Tacrolimus: differenze tra le versioni

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{{Disclaimer |medico}}

{{Composto chimico

{{Farmaco

| nome_IUPAC =

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| numero_CAS = 104987-11-3

| prefisso_ATC = L04

| suffisso_ATC = AA05

| PubChem = 656830

| DrugBank = APRD00276

| formula = C₄₄H₆₉NO₁₂.H₂O

| massa_molecolare = 804,018 g/mol

| smiles =

| nomi_alternativi = FK-506

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|avvertenza=pericolo

|frasiH={{FrasiH|301}}

|consigliP={{ConsigliP|301+310}}<ref>Sigma Aldrich; rev. del 05.09.2012 riferita al monoidrato</ref>

}}

Il '''Tacrolimus''' (anche noto come '''FK-506''') è un [[farmaco]] [[immunosoppressione|immunosoppressore]] utilizzato soprattutto nei [[trapianto d'organi|trapianti d'organo]] per ridurre l'attività del [[sistema immunitario]] del paziente e di conseguenza il rischio di [[rigetto]].

Il '''Tacrolimus''' (anche noto come '''FK-506''') è un [[farmaco]] [[immunosoppressione|immunosoppressore]] utlizzato soprattutto nei [[trapianto d'organi|trapianti d'organo]] per ridurre l'attività del [[sistema immunitario]] del paziente e di conseguenza il rischio di [[rigetto]].

Ha caratteristiche simili alla [[ciclosporina]], ma è molto più potente a parità di volume. Come la ciclosporina ha un ampio spettro di interazioni contrarie, fra cui quella con il [[pompelmo]] che aumenta la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno.

Il farmaco è proprietà della [[Astellas Pharma Inc.]] e viene venduto con il marchio registrato ''Advagraf''.

È stato anche usato in preparazioni topiche per il trattamento di gravi [[dermatite|dermatiti]].

Venne testato per la prima volta nel gennaio 1991 su un bambino italiano sottoposto a [[trapianto di fegato]], e successivamente approvato dalla [[Food and Drug Administration]] nel [[1994]] per i [[Trapianto di fegato|trapianti di fegato]], è oggi esteso anche a quelli di [[trapianto di rene|rene]], [[trapianto di cuore|cuore]], [[trapianto di pancreas|pancreas]], [[trapianto di polmone|polmone]], faccia e altri.

Il farmaco è proprietà della ''Astellas Pharma Inc.'' e viene venduto con il marchio registrato '''Prograf'''.

Venne approvato dalla ''FDA'' (US Food and Drug Administration) nel [[1994]] per i [[Trapianto di fegato|trapianti di fegato]], è oggi esteso anche a quelli di [[trapianto di rene|rene]], [[trapianto di cuore|cuore]], [[trapianto di pancreas|pancreas]], [[trapianto di polmone|polmone]] e altri.

Gli effetti secondari possono includere problemi alla vista, problemi renali ed epatici, tremori, [[ipertensione]], [[diabete mellito]].

È stato anche usato in preparazioni topiche per il trattamento di gravi [[dermatite|dermatiti]] (marchio registrato ''Protopic''), con minori effetti indesiderati. La preparazione topica è usata, tra l'altro, nel trattamento della [[vitiligine]].

==Avvertenze==

''Precauzioni per l’uso di tacrolimus topico:'' il tacrolimus deve essere applicato esclusivamente sulla parte di cute da trattare. Si raccomanda di lavarsi accuratamente le mani dopo l’applicazione della crema o unguento. Zone accidentalmente trattate con il farmaco o che sono venute a contatto con quest’ultimo devono essere adeguatamente lavate soprattutto se si tratta di mucose o occhi. Il tacrolimus topico non deve essere considerato farmaco di prima linea nel trattamento della [[dermatite atopica]] (rischio potenziale di tumore cutaneo e linfonodale), pertanto deve essere prescritto solo dopo risposta insufficiente al trattamento corticosteroideo e mai per periodi prolungati in modo continuativo (terapie prolungate devono prevedere periodi di sospensione). Il tacrolimus topico è controindicato nei bambini con meno di 24 mesi, nei bambini e negli adulti immunodepressi, in caso di lesioni sospette (nella fase iniziale le lesioni della dermatite atopica potrebbero essere confuse con lesioni da linfoma cutaneo a cellule T) <ref>AIFA, Bollettino d’Informazione sui farmaci, 2006, XIII, n 2</ref>.

