Carvedilolo: differenze tra le versioni
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{{Disclaimer
{{Composto chimico
|nome = Carvedilolo
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|formula = C24H26N2O4
|massa_molecolare = 406.474 g/mol
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|consigliP = {{ConsigliP|273}}<ref>Sigma Aldrich; rev. dell'11.09.2012</ref>
}}
Il''' carvedilolo''' è un [[principio attivo]] impiegato nel trattamento dell'[[Ipertensione arteriosa|ipertensione]] e nell'[[insufficienza cardiaca]]. È un antagonista ai [[Recettore adrenergico|recettori β-adrenergici]] tra i più recenti (terza generazione) con azione sia sui recettori β<sub>1</sub> sia sui β<sub>2</sub> e anche sui recettori adrenergici α<sub>1</sub>.<ref name=":3">{{Cita libro|nome=Louis Sanford|cognome=Goodman|nome2=Laurence L.|cognome2=Brunton|nome3=Randa|cognome3=Hilal-Dandan|titolo=Le basi farmacologiche della terapia|url=https://www.worldcat.org/oclc/1137115858|accesso=2021-05-21|edizione=13. ed.|data=2019|editore=Zanichelli|p=234|OCLC=1137115858|ISBN=978-88-08-82056-3}}</ref>
== Indicazioni ==
Il carvedilolo è stato approvato come farmaco in [[cardiologia]] per il trattamento di ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione ventricolare sinistra successiva a infarto del [[miocardio]], episodi di [[Angina pectoris|angina]]<ref name=":2">{{Cita web|url=https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=036548|titolo=Farmaco {{!}} Banca Dati Farmaci dell'AIFA|sito=farmaci.agenziafarmaco.gov.it|accesso=2021-05-17}}</ref> e nella riduzione della pressione [[Sistema portale|portale]].
Si somministra per via orale e può essere utilizzato da solo o in associazione con altri [[Farmaci antipertensivi|antiipertensivi]], specialmente con i [[diuretici tiazidici]], sempre su prescrizione medica.<ref name=":2" />
== Controindicazioni ==
Il [[farmaco]] non deve essere somministrato a pazienti affetti da patologie cardiache come insufficienza cardiaca acuta e grave e [[ipotensione]] e a coloro che presentano difficoltà respiratorie; nello specifico il carvedilolo andrebbe evitato in presenza di:<ref name=":0">{{Cita web|url=https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=035987|titolo=Farmaco {{!}} Banca Dati Farmaci dell'AIFA|sito=farmaci.agenziafarmaco.gov.it|accesso=2021-05-21}}</ref>
* [[Reazioni di ipersensibilità|Ipersensibilità]] al principio attivo;
* Insufficienza cardiaca instabile/scompensata: in pazienti affetti da tale patologia può verificarsi un peggioramento della stessa o della [[ritenzione idrica]] nel corso del trattamento con carvedilolo;
* [[Scompenso cardiaco]] di Classe IV NYHA (classificazione della "New York Heart Association") non rispondente a terapia standard che richieda terapia con [[Inotropismo|inotropi]] per [[via endovenosa]];
* Precedenti di [[broncospasmo]] o [[asma]], broncopneumopatia cronica ostruttiva ([[Broncopneumopatia cronica ostruttiva|BPCO]]) con componente broncospastica: in pazienti con predisposizione al broncospasmo si può manifestare sofferenza respiratoria come risultato di un possibile aumento della broncocostrizione;
* Alterazioni della [[funzionalità epatica]] e disfunzione epatica clinicamente manifesta;
* [[Bradicardia]] grave (<50 bpm);
* [[Shock cardiogeno]];
* Ipotensione grave ([[Pressione arteriosa sistemica|pressione sistemica]] <85 mmHg);
* [[Feocromocitoma]] non controllato con [[Alfabloccanti|alfa-bloccanti]]: sebbene carvedilolo abbia attività farmacologiche sia alfa che [[Betabloccanti|beta-bloccanti]], non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione; per questo motivo, deve essere prestata particolare cautela nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma;
* [[Acidosi metabolica]].
