Ticagrelor: differenze tra le versioni
Contenuto cancellato Contenuto aggiunto
Nessun oggetto della modifica |
|||
| (65 versioni intermedie di 41 utenti non mostrate) | |||
Riga 1:
{{Disclaimer|medico}}{{Composto chimico
|
|immagine1_nome = Ticagrelor.svg
|immagine1_dimensioni = 200px
|immagine2_nome = Ticagrelor ball-and-stick animation.gif
|prefisso_ATC = B01
|suffisso_ATC = AC24
|massa_molecolare = 522.567 g/mol
|smiles = Fc2ccc(cc2F)C3CC3Nc5nc(SCCC)nc4c5nnn4C1CC(C(O)C1O)OCCO
|solubilità_acqua = 10 µg/mL
|biodisponibilità = 36%
|legame_proteico = >99.7%
|metabolismo = Epatico [[CYP3A4]]
|emivita = 8h (Ticagrelor), 12h (metabolita parzialmente attivo)
|escrezione = Biliare e renale
|categoria = Antiaggreganti
|somministrazione = Orale
|nomi_alternativi = Brilique, Brilinta, Possia
|simbolo1 = irritante
|simbolo2 = pericoloso in ambiente
|avvertenza = attenzione
|frasiH = {{FrasiH|319|411}}
|consigliP = {{ConsigliP|264+265|273|280|305+351+338|337+317|391|501}}<ref>https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ticagrelor#datasheet=LCSS</ref>
|logPow = 2
}}
Il '''Ticagrelor (AZD6140)''' è un composto chimico di formula chimica <chem>C23H28F2N6O4S</chem><ref name=":10">{{Cita web|lingua=en|autore=PubChem|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ticagrelor|titolo=Ticagrelor|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|accesso=2025-05-15}}</ref> che in [[condizioni standard]] si presenta come una [[polvere]] [[Cristallo|cristallina]].<ref name=":11">{{Cita pubblicazione|nome=Michael|cognome=Williams|data=2013-07-03|titolo=The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15th Edition Edited by M.J.O'Neil, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK ISBN 9781849736701; 2708 pages. April 2013, $150 with 1‐year free access to The Merck Index Online.|rivista=Drug Development Research|volume=74|numero=5|pp=339–339|accesso=2025-05-15|doi=10.1002/ddr.21085|url=https://doi.org/10.1002/ddr.21085}}</ref>
== Storia ==
È stato descritto per la prima volta nella letteratura scientifica nel 2003. Ha ricevuto l'approvazione dell'[[Agenzia europea per i medicinali|EMA]] il 3 dicembre 2010 e l'approvazione della [[Food and Drug Administration|FDA]] il 20 luglio 2011.<ref name=":12">{{Cita web|lingua=en|url=https://go.drugbank.com/drugs/DB08816|titolo=Ticagrelor|sito=go.drugbank.com|accesso=2025-05-15}}</ref>
== Caratteristiche strutturali e fisiche ==
Appartiene alla classe delle [[ciclopentiltriazolopirimidine]]. È costituito da una base [[Pirimidina|pirimidinica]] N-[[Sostituente|sostituita]] da un derivato carbociclico che mima il [[ribosio]], facendola assomigliare all'[[Adenosina difosfato|ADP]] e permettendo quindi la sua azione come antagonista competitivo.<ref name=":0">{{Cita libro|autore=Thomas L. Lemke - S. William Zito - Victoria F. Roche - David A. Williams|titolo=FOYE'S L'ESSENZIALE - Principi di Chimica Farmaceutica|edizione=Edizione Italiana a cura di A. Chilin - G. Zagotto|ISBN=978-88-299-2867-5}}</ref> È un membro dei triazolopirimidini, un composto organofluorurato, un arilsolfuro, un [[Ammine|composto amminico secondario]] e un [[Etenolo|idrossietere]].<ref>{{Cita web|url=https://www.ebi.ac.uk/chebi/searchId.do?chebiId=CHEBI:68558|titolo=ticagrelor (CHEBI:68558)|sito=www.ebi.ac.uk|accesso=2025-05-15}}</ref>
Il composto è solubile in [[acetato di etile]].<ref name=":11" />
{| class="wikitable"
|+Caratteristiche strutturali<ref name=":10" />
|N. di [[atomi]] pesanti
|36
|-
|N. di donatori di [[Legame a idrogeno|legami a idrogeno]]
|4
|-
|N. di accettori di legami a idrogeno
|12
|-
|N. di elementi stereogenici atomici definiti
|6
|-
|N. di [[Legame chimico|legami]] ruotabili
|10
|-
|[[Massa monoisotopica]]
|522,18608089 u
|-
|Superficie [[Polarità|polare]]
|164 Ų
|}
== Reattività e caratteristiche chimiche ==
Il composto è incompatibile con agenti [[Ossidante|ossidanti]] forti.<ref name=":15">{{Cita web|lingua=en|autore=PubChem|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/source/hsdb/8306|titolo=Hazardous Substances Data Bank (HSDB) : 8306|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|accesso=2025-05-15}}</ref>
== Farmacologia e tossicologia ==
=== Farmacocinetica ===
Il ticagrelor si assume per via orale. Può essere somministrato sia a stomaco pieno che a stomaco vuoto in quanto anche un'ingestione di pasti ricchi di grassi non produce alcun effetto rilevante sulla C<sub>max</sub> né sull'[[Area Under the Curve|AUC]] del metabolita attivo.<ref name=":1">{{Cita web|url=https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000690_040546_FI.pdf&retry=0&sys=m0b1l3|titolo=Ticagrelor - foglio illustrativo|sito=farmaci.agenziafarmaco.gov.it|accesso=7 dicembre 2018}}</ref>