Il tacrolimus per uso topico non deve essere considerato farmaco di prima linea nel trattamento della [[dermatite atopica]] (rischio potenziale di [[tumore cutaneo]] e linfonodale), pertanto deve essere prescritto solo dopo risposta insufficiente al trattamento corticosteroideo e mai per periodi prolungati in modo continuativo; terapie prolungate devono prevedere periodi di sospensione. Il tacrolimus è controindicato nei bambini con meno di 24 mesi, nei bambini e negli adulti immunodepressi, in caso di lesioni sospette (nella fase iniziale le lesioni della dermatite atopica potrebbero essere confuse con lesioni da [[linfoma]] cutaneo a cellule T)<ref>AIFA, Bollettino d'Informazione sui farmaci, 2006, XIII, n 2</ref>.

''Trattamento cutaneo con tacrolimus in presenza di infezioni:'' il profilo di efficacia e sicurezza del tacrolimus topico in caso di dermatite atopica infetta non è stato sufficientemente indagato. Si raccomanda di trattare e risolvere l’[[infezione]] cutanea prima di iniziare la terapia con tacrolimus <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus > Pharmamedix: Tacrolimus http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Tacrolimus&vo=Avvertenze </ref>.

Il tacrolimus può indurre prolungamento del [[tratto QT]]; si raccomanda cautela in caso di somministrazione per via sistemica a pazienti con prolungamento congenito del tratto QT o in terapia con farmaci noti per indurre prolungamento del tratto QT ([[antiaritmici]], [[cisapride]], [[terfenadina]], [[macrolidi]], [[chinoloni]], [[Antimicotico|antimicotici]] azolici, [[antidepressivi]], [[venlafaxina]], [[antipsicotici]])<ref>Johnson MC. et al., Transplantation, 1992, 53, 929, 1992</ref><ref>Calandra S., Transplantation, 1998, 66, 402</ref>.

''Uso di emollienti:'' non usare [[emollienti|emolliente]] sul tratto di cute su cui è stato applicato il tacrolimus <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

Nei pazienti trapiantati con [[diabete]] è preferibile la [[ciclosporina]] al tacrolimus. Il tacrolimus infatti è stato associato ad una maggior incidenza di diabete di nuova insorgenza rispetto alla ciclosporina (33,6% vs 26%, p=0,046) e la percentuale di pazienti che ha richiesto trattamenti antidiabetici è risultata più elevata nel gruppo trattato con tecrolimus (18% vs 12,5%, p<0,05)<ref>Vincenti F. et al., Transplant. Proc., 2005, 37(2), 1001</ref>. Questi dati sono stati confermati anche in altri studi<ref>Lee Y.J. et al., Transpl. Int., 2010, 23 (2), 147</ref><ref>Fan Y. et al., Transplant. Proc., 2009, 41 (5), 1821</ref><ref>Ye F. et al., J. Heart Lung Transplant., 2009, 28 (1), 58</ref>.

''Bendaggio occlusivo:'' non utilizzare il [[bendaggio occlusivo]] sulla parte di cute su cui è stato applicato il tacrolimus <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

Il tacrolimus è escreto nel [[latte materno]]. In via precauzionale il farmaco non viene raccomandato nelle donne che allattano, anche se alcuni dati preliminari evidenzierebbero un assorbimento sistemico neonatale a dosi tali da non risultare tossiche<ref>French A.E. et al., Ann. Pharmacol., 2003, 37, 815</ref>.