== Dosaggi ==
Prima dell'assunzione del carvedilolo è necessaria la prescrizione ed il controllo del proprio medico.<ref name=":2" />
Il trattamento con carvedilolo si inizia con un basso dosaggio che in caso di una risposta non adeguata si può aumentare, ad intervalli non inferiori alle due settimane, in base alla prescrizione del medico.<ref name=":2" />
Le preparazioni farmaceutiche contenenti carvedilolo devono essere assunte con una quantità di liquido sufficiente, non è necessario assumerle con i pasti, tuttavia si raccomanda che i pazienti con insufficienza cardiaca prendano il carvedilolo con il cibo per rallentarne l’assorbimento e per ridurre il rischio di i [[Ipotensione ortostatica|potensione ortostatica]].<ref name=":2" />
*Angina pectoris, (dose massima 25 mg al giorno, in più somministrazioni)
* [[Ipertensione]], 12,5 mg una volta al giorno (dose massima 50 mg al giorno)
*Scompenso cardiaco, 3,125 mg due volte al giorno (dose massima 25 mg due volte al giorno).<ref name=":2" />
== Farmacodinamica ==
Il carvedilolo presenta vari meccanismi d’azione, attraverso i quali è in grado di agire come [[Farmaci antipertensivi|antiipertensivo]], sulla [[frequenza cardiaca]], e in parte, come stabilizzante di [[Membrana cellulare|membrana]].<ref name=":3" />
=== Inibizione dei recettori β-adrenergici ===
Il carvedilolo è un antagonista che inibisce sia i recettori β<sub>1</sub> sia i β<sub>2</sub> adrenergici.<ref name=":3" /> I recettori β-adrenergici si trovano in più tessuti [[cuore]] (β<sub>1</sub>), [[Tessuto muscolare liscio|muscolatura liscia]] di [[Arteriola|arteriole]] e [[Bronchiolo|bronchioli]] (β<sub>2</sub>).<ref name=":4">{{Cita libro|nome=Lauralee|cognome=Sherwood|titolo=Fondamenti di fisiologia umana|url=https://www.worldcat.org/oclc/848874276|accesso=2021-05-17|edizione=4. ed|data=2012|editore=Piccin|p=197|OCLC=848874276|ISBN=978-88-299-2136-2}}</ref> I recettori β-adrenergici inducono il rilascio di [[renina]] da parte delle [[cellule iuxtaglomerulari]], stimolando il [[sistema renina-angiotensina-aldosterone]], che si traduce quindi in un aumento della pressione arteriosa. L’inibizione di questi recettori in modo non selettivo induce quindi una diminuzione della secrezione di renina con conseguente abbassamento della pressione arteriosa.<ref name=":1">{{Cita libro|nome=Louis Sanford|cognome=Goodman|nome2=Laurence L.|cognome2=Brunton|nome3=Randa|cognome3=Hilal-Dandan|titolo=Le basi farmacologiche della terapia|url=https://www.worldcat.org/oclc/1137115858|accesso=2021-05-17|edizione=13. ed.|data=2019|editore=Zanichelli|p=226|OCLC=1137115858|ISBN=978-88-08-82056-3}}</ref>
Il carvedilolo inibisce quindi il [[Sistema nervoso simpatico|sistema simpatico]] influenzando anche la conduzione del cuore; questa azione risulta utile anche contro le [[Aritmia|aritmie]] cardiache e nello scompenso cardiaco.
=== Blocco dei recettori α<sub>1</sub>-adrenergici ===
I recettori α<sub>1</sub>-adrenergici sono dei recettori eccitatori postsinaptici che fanno parte del [[sistema nervoso periferico]].