La dose dovrebbe comunque essere assunta all'orario programmato, inoltre la precoce interruzione del Ticagrelor può aumentare il rischio di infarto miocardico o morte cardiovascolare dovuta alla malattia di base del paziente.<ref name=":5">{{Cita web|url=https://www.ema.europa.eu/|titolo=Frontpage {{!}} European Medicines Agency|sito=www.ema.europa.eu|accesso=16 dicembre 2018}}</ref>
==== Assorbimento e distribuzione ====
Il farmaco appare rapidamente nel plasma, con un picco plasmatico dopo circa 1,5 ore dall'assunzione;<ref name=":3">{{Cita libro|nome=Govoni,|cognome=Stefano.|nome2=Cuzzocrea,|cognome2=Salvatore.|nome3=Agabio,|cognome3=Roberta.|titolo=Farmacologia|url=https://www.worldcat.org/oclc/894966504|accesso=13 dicembre 2018|data=2014|editore=CEA|OCLC=894966504|ISBN=978-88-08-18555-6}}</ref> anche la formazione del metabolita attivo si verifica rapidamente (2,5 h). Il valore esatto della [[biodisponibilità]] è infatti del 36%.<ref name=":12" /> Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 87,5 L.<ref name=":5" />
Nel [[Plasma (biologia)|plasma]] si lega per più del 99,7% alle proteine, in particolare all'[[albumina]].<ref name=":12" /> Dopo la dose di carico, l'inibizione piastrinica massima avviene per il 70% dopo 2-4 ore. L'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] è di circa 7 ore per il Ticagrelor e di 8,5 ore per il metabolita attivo.<ref name=":5" />
==== Metabolismo ====
Il composto viene metabolizzato nel fegato e nell'intestino dal [[CYP3A5|CYP3A4/5]]. Dal metabolismo originano più di dieci [[Prodotto (chimica)|prodotti]], ma soltanto il derivato O-deetilato è equamente attivo (la sua concentrazione è pari al 40% circa del farmaco iniziale). Il Ticagrelor e alcuni metaboliti subiscono N-dealchilazione e vengono coniugati con [[acido glucuronico]], per fare in modo che siano più [[Solubilità|solubili]] e facilitarne l'[[Escrezione|eliminazione]].<ref name=":0" />
Si può citare uno studio del 2015 in cui è stata effettuata la [[Decomposizione (chimica)|degradazione]] forzata in varie condizioni di [[stress]]. I [[Metabolita|metaboliti]] e prodotti degradati sono stati rilevati e identificati mediante [[HPLC-MS]]<sup>n</sup>. Si tratta di una colonna C18 XTerra MS combinata con una [[Cromatografia|fase mobile]] a gradiente lineare composta da una miscela di 10 mM di [[Acetato d'ammonio|acetato di ammonio]]/[[acetonitrile]]. Questo tipo di analisi si è rivelata utile anche per le determinazioni di [[droga]] e [[Difetto cristallino|impurezze]].<ref name=":9">{{Cita pubblicazione|data=25 febbraio 2015|titolo=Identification of the major degradation pathways of ticagrelor|rivista=Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis|volume=105|pp=74-83|lingua=en|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1016/j.jpba.2014.11.046}}</ref>
Sono stati distinti fino a nove prodotti di degradazione derivati da [[ossidazione]]/auto-ossidazione, S-dealchilazione e N-dealchilazione. Essi provengono da una serie di possibili percorsi di degradazione di molecole con tali gruppi funzionali. È stata studiata e valutata la cinetica per definire la data di scadenza della molecola e identificare i fattori di degrado più importanti.<ref name=":9" />
Il prodotto di degradazione DP1 ha dato origine a uno [[ione]] protonato con formula elementare C<sub>14</sub>H<sub>25</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>S<sup>+</sup>. Il farmaco ha perso due [[Atomo|atomi]] di [[azoto]] e il gruppo difluorofenil-ciclopropilico. Lo studio di frammentazione di DP1 ha anche confermato che è veramente un derivato della [[diaminopirimidina]].<ref name=":9" />
Il prodotto di degradazione DP2 è uno dei derivati più [[Idrofilia|idrofili]] visto il suo breve tempo di ritenzione (2,8 min). Il DP2 ha formula: C<sub>20</sub>H<sub>23</sub>F<sub>2</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub><sup>+</sup>. A differenza degli altri composti, non si ha più la perdita di neutrofili del [[propilene]] correlata alla S-dealchilazione, ma è stata osservata la perdita di un gruppo CHNO che indica che DP2 è un derivato oxo-triazolopirimidinico.<ref name=":9" />