''Alterazioni genetiche della cute:'' i pazienti, che presentano alterazioni cutanee su base genetica tali per cui l’assorbimento percutaneo risulta alterato (es. sindrome di Netherton), non dovrebbero essere trattati con tacrolimus per il rischio di un assorbimento sistemico eccessivo <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Parametri clinici da monitorare:'' durante la terapia sistemica con tacrolimus devono essere periodicamente controllati la [[pressione arteriosa]], l’[[elettrocardiogramma]], la [[glicemia]] a digiuno, la concentrazione degli [[elettroliti]] nel sangue (in particolare la [[potassiemia]]), l’[[ematocrito]], i parametri di coagulabilità del sangue e le proteine sieriche. Devono inoltre essere effettuati controlli neurologici, oculistici, di [[funzionalità epatica]] (influisce sul [[metabolismo]] del tacrolimus) e renale (il tacrolimus è potenzialmente [[nefrotossico]]) <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Tossicità renale:'' poichè il tacrolimus è un farmaco potenzialmente nefrotossico, si raccomanda di monitorare concentrazione sierica e [[clearance]] della [[creatinina]] quando il farmaco è impiegato per via sistemica <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Ipertrofia ventricolare/ipertrofia del setto:'' il tacrolimus (somministrazione orale/parenterale) è stato associato a [[ipertrofia ventricolare]] o [[ipertrofia del setto]], in genere reversibile, soprattutto quando somministrato a pazienti in età pediatrica in cui la concentrazione di valle del farmaco era superiore ai limiti raccomandati (20 ng/ml). Altre condizioni che possono aumentare il rischio di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto tacrolimus-indotte comprendono malattie cardiache pregresse, terapia corticosteroidea, [[ipertensione]], alterazione della [[funzionalità epatica]] o renale, infezioni, aumento del [[carico volemico]] e [[edema]]. Si raccomanda pertanto il monitoraggio della funzionalità cardiaca tramite [[elettrocardiogramma]] o [[ecocardiografia]] prima del [[trapianto]] e successivamente, dopo 3 e 9-12 mesi. In caso di [[cardiomiopatia]] riconducibile a tacrolimus, ridurre la dose del farmaco o sospenderlo <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Prolungamento del tratto QT:'' poichè il tacrolimus può indurre prolungamento del [[tratto QT]], si raccomanda cautela in caso di somministrazione per via sistemica a pazienti con prolungamento congenito del tratto QT o in terapia con farmaci noti per indurre prolungamento del tratto QT ([[antiaritmici]], [[cisapride]], [[terfenadina]], [[macrolidi]], [[chinoloni]], antimicotici azolici, [[antidepressivi]], [[venlafaxina]], [[antipsicotici]]) <ref> Johnson MC. et al., Transplantation, 1992, 53, 929, 1992</ref> <ref>Calandra S., Transplantation, 1998, 66, 402</ref>.

''Tumori secondari:'' l’abbassamento delle [[difese immunitarie]] comporta in linea teorica un aumento del rischio di [[neoplasie]] di origine secondaria, inclusi i tumori della cute. La sorveglianza post-marketing ha evidenziato un rischio potenziale per lo sviluppo di tumori e [[linfomi cutanei|linfoma cutaneo]] a carico del tacrolimus topico che ha portato ad una restrizione dell’impiego del farmaco alle forme modarate-severe di dermatite atopica nei pazienti che non rispondono in modo adeguato ai corticosteroidi topici (farmaci di prima linea) <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES):'' questa sindrome neurologica acuta da [[edema cerebrale]] rappresenta la complicanza più grave in ambito neurologico associata alla [[terapia immunosoppressiva]] con gli inibitori della [[calcineurina]], tacrolimus e [[ciclosporina]] <ref>Wu Q. et al., Eur. Neurol., 2010, 64 (3), 169</ref> <ref>Hodnett P. et al., Emerg. Radiol., 2009, 16 (6), 493</ref>. I sintomi clinici, aspecifici, spesso ne rallentano la diagnosi. L’intervento terapeutico tempestico riveste un’importanza fondamentale per ridurre il rischio di sequele irreversibili: in genere l’intervento precoce permette di ottenere una risoluzione completa dei sintomi clinici e neurologici. La comparsa di sintomi quali ipertensione arteriosa, [[confusione]], eventuale perdita della vista, [[stato epilettico]] richiedono l’accertamento diagnostico della causa e, in caso di diagnosi di PRES, la sospensione del tacrolimus <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Malattie linfoproliferative:'' il trattamento immunosoppressivo con tacrolimus è stato associato a sviluppo di [[malattie linfoproliferative]] in seguito ad infezioni virali sostenute dal [[virus Epstein Barr]] (EBV). Questo [[virus]], scoperto negli anni ’60, quando si indagavano le possibili cause del [[linfoma di Burkitt]], è caratterizzato dalla capacità di stimolare la crescita illimitata di linee cellulari linfoidi. Poichè i bambini con meno di 2 anni, con quadro sierologico negativo per gli [[anticorpi]] anticapside virale del virus Epstein Barr (EBV-VCA negativi), sono risultati presentare un rischio maggiore di sviluppare malattie linfoproliferative, si raccomanda di verificare in questa classe di pazienti il quadro sierologico anticorpale EBV-VCA prima di somministrare il tacrolimus e successivamente di controllare l’eventuale infezione virale tramite EBV-PCR (risposte positive a questo test non sono di per sè indicative di malattie linfoproliferative) <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Linfoadenopatie:'' la somministrazione per via topica di tacrolimus, per il trattamento della dermatite atopica, è stata associata a [[linfoadenopatia]] (ingrossamento dei linfonodi) (0,8% dei pazienti). In caso di linfoadenopatia istituire una [[terapia antibiotica]]. Se la linfoadenopatia permane, deve essere approfondita la possibile causa scatenante e, in assenza di causa certa, deve essere interrota l’applicazione del tacrolimus (nei pazienti in terapia con tacrolimus per via sistemica sono state riportate malattie linfoproliferative) <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Infezioni opportunistiche:'' i pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono esposti ad una maggior incidenza di infezioni opportunistiche, inclusa la [[nefropatia]] da poliomavirus BK e la [[leucoencefalopatia]] multifocale progressiva (PML) da virus JC.