L’attività inibitoria nei confronti di questi recettori riduce la [[vasocostrizione]] indotta fisiologicamente dalle [[Catecolamina|catecolamine]] endogene ([[adrenalina]] e [[noradrenalina]]).<ref name=":4" /> Per questo motivo il carvedilolo ha effetto [[Vasodilatatore|vasodilatatorio]] nei vasi di resistenza arteriolare e nelle [[Vena|vene]]. La riduzione delle resistenze periferiche porta quindi a riduzione della pressione arteriosa.<ref name=":3" />
=== Attività antiossidante ===
Il carvedilolo esprime la sua attività [[antiossidante]] in due modi distinti. È in grado di bloccare la biosintesi delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e di legarle, evitando eventuali danni.<ref name=":3" />
Come farmaco è anche in grado di proteggere le [[Membrana cellulare|membrane cellulari]] dalla [[perossidazione lipidica]], grazie alla sua natura [[Idrofobia|lipofila]]: in particolare chelando lo ione ferrico, riducendo l'[[ossidazione]] sulle micelle metil linoleate.<ref>{{Cita pubblicazione|data=2000-05-01|titolo=Antioxidant action of the antihypertensive drug, carvedilol, against lipid peroxidation|rivista=Biochemical Pharmacology|volume=59|numero=9|pp=1069-1076|lingua=en|accesso=2021-05-17|doi=10.1016/S0006-2952(99)00417-7|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295299004177}}</ref>
=== Blocco dell’ingresso di Ca<sup>2+</sup> ===
Il carvedilolo è in grado, a elevate concentrazioni, di inibire i canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo L (a lenta [[ricaptazione]]). Questi canali permettono il rilascio modulato di calcio a livello della [[giunzione neuromuscolare]], in seguito a [[depolarizzazione]]. Il calcio è quindi libero di entrare nel [[Fibrocellula|miocita]] e innescare la contrazione del [[tessuto muscolare]].<ref name=":5">{{Cita libro|nome=Louis Sanford|cognome=Goodman|nome2=Laurence L.|cognome2=Brunton|nome3=Randa|cognome3=Hilal-Dandan|titolo=Le basi farmacologiche della terapia|url=https://www.worldcat.org/oclc/1137115858|accesso=2021-05-17|edizione=13. ed.|data=2019|editore=Zanichelli|p=527|OCLC=1137115858|ISBN=978-88-08-82056-3}}</ref>
Con la sua azione inibitoria il carvedilolo impedisce il rilascio di calcio, bloccando quindi l’innesco della [[contrazione muscolare]] e la conseguente [[vasocostrizione]], con un'azione complessiva di riduzione della pressione arteriosa.<ref name=":5" />
== Farmacocinetica ==
=== Assorbimento ===
Il carvedilolo è facilmente assorbito dopo somministrazione orale, ha una [[biodisponibilità]] del 25% circa nella specie umana e il picco di [[concentrazione plasmatica]] viene raggiunto in 1-2 ore.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
La sua biodisponibilità nell'organismo non è influenzata dai pasti; può aumentare fino all'80% in pazienti con funzionalità epatica ridotta a causa di un diminuito [[effetto di primo passaggio]].<ref name=":2" /><ref name=":6">{{Cita libro|nome=Louis Sanford|cognome=Goodman|nome2=Laurence L.|cognome2=Brunton|nome3=Randa|cognome3=Hilal-Dandan|titolo=Le basi farmacologiche della terapia|url=https://www.worldcat.org/title/basi-farmacologiche-della-terapia/oclc/1137115858|accesso=2021-05-17|edizione=13. ed.|data=2019|editore=Zanichelli|p=235|OCLC=1137115858|ISBN=978-88-08-82056-3}}</ref>
=== Distribuzione ===
Ha un [[volume di distribuzione]] di circa 2 L/kg che aumenta nei pazienti con [[cirrosi epatica]]; è una molecola molto lipofila e più del 95% di essa è legata alle [[proteine plasmatiche]].<ref name=":2" /><ref name=":6" />
=== Metabolismo ===
Il carvedilolo, essendo un inibitore della [[P-glicoproteina|glicoproteina P]], può aumentare la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina P che vengono assunti in concomitanza con il carvedilolo; oltretutto la sua biodiponibilità può essere modificata dagli induttori o dagli inibitori della glicoproteina P.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
Dopo l'assunzione subisce un effetto di primo passaggio epatico di circa il 60-75%; è metabolizzato dagli enzimi epatici, con produzione di [[Metabolita|metaboliti]] che vengono eliminati prevalentemente per via biliare.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