Il prodotto di degradazione DP3 è stato facilmente formato per [[fotolisi]] e per termolisi. La massa accurata dello ione protonato è stata misurata a 371,1492, che potrebbe corrispondere alla formula elementare C<sub>14</sub>H<sub>23</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub>S<sup>+</sup>.<ref name=":9" />
Lo ione protonato DP4 ha una formula che comprende un atomo di [[ossigeno]] in più, che può essere correlato ad un derivato [[Idrossilazione|idrossilato]] formato in presenza di [[perossido di idrogeno]]: C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>6</sub>O<sub>5</sub><sup>+</sup>. Ciò che si è dimostrato è che l'idrossilazione era avvenuta nell'azoto aromatico-[[Ammine|amminico]], portando alla formazione di un derivato [[Idrossilammina|idrossilamminico]].<ref name=":9" />
Il DP5 è uno ione protonato che presenta due atomi di ossigeno in più rispetto a quello del Ticagrelor. In generale lo schema di frammentazione sembrerebbe essere simile al farmaco di partenza, ma la presenza di una transizione specifica, finora non osservata, ha fatto la differenza. Sembrerebbe infatti che ci fosse stata una perdita della frazione C<sub>3</sub>H<sub>6</sub>O<sub>2</sub>S, così da identificare il DP5 come un derivato arilsulfonico. Il DP6, DP7, DP8 e DP9 sono molto simili al DP3 in termini di massa.<ref name=":9" />
==== Eliminazione ====
Una dose radiomarcata di ticagrelor viene recuperata per il 57,8% nelle [[feci]] e per il 26,5% nelle [[Urina|urine]]. Meno dell'1% della dose viene recuperato come farmaco non metabolizzato. Il metabolita attivo AC-C124910XX costituisce il 21,7% del recupero nelle feci, mentre il metabolita AR-C133913XX rappresenta il 9,2% del recupero nelle urine e il 2,7% nelle feci. Altri metaboliti minori vengono prevalentemente eliminati attraverso le urine. La [[clearance]] renale del ticagrelor è di 0,00584 L/h.<ref name=":12" />
=== Farmacodinamica ===
È un [[inibitore]] diretto, reversibile e competitivo del recettore dell'[[Adenosina difosfato|ADP]] [[P2Y12|P2Y<sub>12</sub>]], coinvolto nella fase di [[Piastrina|aggregazione piastrinica]], processo che fa parte della coagulazione, nel quale le piastrine formano una rete per bloccare la fuoriuscita del sangue dal vaso leso<ref name=":1" />, in un sito distinto da quello dell'agonista endogeno ADP.<ref name=":13">{{Cita web|url=https://ncithesaurus.nci.nih.gov/ncitbrowser/ConceptReport.jsp?dictionary=NCI_Thesaurus&ns=ncit&code=C76404|titolo=NCI Thesaurus (NCIt)}}</ref>
Questo blocca la via di segnalazione piastrinica, inibendo l'attivazione del complesso glicoproteico GPIIb/IIIa, il legame del [[fibrinogeno]] alle piastrine e la loro adesione e aggregazione.<ref name=":13" /> Il ticagrelor e il suo metabolita O-deetilato hanno lo stesso meccanismo d'azione delle tienopiridine, [[Prasugrel]], [[Clopidogrel]] e [[Ticlopidina]], ma il blocco è reversibile. Questa reversibilità permette il ritorno al normale funzionamento delle piastrine entro 24-48 ore dopo l'ultima somministrazione, indipendentemente dalla vita media delle piastrine.<ref name=":0" />
Oltre agli effetti primari mediati dall’antagonismo del recettore [[P2Y12|P2Y<sub>12</sub>]], Ticagrelor aumenta il livello endogeno locale di [[adenosina]], inibendone l'assorbimento da parte del trasportatore.<ref name=":5" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Duncan|cognome=Armstrong|nome2=Claire|cognome2=Summers|nome3=Lorna|cognome3=Ewart|data=10 gennaio 2014|titolo=Characterization of the Adenosine Pharmacology of Ticagrelor Reveals Therapeutically Relevant Inhibition of Equilibrative Nucleoside Transporter 1|rivista=Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics|volume=19|numero=2|pp=209-219|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1177/1074248413511693|url=https://dx.doi.org/10.1177/1074248413511693}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marco|cognome=Cattaneo|nome2=Rainer|cognome2=Schulz|nome3=Sven|cognome3=Nylander|data=2014-06|titolo=Adenosine-Mediated Effects of Ticagrelor|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=63|numero=23|pp=2503-2509|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1016/j.jacc.2014.03.031|url=https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2014.03.031}}</ref> Questo, oltre all’inibizione della funzione piastrinica, porta a [[vasodilatazione]] e sensazione di [[dispnea]].<ref name=":5" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ann|cognome=Wittfeldt|nome2=Håkan|cognome2=Emanuelsson|nome3=Gunnar|cognome3=Brandrup-Wognsen|data=2013-02|titolo=Ticagrelor Enhances Adenosine-Induced Coronary Vasodilatory Responses in Humans|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=61|numero=7|pp=723-727|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1016/j.jacc.2012.11.032|url=https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.11.032}}</ref>
