Talidomide: differenze tra le versioni
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{{Disclaimer|medico}}
{{composto chimico
|immagine1_nome = Thalidomide-2D-skeletal-wavy.svg
|immagine1_dimensioni = 250px
|immagine1_descrizione = formula di struttura
|nome_IUPAC = (''RS'')-2-(2,6-
|massa_molecolare = 258,23
|prefisso_ATC = L04
|suffisso_ATC = AX02
|somministrazione = Orale
|legame proteico = Rispettivamente 55% e 66% per enantiomero (+)-''R'' ed (–)-''S''.
|metabolismo = [[Fegato|Epatico]] (CYP2C19)<ref>{{Cita pubblicazione | cognome = Ando | nome = Y. |autore2= E. Fuse|autore3= WD. Figg | titolo = Thalidomide metabolism by the CYP2C subfamily | rivista = Clin Cancer Res | volume = 8 | numero = 6 | pp = 1964-73 | data=giugno 2002 | pmid = 12060642 }}</ref>
|emivita = da 5 a 7 ore
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
|simbolo1=tossico
|simbolo2=nocivo
|avvertenza=pericolo
|frasiH={{FrasiH|301|312|361}}
|consigliP={{ConsigliP|280|301+310}}<ref>Sigma Aldrich; rev. dell'11.10.2012</ref>
}}
La '''talidomide''' è un [[farmaco]] che fu venduto negli [[anni 1950|anni
Prodotto in forma di [[racemo (chimica)|racemo]],
==
[[File:Contergan package freigestellt.jpg|thumb|''Contergan'' confezione pastiglie]]
Nel marzo 1954 avvenne la sintetizzazione presso i laboratori di [[Stolberg (Rhld.)]] della [[Grünenthal|Grünenthal GmbH]] ad opera del chimico medico [[Heinrich Mückter]], Wilhelm Kunz e Herbert Keller, ricercando un metodo per sintetizzare un [[antibiotico]] con [[peptidi]] e nel quadro del crescente sviluppo dei narcolettici come la molecola [[piritildione]] (''Persedon'')<ref>G. Mall, E. Vosseler: ''Klinische Erfahrungen mit „Persedon“.'' In: ''DMW – Deutsche Medizinische Wochenschrift.'' 75, 1950, S. 1084, [[doi:10.1055/s-0028-1117619]].</ref> e [[glutetimide]] (Piperidindione), attraverso il riscaldamento della molecola [[Palmitoiletanolamide]] il Phthalimidoglutarimid.<ref name="Jahnkeetal">{{cita libro |autore=Wolf-Dieter Müller Jahnke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer |titolo=Arzneimittelgeschichte, S. 146 |editore=Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH |città=Stuttgart |data=2005 |ISBN=3-8047-2113-3|lingua=de}}</ref> Venne così nominato da Mückter, Thalidomid.<ref name="Jahnkeetal" /><ref name="Silverman">{{cita libro |autore=William Silverman |titolo=The Schizophrenic Career of a „Monster Drug“ |volume=110 |numero=2 |data=2002-04-22 |pagina=404–406|lingua=en}}</ref>
La talidomide non era però mai stata sperimentata su animali in stato di gravidanza prima che venisse approvato il suo impiego nelle donne incinte<ref name=history>{{Cita pubblicazione|titolo=A short history of thalidomide embryopathy|autore=Lenz W|rivista=Teratology|data=settembre 1988|volume=38|numero=3|pp=203-15|id=PIMD 3067415|doi=10.1002/tera.1420380303}}</ref>. Nel 1956 Kunz e collaboratori alla Grünenthal effettuarono dei test sulla talidomide in animali non gravidi, con risultati negativi; ma lo studio era di bassissima qualità.
Nel 1960 Somers effettuò degli studi su animali non gravidi che non mostrarono tossicità<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=Pharmacological properties of thalidomide (alpha-phthalimido glutarimide), a new sedative hypnotic drug|autore=Somers G. F.|rivista=British Journal of Pharmacology|data=marzo 1960|volume=15|numero=1|pp=111-6|pmid=13832739|PMC=1481992}}</ref>. L'autore ipotizzò però che la [[Farmaco galenico|forma galenica]] usata fosse probabilmente poco [[Biodisponibilità|biodisponibile]].