Nel processo di metabolizzazione ossidativa sono coinvolti diversi [[Enzima|enzimi]] del [[citocromo P450]], quali i CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 e CYP2E1. Il CYP2D6 è il genotipo principalmente implicato.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
La [[farmacocinetica]] può essere fortemente influenzata da farmaci inibitori o induttori dell'ossidazione, a causa dell'ampio metabolismo ossidativo di questo farmaco a livello del fegato. Inoltre, anche l'età del paziente influisce sulle proprietà farmacocinetiche.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
Da studi clinici di farmacocinetica si è osservato che il metabolismo ossidativo di questo principio attivo è stereoselettivo, questo provoca una clearance più rapida dell'isomero S(-)-carvedilolo rispetto all'R(+)-carvedilolo.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
=== Eliminazione ===
Raggiunge un'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] di 6-10 ore; la maggior parte del carvedilolo è secreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti; una piccola quantità viene escreta con le urine come tale o modificato.<ref name=":2" /><ref name=":6" />
== Interazioni farmacologiche ==
I sali d’allumino, la [[colestiramina]] e il [[colestipolo]] possono ridurre l’assorbimento dei farmaci beta-adrenergici. Farmaci come la [[fenitoina]], la [[rifampicina]], il [[Fenobarbital|fenofarbital]], così come il fumo, hanno un effetto di induzione degli enzimi epatici deputati alla [[biotrasformazione]] e possono così diminuire le concentrazioni plasmatiche degli antagonisti dei recettori beta soggetti a un ampio metabolismo. Gli antagonisti dei recettori beta possono ridurre la [[clearance]] della [[lidocaina]]. Gli effetti antipertensivi dei beta-antagonisti possono essere contrastati dall’[[indometacina]] e da altri [[FANS|farmaci antinfiammatori non steroidei]].<ref name=":7">{{Cita libro|nome=Louis Sanford|cognome=Goodman|nome2=Laurence L.|cognome2=Brunton|nome3=Randa|cognome3=Hilal-Dandan|titolo=Le basi farmacologiche della terapia|url=https://www.worldcat.org/oclc/1137115858|accesso=2021-05-21|edizione=13. ed.|data=2019|editore=Zanichelli|p=228|OCLC=1137115858|ISBN=978-88-08-82056-3}}</ref>
Un’attenzione particolare è richiesta nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci quali il [[verapamil]] o gli agenti [[Farmaci antiaritmici|antiaritmici]] che possono compromettere l'attività del nodo sinusale o la conduzione AV.<ref name=":8">{{Cita libro|nome=Louis Sanford|cognome=Goodman|nome2=Laurence L.|cognome2=Brunton|nome3=Randa|cognome3=Hilal-Dandan|titolo=Le basi farmacologiche della terapia|url=https://www.worldcat.org/oclc/1137115858|accesso=2021-05-21|edizione=13. ed.|data=2019|editore=Zanichelli|p=227|OCLC=1137115858|ISBN=978-88-08-82056-3}}</ref>
== Effetti indesiderati ==
* [[Apparato circolatorio|Sistema cardiovascolare]]: l'inibizione dei recettori β può causare o aggravare l’[[Insufficienza cardiaca|insufficienza cardiac]]<nowiki/>[[Insufficienza cardiaca|a]] i<nowiki/>n soggetti che presentino scompenso cardiaco, [[Infarto miocardico acuto|infarto]] acuto o [[cardiomegalia]]. In pazienti con conduzione A-V parzialmente o completamente insufficiente, in cui la trasmissione dell'impulso elettrico dagli [[Atrio (anatomia)|atri]] ai [[Ventricoli cardiaci|ventricoli]] è anomala, i β-antagonisti possono causare disturbi del ritmo cardiaco (bradiaritmie) rischiosi per la vita. Durante l’assunzione di antagonisti dei recettori β-adrenergici alcuni pazienti avvertono freddo alle estremità, inoltre, qualche volta, i sintomi di [[Vasculopatia|vasculopatia periferica]] possono aumentare oppure si può sviluppare la [[Fenomeno di Raynaud|malattia di Raynaud]];<ref name=":8" />
* Funzionalità [[Polmone|polmonare]]: il principale effetto avverso degli [[Antagonista (biochimica)|antagonisti]] dei recettori β è provocato dall'inibizione dei recettori β2 a livello della muscolatura liscia [[Bronco|bronchiale]], recettori particolarmente importanti nel promuovere la [[broncodilatazione]] in pazienti affetti da [[broncospasmo]]. I beta-antagonisti dovrebbero essere evitati nei pazienti affetti da [[asma]].<ref name=":8" />