=== Studi clinici ===
==== Pegasus-timi 54 ====
L’efficacia e la tollerabilità di Ticagrelor, 60 mg due volte al giorno, per la prevenzione di eventi aterotrombotici, si basa sui risultati ottenuti dallo studio PEGASUS-TIMI 54 che ha confrontato il Ticagrelor con placebo (in associazione con aspirina a basso dosaggio 75-150 mg/die) in pazienti stabili, che avevano avuto un [[Infarto|infarto del miocardio]] spontaneo da 1 a 3 anni prima dell'arruolamento allo studio e che erano ad alto rischio aterotrombotico.<ref name=":6">{{Cita pubblicazione|data=24 settembre 2015|titolo=Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction|rivista=New England Journal of Medicine|volume=373|numero=13|pp=1271-1275|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1056/nejmc1508692|url=https://dx.doi.org/10.1056/nejmc1508692}}</ref><ref name=":7">{{Cita pubblicazione|nome=Marc P.|cognome=Bonaca|data=2014-04|titolo=Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial|rivista=American Heart Journal|volume=167|numero=4|pp=437–444.e5|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1016/j.ahj.2013.12.020|url=https://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2013.12.020|nome2=Deepak L.|cognome2=Bhatt|nome3=Eugene|cognome3=Braunwald}}</ref>
L'[[aterotrombosi]] si manifesta clinicamente come malattia coronarica (CAD), [[ictus]], [[attacco ischemico transitorio]] o malattia delle arterie periferiche (PAD)<ref>{{Cita pubblicazione|nome=J|cognome=VILESGONZALEZ|data=2004-07|titolo=Atherothrombosis: A widespread disease with unpredictable and life-threatening consequences*1|rivista=European Heart Journal|volume=25|numero=14|pp=1197-1207|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1016/j.ehj.2004.03.011|url=https://dx.doi.org/10.1016/j.ehj.2004.03.011}}</ref>. L'adesione, l'attivazione e l'aggregazione piastrinica giocano un ruolo chiave nella patogenesi dell'aterotrombosi, che a sua volta è il principale determinante delle sindromi coronariche acute (ACS) incluso l’infarto miocardico.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Francesco|cognome=Franchi|data=7 ottobre 2014|titolo=Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome|rivista=Nature Reviews Cardiology|volume=12|numero=1|pp=30-47|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1038/nrcardio.2014.156|url=https://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2014.156|nome2=Dominick J.|cognome2=Angiolillo}}</ref>
===== Criteri di inclusione =====
PEGASUS-TIMI 54 includeva pazienti che avevano avuto spontaneamente infarto miocardico da 1 a 3 anni prima dell'arruolamento, avevano almeno 50 anni e possedevano una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio: età superiore ai 65 anni, [[diabete mellito]] trattato con farmaci, un secondo infarto miocardico spontaneo, CAD multivasale o disfunzione renale cronica.<ref name=":6" />
La maggior parte dei pazienti erano maschi (76%) e caucasici (87%) e l’età media era di 65 anni.<ref name=":6" />
Inoltre, in termini di tipo di infarto miocardico, il 53,6% dei pazienti ha avuto uno [[Infarto miocardico acuto|STEMI]] (ossia un’ostruzione coronarica con arresto ''totale'' del flusso sanguigno e conseguente sopraslivellamento del tratto ST nell’ECG), il 40,6% uno [[Infarto miocardico acuto|NSTEMI]] (ossia un’ostruzione coronarica ''parziale o transitoria'' che ha portato ad un sottoslivellamento del tratto ST nell’ECG) e il 5,8%, di tipo sconosciuto.<ref name=":6" /> L'83% dei pazienti ha avuto una storia di [[angioplastica coronarica]] (PCI).<ref name=":6" /><ref name=":7" />
===== Criteri di esclusione =====
I criteri di esclusione dallo studio includevano l'uso concomitante di [[Dipiridamolo]] o [[Cilostazolo]], oppure una terapia anticoagulante durante il periodo dello studio. Sono stati esclusi anche pazienti con una storia di disturbi emorragici, ictus ischemico o sanguinamento intracranico, tumore del sistema nervoso centrale, anormalità vascolare intracranica o sanguinamento gastrointestinale entro i precedenti 6 mesi.<ref name=":6" />
===== Analisi =====
I pazienti sono stati randomizzati e un gruppo riceveva 60 o 90 mg di Ticagrelor due volte al giorno, l’altro placebo. Quasi tutti (99,9%) i pazienti ricevevano aspirina, con un dosaggio compreso tra 75 e 100 mg/die.