I primi casi di focomelia furono discussi durante un convegno di pediatri tedeschi nel [[1960]]. Il pediatra Widikund Lenz ipotizzò per primo in quella sede una correlazione con l'assunzione di talidomide in gravidanza<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome|autore=Taussig H. B.|rivista=Journal of American Medical Association|anno=1962|mese=giugno|volume=180|numero=13|pp=1106-14|pmid=13919869|doi=10.1001/jama.1962.03050260028005}}</ref>.
Nel 1961 McBride e Lenz resero pubblici i primi casi di anormalità [[Feto|fetali]] collegabili alla talidomide, riprendendo tra l'altro i dati dimenticati del 1957; in tutto vennero riportati 1500 casi dal 1957 al 1961. Nel giugno del 1961 McBride sperimentò il farmaco su animali da laboratorio gravidi (roditori) ottenendo esiti negativi, il riscontro tossico osservato su esseri umani non venne rilevato anche sugli animali utilizzati<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Yang, J.|autore2=Tantibanchachai, C.|anno=2014|mese=|titolo=Studies of Thalidomide's Effects on Rodent Embryos from 1962-2008|rivista=Embryo Project Encyclopedia ( 2014-03-07 ). ISSN 1940-5030|volume=|numero=|pp=|url=https://embryo.asu.edu/pages/studies-thalidomides-effects-rodent-embryos-1962-2008}}</ref>.
Nel mercato statunitense, invece, la talidomide non fu mai fatta entrare. Il suo ingresso è stato impedito da [[Frances Oldham Kelsey|Frances Kelsey]], revisore presso la FDA.
Il 2 dicembre 1961 la talidomide venne ritirata in Gran Bretagna e via via negli altri paesi. In Italia il ritiro avvenne nel settembre 1962.
Nel 1962 Somers ripeté l'esperimento del 1960, questa volta su animali gravidi e con una forma più biodisponibile, e ottenne risultati positivi. La rivista ''[[Lancet]]'' pubblicò un articolo che dimostrava come la somministrazione di talidomide a topi in stato di gravidanza provocasse la nascita di nidiate con gravi malformazioni agli arti<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Somers G. F.|titolo=Thalidomide and congenital abnormalities|url=https://archive.org/details/sim_the-lancet_1962-04-28_1_7235/page/n40|rivista=Lancet|anno=1962|mese=aprile|volume=1|numero=7235|pp=912-3|pmid=13915092}}</ref>; nel corso degli anni successivi andarono ad accumularsi prove sperimentali della teratogenicità del farmaco nel [[topo]]<ref>{{fr}} {{Cita pubblicazione|titolo=Production de malformations congénitales chez la Souris après administration de faibles doses de thalidomide|autore=Giroud A|coautori= Tuchmann-Duplessis H, Mercier-Parot L|rivista=Compt. Rend. Hebdom|editore=Seances Acad|volume=255|pp=1646-48|anno=1962}}</ref>, nel [[coniglio]]<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=Le lapin fauve de Bourgogne en tératologie|autore=Pasquet J|rivista=Biol. Med.|volume=3|numero=2|pp=149-177|anno=1974|pmid=4620254|lingua=fr}}</ref>, nel [[Gallus gallus domesticus|pollo]]<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=Thalidomide and congenital abnormalities|url=https://archive.org/details/sim_the-lancet_1963-03-09_1_7280/page/n41|autore=Yang T J|coautori=Yang T S, Liang H M|rivista=The Lancet|volume=1|numero=7280|pp=552-553|anno=1963|mese=marzo|pmid=14002455}}</ref>, nel [[ratto]]<ref>{{Cita pubblicazione|titolo=A comparison of the teratogenic activity of thalidomide in rabbits and rats|autore=Schumacher H|coautori= Blake D A, Gurian J M, Gillette J R|rivista=The Journal of Pharmacology and Experimental terapies|volume=160|numero=1|pp=189-200|pmid=5639104|url=http://jpet.aspetjournals.org/content/160/1/189.short}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|titolo=Effects of Thalidomide in the Rat Foetus|autore=Klein Obbink H. J.|coautori=Dalderup L. M.|rivista=Experientia|mese=dicembre|anno=1963|volume=19|numero=12|pp=645-646|pmid=14099869|url=https://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02151297?LI=true}}</ref>, nel [[gatto]], nella [[cavia]] e in molte specie di scimmie. Tuttavia, su molte altre specie animali su cui venne testato il farmaco si rilevarono esiti negativi o inconcludenti, in definitiva discordanti da quelli osservati su esseri umani<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gail A.