* [[Sistema nervoso centrale|SNC]]: gli effetti avversi dei β-antagonisti sul SNC comprendono senso di [[Fatica|affaticamento]], [[Dissonnie|disturbi del sonno]] (inclusi [[insonnia]] e [[Incubo|incubi]]) e [[Depressione esistenziale|depressione]].<ref name=":7" />
* [[Metabolismo]]: l'inibizione β-adrenergica può provocare nei pazienti difficoltà a riconoscere uno stato [[Ipoglicemia|ipoglicemico]] dal momento che i segni e sintomi iniziali di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati; si può anche verificare un ritardo del recupero dall’ipoglicemia provocata dal rilascio di [[insulina]]. Gli antagonisti dei recettori β dovrebbero essere prescritti con cautela ai pazienti [[Diabete mellito|diabetici]].<ref name=":7" /> L’assunzione di carvedilolo può anche comportare un aumento di peso e un aumento dei livelli di [[colesterolo]] ematico tali da provocare [[ipercolesterolemia]].<ref name=":2" />
* [[Rene|Funzione renale]]: in pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica < 100 mmHg), con [[Ischemia miocardica|cardiopatia ischemica]] e malattia vascolare diffusa, e/o [[insufficienza renale]] di base è stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale durante la terapia con carvedilolo.<ref name=":2" />
Altri effetti indesiderati sono rappresentati da [[Vertigine|capogiri]], [[cefalea]], [[astenia]], generalmente lievi e con maggiori probabilità di verificarsi all'inizio del trattamento, oltre che a [[nausea]], [[diarrea]], [[Dolore addominale|dolori addominali]] e alle estremità. È comune anche il verificarsi di una compromissione della [[Vista|visione]], ridotta lacrimazione (occhi secchi) o irritazione oculare.<ref name=":2" />
== Gravidanza e allattamento ==
=== Gravidanza ===
Non è disponibile adeguata esperienza clinica col carvedilolo nelle donne in [[gravidanza]]. Gli studi sugli animali non sono sufficienti riguardo agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell’embrione/feto, sul [[parto]] e sullo sviluppo post-natale, inoltre non hanno mostrato prove sostanziali di possibile [[Teratogenesi|teratogenicità]]. Per questi motivi il carvedilolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.<ref name=":2" />
=== Allattamento ===
Studi sugli animali hanno evidenziato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno ma non è noto se il carvedilolo sia escreto nel latte umano. Pertanto, l'[[Allattamento|allattamento al seno]] non è raccomandato durante il trattamento con carvedilolo.<ref name=":2" />
== Sicurezza ==
=== Bambini ed adolescenti ===
Per quanto riguarda i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non vi sono dati sufficienti sull’efficacia e la sicurezza del carvedilolo.<ref name=":2" />
=== Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari ===
Non sono stati condotti studi sugli effetti del carvedilolo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. A causa delle reazioni individuali (per es. capogiri e stanchezza), la capacità di guidare, di usare macchinari o di lavorare può essere alterata. Questo vale in particolare all'inizio del trattamento, dopo aumenti del [[dose (biochimica)|dosaggio]], con cambiamenti di prodotto e in associazione con l'impiego di [[Bevanda alcolica|bevande alcoliche]].<ref name=":2" />
=== Attività sportiva ===
L'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce [[doping]] e può determinare comunque positività ai test antidoping.<ref name=":2" />
=== Sospensione del farmaco ===
La sospensione improvvisa dell’assunzione di un antagonista ai recettori beta-adrenergici durante un trattamento cronico può indurre un peggioramento dell’angina e può aumentare il rischio di morte improvvisa.<ref name=":2" />
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
* {{cita libro | cognome= British national formulary| nome=
* {{cita libro | cognome= Lusofarmaco | nome=
== Altri progetti ==
{{interprogetto}}
{{Farmaci anti-ipertensivi}}
{{Portale|chimica|medicina}}
[[Categoria:Betabloccanti]]
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