Sono stati seguiti per 33 mesi.<ref name=":6" />
Gli endpoint primari (ossia i principali fenomeni di interesse di uno studio) erano morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico o ictus<ref name=":6" /><ref name=":7" />: essi sono stati valutati su un base intentention to treat (ITT), ossia un’analisi valutata solamente sugli intenti iniziali del trattamento e non su quelli effettivamente somministrati. Gli endpoint secondari, invece, sono stati valutati in modo gerarchico: morte CV quindi morte per qualsiasi causa.
Le analisi dei punti di riferimento sono state eseguite a intervalli annuali dalla randomizzazione nei pazienti dello studio PEGASUS-TIMI 54 che erano vivi.
Questo studio dimostrò che chi assumeva 60 mg di Ticagrelor due volte al giorno era meno soggetto a morte cardiovascolare (CV), infarto del miocardio o ictus, rispetto ai destinatari del placebo. Infatti dopo 3 anni, gli endpoint primari erano stati significativamente ridotti del 16% nei pazienti destinati al Ticagrelor 60 mg due volte al giorno rispetto a chi assumeva placebo.<ref name=":6" />
Viceversa, il rischio di sanguinamento maggiore era nettamente superiore ai destinatari del Ticagrelor, rispetto a chi assumeva placebo; tuttavia, il rischio sembrava diminuire dopo il primo anno di terapia.
Ticagrelor 60 mg due volte al giorno è stato inoltre di maggiore beneficio nei pazienti che avevano interrotto la terapia con gli inibitori del recettore [[P2Y12|P2Y<sub>12</sub>]] entro 30 giorni dalla randomizzazione.
Una riduzione significativa del rischio di morte CV, infarto miocardico o ictus è stato osservato in pazienti con PAD che hanno ricevuto ticagrelor 60 mg due volte al giorno (n=368) rispetto al placebo (n=404).
Gli effetti benefici del Ticagrelor (60 mg due volte al giorno) sono stati osservati indipendentemente dalla presenza di disfunzione renale.
==== PLATO ====
Il [[trial clinico]] PLATO, invece, conclusosi a metà del 2009, ha messo in evidenza che, nel trattamento delle sindromi coronariche acute, Ticagrelor presenta una minore [[mortalità]] rispetto all'associazione di [[Clopidogrel]] con aspirina, riducendo del 16% circa il rischio di eventi vascolari maggiori, anche se sembra ci sia un maggior rischio di sanguinamento. Perciò il Ticagrelor risulta essere migliore, in combinazione con piccole dosi di ASA, per il trattamento di questa sindrome.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lars|cognome=Wallentin|data=30 agosto 2009|titolo=Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes|rivista=NEJM|url=http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0904327|accesso=26 ottobre 2009|dataarchivio=4 gennaio 2010|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20100104050040/http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0904327|urlmorto=sì}}</ref>
==== Altri studi ====
Un altro studio<ref>{{Cita pubblicazione|data=1º dicembre 2018|titolo=Effect of Clopidogrel vs Ticagrelor on Platelet Aggregation and Inflammation Markers After Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction|rivista=Canadian Journal of Cardiology|volume=34|numero=12|pp=1606-1612|lingua=en|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1016/j.cjca.2018.08.024}}</ref>, invece, pubblicato il 20 agosto del 2018, ha evidenziato gli effetti del Clopidogrel vs Ticagrelor in relazione all'aggregazione piastrinica e markers infiammatori. Lo studio ha osservato che i pazienti con sindrome coronarica acuta mostrano una risposta infiammatoria che influenza l'aggregazione piastrinica, perciò esso era incentrato a capire la relazione tra la gravità dell'infiammazione e l'effetto degli antiaggreganti dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) per infarto miocardico con sopraslivellamento ST ([[Infarto miocardico acuto|STEMI]]).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Isabell|cognome=Bernlochner|data=2010|titolo=Association between inflammatory biomarkers and platelet aggregation in patients under chronic clopidogrel treatment|rivista=Thrombosis and Haemostasis|volume=104|numero=12|pp=1193-1200|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1160/th10-05-0266|url=https://dx.doi.org/10.1160/th10-05-0266|nome2=Steven|cognome2=Steinhubl|nome3=Siegmund|cognome3=Braun}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Duk-Woo|cognome=Park|data=2011-12|titolo=A Point-of-Care Platelet Function Assay and C-Reactive Protein for Prediction of Major Cardiovascular Events After Drug-Eluting Stent Implantation|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=58|numero=25|pp=2630-2639|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1016/j.jacc.2011.08.057|url=https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.057|nome2=Seung-Whan|cognome2=Lee|nome3=Sung-Cheol|cognome3=Yun}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|data=16 febbraio 2016|titolo=Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Troponin-Negative Patients With Low-Risk ACS Undergoing Ad Hoc PCI|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=67|numero=6|pp=603-613|lingua=en|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1016/j.jacc.2015.11.044}}</ref>
Lo studio è stato effettuato su un singolo centro, dove sono stati reclutati 203 pazienti (133 uomini e 70 donne) con STEMI sottoposti a PCI primario. Si è attuata una stratificazione sulla base della terapia antipiastrinica al momento del ricovero (125 pazienti erano sotto cura di Clopidogrel e 78 pazienti assumevano Ticagrelor), in più i livelli di infiammazione sono stati classificati come bassi, intermedi e alti, grazie all'analisi dei livelli di [[Proteina C-reattiva|proteina C reattiva]]. La funzione di aggregazione piastrinica è stata identificata come reattività piastrinica indotta da ADP (grazie ad aggregometria a trasmissione luminosa). I marcatori di infiammazione sono stati misurati al momento del ricovero e ad 1 anno post-PCI.