|cognome=Van Norman|data=2019-11|titolo=Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials: Is it Time to Rethink Our Current Approach?|rivista=JACC. Basic to translational science|volume=4|numero=7|pp=845-854|accesso=8 gennaio 2025|doi=10.1016/j.jacbts.2019.10.008|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31998852/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Schardein, J., L. et al.|anno=1985|titolo=Species sensitivities and prediction of teratogenic potential.|rivista=Environ Health Perspect.|volume=|numero=|pp=|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1568765/|pmid=3905381}}</ref>. La stessa Chemie Grünenthal, azienda produttrice, onde verificare su diverse specie di animali gravidi gli effetti teratogeni causati dal farmaco negli esseri umani che venivano segnalati a tragedia ormai esplosa, condusse test di laboratorio, senza riuscire ad ottenere riscontri positivi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=H. B.|cognome=Taussig|data=30 giugno 1962|titolo=A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome|rivista=JAMA|volume=180|pp=1106-1114|accesso=8 gennaio 2025|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13919869/}}</ref>
Per questi motivi, la talidomide è stata menzionata nella letteratura scientifica come esempio di specie-specificità farmacologica, ovvero esiti differenti tra specie animali davanti al medesimo agente farmacologico.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=L.|cognome=Stern|data=1981-11|titolo=In vivo assessment of the teratogenic potential of drugs in humans|rivista=Obstetrics and Gynecology|volume=58|numero=5 Suppl|pp=3S–8S|accesso=8 gennaio 2025|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7031539/}}</ref>
Nel [[1962]] fu introdotto l'obbligo di [[Studio clinico|sperimentare i nuovi farmaci]] anche su animali gravidi per testarne gli effetti sui feti.
Nel settembre 2012 la ditta produttrice del farmaco ha porto le proprie scuse ufficiali in occasione dell'inaugurazione di un memoriale dedicato alle vittime a [[Stolberg (Rhld.)|Stolberg]]<ref>{{cita news|url=http://www.ansa.it/web/notizie/rubriche/scienza/2012/09/01/Produttori-talidomide-chiedono-scusa_7408194.html|titolo=Produttori talidomide scuse dopo 50 anni|data=8 novembre 2012|autore=Pier David Malloni|via=ansa.it}}</ref><ref>[https://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=10648 Talidomide. A 50 anni dalla tragedia i produttori chiedono scusa, ma per i pazienti non basta]</ref>, che ha spinto Harold Evans, editore di [[Reuters]], ad una dura critica per un ritardo di circa 50 anni sul riconoscimento delle responsabilità.<ref>[https://www.reuters.com/article/2012/09/01/us-germany-thalidomide-idUSBRE88004D20120901/ Thalidomide victims: drugmaker's apology not enough]</ref>
Dal 5 ottobre [[2009]] lo Stato italiano riconosce un'indennità mensile alle vittime della talidomide nate tra il 1959 e il 1965. Il 20 agosto 2016 il Parlamento italiano ha approvato una legge strutturata come una proroga della precedente del 2009, fissando un limite massimo di dieci anni per chiedere l'indennizzo. Il 17 ottobre [[2017]], seppur con sette mesi di ritardo rispetto alla previsione (febbraio 2017), il [[Ministero della salute|Ministro della salute]] [[Beatrice Lorenzin]] ha firmato il decreto per sbloccare gli indennizzi, dando la possibilità di fare domanda anche alle vittime nate nel 1958 e nel 1966, oltre a tutti i soggetti presentanti malformazioni compatibili con la sindrome da talidomide<ref>{{Cita web|url=https://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/dettaglioAtto?id=61639&completo=false|titolo=Decreto 17 ottobre 2017, n. 166|editore=Ministero della Salute}}</ref><ref>[http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_4_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=salastampa&p=comunicatistampa&id=4959 Talidomide. Ministro Lorenzin firma regolamento per riconoscimento indennizzo a nuove categorie]</ref>.
