita pubblicazione|autore= Kintz P |titolo= Bioanalytical procedures for detection of chemical agents in hair in the case of drug-facilitated crimes |rivista= Anal Bioanal Chem |volume= 388 |numero= 7 |pp= 1467–741467-74 |anno= 2007 | pmid = 17340077 | doi = 10.1007/s00216-007-1209-z }}</ref>
== Uso veterinario ==
Le benzodiazepine sono utilizzate nella pratica [[veterinaria]] nel trattamento di vari disturbi e condizioni. Come negli esseri umani, sono utilizzate nel trattamento di prima linea di convulsioni, stato epilettico, [[tetano]] e come terapia di mantenimento contro l'epilessia (in particolare nei [[gatto|gatti]]).<ref name = MVM>{{Cita libro|curatore=Kahn CM, Line S, Aiello SE |titolo=The Merck Veterinary Manual|url=https://archive.org/details/merckveterinarym09edunse |anno=2005 |editore=Wiley |edizione=9th |isbn=978-0-911910-50-6 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Frey HH |titolo= Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy |rivista= Probl Vet Med |volume= 1 |numero= 4 |pp= 558–77558-77 |anno= 1989 | pmid = 2520134 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore= Podell M |titolo= Seizures in dogs |rivista= Vet Clin North Am Small Anim Pract |volume= 26 |numero= 4 |pp= 779–809779-809 |anno= 1996 | pmid = 8813750 }}</ref> Esse sono ampiamente utilizzate in piccoli e grandi animali (compresi i [[cavallo|cavalli]], [[Sus scrofa domesticus|suini]], [[Bovinae|bovini]] e animali esotici e selvatici) per i loro effetti ansiolitici e sedativi, come pre-medicazione prima dell'[[intervento chirurgico]], per l'induzione dell'[[anestesia]] e in aggiunta a essa.<ref name = MVM/><ref name=Adams>{{Cita libro|autore-capitolo=Gross ME |capitolo=Tranquilizers, α<sub>2</sub>-adrenergic agonists, and related agents |curatore=Adams RH (ed.) |titolo=Veterinary Pharmacology and Therapeutics |url=https://archive.org/details/veterinarypharma0000unse |edizione=8th |editore=Iowa State University Press |anno=2001 |pp=[https://archive.org/details/veterinarypharma0000unse/page/325 325]–33 |isbn=0-8138-1743-9 }}</ref>
== Note ==
== Bibliografia ==
* Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino, ISBN 978-88-02-05279-3 .▼* {{cita libro |titolo=British National Formulary (BNF 57) |url=https://archive.org/details/bnf57march20090000unse |autore=Royal Pharmaceutical Society of Great Britain |editore=BMJ Group and RPS Publishing |anno=2009 |isbn=978-0-85369-845-6|cid=bnf|lingua=en}} ▼* Rovetto F., (2003), Elementi di psicofarmacologia per psicologi, Franco angeli, Milano ISBN 978-88-464-4330-4 .▼* Conte M., (2008), Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali, Eclipsi, Firenze, ISBN 978-88-89627-06-8.
▲* {{cita libro |titolo=British National Formulary (BNF 57) |url=https://archive.org/details/bnf57march20090000unse |autore=Royal Pharmaceutical Society of Great Britain |editore=BMJ Group and RPS Publishing |anno=2009 |isbn=978-0-85369-845-6|cid=bnf|lingua=en}}
▲* Rovetto F., (2003), Elementi di psicofarmacologia per psicologi, Franco angeli, Milano ISBN 978-88-464-4330-4
▲* Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino, ISBN 978-88-02-05279-3
== Voci correlate ==
== Altri progetti ==
{{interprogetto|commons=Category:Benzodiazepines}}
== Collegamenti esterni ==
* {{cita web|http://web4health.info/en/answers/bio-benzo-menu.htm|Web4Health.info - Una serie di articoli circa le Benzodiazepine|lingua=en}}
* {{cita web|1=http://www.bcnc.org.uk/index.htm|2=Altro sito per classificazione e nomenclatura|lingua=en|accesso=11 agosto 2007|dataarchivio=23 agosto 2007|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20070823072306/http://www.bcnc.org.uk/index.htm|urlmorto=sì}}
*{{cita web |autore=Dr. Enrico Zanalda|url=https://www.pacinimedicina.it/medicina_famiglia/disturbi-dansia-una-nuova-opzione-terapeutica/|titolo=Disturbi d’ansia: una nuova opzione terapeutica|data=17 gennaio 2022|urlarchivio=https://archive.li/wip/NkfgI|dataarchivio =13 giugno 2025 |urlmorto =no}}
{{Benzodiazepine}}
[[Categoria:Benzodiazepine| ]]
[[Categoria:Anelli aromatici semplici]]
[[Categoria:Composti eterociclici dell'azoto]]
[[Categoria:Composti eterociclici a due anelli]]
[[Categoria:Agonisti GABAergici]]
[[Categoria:Anticonvulsanti]]
[[Categoria:Ansiolitici]]
[[Categoria:Sedativi]]
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