Si è visto che a livelli intermedi e alti di infiammazione, l'aggregazione piastrinica data da ADP<ref>{{Cita pubblicazione|nome=B B|cognome=Fredholm|data=30 marzo 2007|titolo=Adenosine, an endogenous distress signal, modulates tissue damage and repair|rivista=Cell Death & Differentiation|volume=14|numero=7|pp=1315-1323|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1038/sj.cdd.4402132|url=https://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402132}}</ref> era significativamente più bassa nei pazienti che usavano Ticagrelor rispetto a quelli che assumevano Clopidrogrel, infatti a distanza di 1 anno dall'intervento, gli utilizzatori di Ticagrelor presentavano livelli molto più bassi di interleuchina-1β e livelli più alti di interleuchina-35 e fattore di crescita trasformante-β.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Yingzhong|cognome=Lin|data=21 dicembre 2012|titolo=Decreased Plasma IL-35 Levels Are Related to the Left Ventricular Ejection Fraction in Coronary Artery Diseases|rivista=PLoS ONE|volume=7|numero=12|pp=e52490|accesso=17 dicembre 2018|doi=10.1371/journal.pone.0052490|url=https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0052490|nome2=Ying|cognome2=Huang|nome3=Zhengde|cognome3=Lu}}</ref>
Si può quindi dire che, considerando diversi livelli di infiammazione, Ticagrelor fornisce una migliore e potente inibizione piastrinica rispetto a Clopidogrel.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Wallentin, R.C. Becker, A. Budaj e altri|anno=2009|titolo=Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes|rivista=N Engl J Med}}</ref> In particolare, a livelli più alti di infiammazione, il Ticagrelor sembrerebbe esercitare un effetto di inibizione più stabile. Inoltre, con il Ticagrelor si può notare che i markers di infiammazione sono ridotti al follow-up dopo PCI, e ciò denota che gli effetti anti-infiammatori potrebbero avere un ruolo nel beneficio clinico dato dalla terapia con antipiastrinici. Ciò è importante perché introduce un motivo in più per l'uso di Ticagrelor dopo PCI per infarto con [[Infarto miocardico acuto|STEMI]].
Questo studio però aveva dei limiti: sicuramente il ridotto numero di pazienti reclutati, è stato effettuato in un singolo centro e la durata di follow-up è stata limitata.
=== Effetti del composto e usi clinici ===
Il ticagrelor blocca l'aggregazione piastrinica patologica riducendo la probabilità di coaguli che andrebbero a ridurre il flusso di sangue.<ref name=":1" /> È un farmaco [[Farmaci antiaggreganti|antiaggregante]], prodotto da [[AstraZeneca]] con il nome commerciale di "''Brilique''".<ref name=":1" />
Visti gli studi clinici, il composto è indicato in pazienti che hanno già presentato situazioni di [[Infarto miocardico acuto|infarto del miocardio]] e [[ictus]] per ridurre la probabilità di una loro ricomparsa. È consigliato anche per il trattamento dell'[[Arteriopatia obliterante periferica|arteriopatia periferica]] e può essere utilizzato, in combinazione con [[Acido acetilsalicilico|ASA]], per il trattamento della [[sindrome coronarica acuta]] in pazienti che presentano [[Sottoslivellamento ST|depressione del segmento ST]] del tracciato elettrocardiografico.<ref name=":0" />
Ticagrelor 60 mg due volte al giorno è l'agente di scelta in pazienti stabilizzati con un ictus miocardico precedente, il cui rischio di [[Emorragia|sanguinamento]] è basso. L'uso di agenti alternativi (es. [[Clopidogrel]] o [[Prasugrel]]) è riservato per i casi in cui la terapia con Ticagrelor non è tollerata o fattibile.<ref name=":1" />
=== Controindicazioni ed effetti collaterali ===
Il farmaco non dovrebbe essere preso se si è [[Reazioni di ipersensibilità|ipersensibili]] al principio attivo o agli eccipienti, se si ha sanguinamento patologico o se si è già presentata [[emorragia intracranica]], se la [[Fegato|funzionalità epatica]] è compromessa severamente o se contemporaneamente si assumono inibitori o induttori del [[CYP3A4]]<ref name=":2">{{Cita web|url=https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000690_040546_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3|titolo=RCP Ticagrelor}}</ref>