==Farmacodinamica e nuovi usi==
La teratogenicità è associata solamente a uno degli enantiomeri. Agisce come inibitore dell'[[angiogenesi]], ovvero del normale sviluppo dei vasi sanguigni, interferendo con lo sviluppo dell'embrione, specie se assunto durante le prime sette settimane della gravidanza. L'ipotesi di utilizzare in terapia solo l'enantiomero che non dà teratogenicità si è rivelata impraticabile per la spontanea conversione tra i due enantiomeri che avviene nell'organismo.<ref>{{Cita web|url=https://chiralpedia.com/blog/thalidomide/|titolo=Thalidomide – Chiralpedia|lingua=en|accesso=27 ottobre 2022}}</ref>
La specie umana è risultata essere sensibile alla dose di 1 mg/kg.
La molecola inibisce la [[protein-chinasi]] alfa (IKKα) della proteina IκB, un [[inibitore endogeno]] del [[fattore di trascrizione NF-κB]]. Questo fattore è attivamente coinvolto nella proliferazione delle cellule tumorali e nella sintesi di molte [[citochine]], come l'[[interleuchina]]-1, l'interleuchina-6 e il [[fattore di necrosi tumorale]] (TNF-α). L'IL-6 e il TNFα sono responsabili della sintomatologia febbrile, dolorosa e [[osteolisi|osteolitica]] nei pazienti colpiti da [[mieloma]] multiplo. La talidomide, interferendo col fattore NF-κB, semplicemente sopprime la loro produzione.
L'effetto di inibizione dell'angiogenesi e il potere selettivo inibitore della sintesi del TNFα del farmaco hanno riacceso l'interesse clinico per l'uso della talidomide in molte patologie, variabili dall'[[AIDS]] a certi tipi di [[tumore]] e per la [[malattia di Crohn]].
== Indicazioni ==
Dal 1998 il medicinale è usato con successo nella lotta al [[mieloma multiplo]], un cancro delle plasmacellule, e negli ultimi tre anni sono stati approvati anche derivati migliorati della molecola, noti col nome di ''[[lenalidomide]]'' e ''[[pomalidomide]]'' che vengono usati con l'aggiunta di [[corticosteroidi]].
L'uso della talidomide è stato approvato anche nella cura della [[sindrome di Behçet]].
La talidomide può anche venire utilizzata come trattamento di seconda linea nelle seguenti patologie umane:
* manifestazioni cutanee del [[Lupus eritematoso sistemico]];
* [[eritema nodoso]] e [[dolore|algie]] associati alla [[lebbra]]<ref>{{Cita pubblicazione|autore=N. Maruotti|autore2=F.P. Cantatore|autore3=D. Ribatti|titolo=Thalidomide in treatment of connective diseases and vasculities|pubblicazione=Reumatismo|volume=58|numero=3|lingua=en|doi=10.4081/reumatismo.2006.187}}</ref>;
* [[sarcoidosi]] a precoce manifestazione.
==Note==
<references/>
== Bibliografia ==
* Keifer JA et al. ''Inhibition of NF-kappa B activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity''. J Biol Chem. 2001 Jun 22;276(25):22382-87.
* Todaro M et al. ''NF-kappaB protects Behçet's disease T cells against CD95-induced apoptosis up-regulating antiapoptotic proteins''. Arthritis Rheum. 2005 Jul;52(7):2179-91.
* de-Blanco EJ et al. ''Inhibitors of NF-kappaB derived from thalidomide''. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Nov 1;17(21):6031-5.
* Srkalovic G, Hussein M. ''Immunomodulatory compounds (IMiDs) in the treatment of multiple myeloma''. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Oct;9 Suppl 1:3-10. Review.
* Komrokji RS, List AF. ''Lenalidomide for treatment of myelodysplastic syndromes: current status and future directions''. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Apr;24(2):377-88. Review.
* Quach H et al. ''Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma''. Leukemia. 2010 Jan;24(1):22-32. Epub 2009 Nov 12. Review.
* Yasui K et al. ''Thalidomide dramatically improves the symptoms of early-onset sarcoidosis/Blau syndrome: its possible action and mechanism''. Arthritis Rheum. 2010 Jan; 62(1):250-57.
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