Poiché il metabolismo del Ticagrelor si verifica nel fegato, una grave compromissione epatica può comportare un aumento dell'esposizione al farmaco. Questo, combinato con una ridotta [[Sintesi proteica|sintesi di proteine]] della coagulazione, può contribuire ad un aumento del [[rischio]] di sanguinamento.<ref name=":8">{{Cita pubblicazione|nome=Renli|cognome=Teng|data=11 giugno 2015|titolo=Ticagrelor: Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Pharmacogenetic Profile: An Update|rivista=Clinical Pharmacokinetics|volume=54|numero=11|pp=1125-1138|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1007/s40262-015-0290-2|url=https://dx.doi.org/10.1007/s40262-015-0290-2}}</ref>
Il principale effetto collaterale degli inibitori del recettore P2Y<sub>12</sub> è l'emorragia, talvolta fatale, che può verificarsi in quasi tutti i siti. Il rischio dipende da più variabili, incluso l'uso concomitante di più agenti che alterano l'[[emostasi]] e la suscettibilità del paziente.<ref name=":4">{{Cita web|url=https://accessmedicine.mhmedical.com/drugs.aspx?GbosID=427144#monoNumber=427144§ionID=205922022&tab=tab0|titolo=Drugs {{!}} AccessMedicine {{!}} McGraw-Hill Medical|sito=accessmedicine.mhmedical.com|accesso=13 dicembre 2018}}</ref> Lo studio PLATO ha messo in evidenza che il gruppo trattato con Ticagrelor e il gruppo trattato con Clopidogrel presentavano simile rischio di emorragie durante la chirurgia di [[Bypass aorto-coronarico|bypass]]; mentre se i pazienti non erano sottoposti a bypass, il rischio per il braccio trattato con solo Ticagrelor era del 4,5%, mentre quello trattato con Clopidogrel era del 3,8%, visto che l'inibizione del recettore era reversibile.<ref name=":6" />
Inoltre, il rischio di sanguinamento maggiore di TIMI era significativamente più alto nei pazienti trattati con Ticagrelor 60 mg due volte al giorno rispetto a quelli curati con placebo. Era anche stato evidenziato che la somministrazione di Ticagrelor (60 mg due volte al giorno) portava ad un significativo aumento di: sanguinamento minore, sanguinamento che richiede [[trasfusione]] e sanguinamento che porta a studiare la sospensione del farmaco. Il sanguinamento maggiore era evidente anche nei pazienti [[Diabete|diabetici]] trattati con Ticagrelor 60 mg due volte al giorno, rispetto a quelli trattati con placebo.<ref name=":6" />
Il rischio di emorragia intracranica, ictus emorragico e di sanguinamento fatale non ha mostrato differenze significative tra i pazienti trattati con Ticagrelor (60 mg due volte al giorno) e quelli riceventi placebo.<ref name=":6" /> Il PLATO ha inoltre evidenziato che i pazienti trattati con Ticagrelor presentano un'[[Incidenza (epidemiologia)|incidenza]] alla [[dispnea]] quasi doppia (13,8%) rispetto al quelli trattati con il Clopidogrel (7,8%), infatti vi è un aumento ingente delle pause ventricolari al [[ECG dinamico secondo Holter|monitoraggio Holter]]<math>\geq</math>3 secondi, ossia del 5,8% nei riceventi Ticagrelor, in confronto al 3,6% in quelli ai quali è destinato il Clopidogrel.<ref name=":3" />
La dispnea si è inoltre verificata in modo più significativo nei pazienti ai quali veniva somministrato Ticagrelor (60 mg due volte al giorno) rispetto ai riceventi del placebo (15,84% vs 6,38%): è stata rilevata subito dopo l'inizio della somministrazione del farmaco e la maggior parte degli episodi erano di intensità lieve o moderata. I pazienti [[Asma|asmatici]] e quelli con [[Broncopneumopatia cronica ostruttiva|BPCO]] sono ad un aumentato rischio assoluto di dispnea, quindi la somministrazione del farmaco in questi gruppi deve essere prudente. La dispnea spesso si risolve senza la necessità di interrompere il trattamento.<ref name=":6" />
Altri [[Effetto collaterale|effetti collaterali]] riguardano il [[Apparato circolatorio|sistema cardiovascolare]]: si può avere presincope (≤2%) e [[Sincope (medicina)|sincope]] (≤2%). Per quanto riguarda il [[sistema nervoso centrale]], possono presentarsi [[Vertigine|vertigini]] (5%) e perdita di conoscenza (≤2%). L'effetto collaterale riguardante l'[[apparato gastrointestinale]] è la [[nausea]] (4%). Nel [[Apparato genitale|sistema renale]] si ha un aumento della [[creatinina]] sierica (7%), transitorio, con meccanismo indeterminato. In alcuni casi si è evidenziato un aumento dell'[[acido urico]] con una frequenza non definita.<ref name=":4" />
Infine evidenziamo segnalazioni di fase IV (<1%): [[angioedema]], [[blocco atrioventricolare]], [[bradicardia]], [[gotta]], [[reazione di ipersensibilità]], [[Lesioni elementari della cute|eruzione cutanea]], [[tosse]], vertigini, [[shock ipovolemico]] o severa [[ipotensione]].<ref name=":4" />
=== Tossicologia ===
I sintomi di [[sovradosaggio]] possono includere: sanguinamento, effetti gastrointestinali (nausea, [[vomito]] e [[diarrea]]) e pause ventricolari. La perdita di sangue rappresenta il rischio predominante.<ref name=":15" /> Il ticagrelor è stato associato a rari casi di reazioni di ipersensibilità, accompagnate da lievi danni epatici.<ref>{{Cita libro|titolo=Ticagrelor|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548529/|accesso=2025-05-15|data=2012|editore=National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases}}</ref>
=== Interazioni ===
Il Ticagrelor può interagire con forti inibitori del [[Taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]] ([[Ketoconazolo]], [[Diltiazem]], succo di pompelmo, [[Claritromicina]], [[Nefazodone]], [[Ritonavir]], Atazanavir), che ne aumentano l'esposizione di circa due volte, perché inibendo il metabolismo del farmaco si inibisce anche la sua eliminazione e così facendo, rimane nel circolo sanguigno.<ref name=":5" /><ref name=":14" />
Può avere interazioni con induttori del CYP3A4 ([[Rifampicina]], [[Fenitoina]], [[Carbamazepina]], [[Fenobarbital|Fenobarbitale]]), che ne diminuiscono l'esposizione e l'efficacia (sono ridotte Cmax e AUC).<ref name=":5" /><ref name=":14">{{Cita pubblicazione|nome=Renli|cognome=Teng|data=24 ottobre 2012|titolo=Effect of rifampicin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of ticagrelor in healthy subjects|rivista=European Journal of Clinical Pharmacology|volume=69|numero=4|pp=877-883|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1007/s00228-012-1436-x|url=https://dx.doi.org/10.1007/s00228-012-1436-x|nome2=Patrick|cognome2=Mitchell|nome3=Kathleen|cognome3=Butler}}</ref> Inoltre il Ticagrelor può essere esso stesso un inibitore lieve del CYP3A4: può aumentare l'esposizione a substrati del CYP3A4 con uno stretto [[indice terapeutico]] (es. [[Cisapride]]) La co-somministrazione di Ticagrelor aumenta l'esposizione alla [[Simvastatina]] (substrato del CYP3A4) e si pensa che un effetto simile lo abbia anche il metabolita attivo nei confronti della [[Lovastatina]].<ref name=":5" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Renli|cognome=Teng|data=25 agosto 2012|titolo=Pharmacokinetic interaction studies of co-administration of ticagrelor and atorvastatin or simvastatin in healthy volunteers|rivista=European Journal of Clinical Pharmacology|volume=69|numero=3|pp=477-487|accesso=16 dicembre 2018|doi=10.1007/s00228-012-1369-4|url=https://dx.doi.org/10.1007/s00228-012-1369-4|nome2=Patrick D.|cognome2=Mitchell|nome3=Kathleen A.|cognome3=Butler}}</ref>
Vi è una mancanza di dati sulla co-somministrazione di Ticagrelor con sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e induttori moderati del CYP3A4. Non ci sono dati che mostrano una interazione tra la co-somministrazione di Ticagrelor o del suo metabolita attivo con eparina, [[Enoxaparina|sodio enoxaparina]], aspirina o [[desmopressina]]. Tuttavia, si consiglia cautela quando si co-somministra il Ticagrelor con medicinali noti per alterare l'emostasi (per esempio: [[Verapamil]] e [[Chinidina]]).<ref name=":5" />
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
* {{Cita libro|autore=Thomas L. Lemke - S. William Zito - Victoria F. Roche - David A. Williams|titolo=FOYE'S L'ESSENZIALE - Principi di Chimica Farmaceutica|edizione=Edizione Italiana a cura di: A. Chilin - G. Zagotto|ISBN=978-88-299-2867-5}}
*Govoni, Stefano., Cuzzocrea, Salvatore. e Agabio, Roberta., ''Farmacologia'', CEA, 2014, ISBN 9788808185556, [[Online Computer Library Center|OCLC]] 894966504
== Altri progetti ==
{{interprogetto}}
{{portale|chimica}}
[[Categoria:Antiaggreganti]]
| |||