Il [[poliomavirus BK]] entra in contatto con l’uomo durante i primi anni dell’infanzia e circa l’80% dei sieri degli adulti presenta anticorpi specifici. Il virus può persistere nei reni degli adulti, che funzionano come “serbatoio“, e riattivare l’infezione in condizione di importante immunosoppressione come in caso di trapianto. La nefropatia da virus BK si riscontra soprattutto in caso di trapianto del rene: in questi pazienti facilmente la nefropatia evolve a [[nefrite interstiziale]] con perdita dell’organo trapiantato. In uno studio clinico, la sopravvivenza d’organo fra pazienti trapiantati con infezione da virus BK e trapiantati senza infezione virale è risultata pari a 97% vs 94% a 6 mesi, 90% vs 92% a 1 anno, 58% vs 83% a 3 anni e 47% vs 76% a 5 anni (p < 0,001) <ref> Vasudev B. et al., Kidney Int., 2005, 68, 1834</ref>. In caso di nefropatia, valutare eventuali aggiustamenti del dosaggio del tacrolimus.

Il virus JC è un [[papovavirus]] umano, la cui infezione tende a presentarsi in caso di alterazioni del sistema reticolo-endoteliale ([[linfomi]], [[leucemia]]) o di grave depressione del sistema immunitario ([[AIDS]], trapianto d’organo, etc.). L’[[encefalopatia]] si presenta con [[emiparesi]], reperto più comune, [[afasia]] (disturbo della comprensione/produzione del linguaggio a livello neurologico), [[disartria]] (disturbo della comprensione/produzione del linguaggio a livello muscolare) e [[emianopsia]] (perdita di metà campo visivo); possono manifestarsi alterazioni sensitive, cerebellari e a carico del [[midollo allungato]]; la [[cefalea]] o eventuali [[crisi epilettiche]] sono poco frequenti. Per la diagnosi dell’infezione non è significativa la ricerca di anticorpi specifici nel sangue, perchè circa il 60-70% della popolazione adulta generale presenta anticorpi verso il virus JC. L’infezione virale non è curabile, in genere da quando compaiono i primi sintomi alla morte del paziente intercorre un lasso di tempo di 1-9 mesi.

Il rischio di infezione, in particolare virale, è presente anche quando il tacrolimus è impiegato per via topica per il trattamento della dermatite atopica. Nel caso si manifesti un’infezione in corso di terapia, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio e se necessario sospendere il tacrolimus <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Diabete:'' nei pazienti trapiantati con [[diabete]] è preferibile la [[ciclosporina]] al tacrolimus. Il tacrolimus infatti è stato associato ad una maggior incidenza di diabete di nuova insorgenza rispetto alla ciclosporina (33,6% vs 26%, p=0,046) e la percentuale di pazienti che ha richiesto trattamenti antidiabetici è risultata più elevata nel gruppo trattato con tecrolimus (18% vs 12,5%, p<0,05) <ref> Vincenti F. et al., Transplant. Proc., 2005, 37(2), 1001</ref>. Questi dati sono stati confermati anche in altri studi <ref>Lee Y.J. et al., Transpl. Int., 2010, 23 (2), 147</ref> <ref>Fan Y. et al., Transplant. Proc., 2009, 41 (5), 1821</ref> <ref>Ye F. et al., J. Heart Lung Transplant., 2009, 28 (1), 58</ref>.

''Diarrea:'' poichè il tacrolimus è escreto essenzialmente per via fecale, in caso di diarrea potrebbe verificarsi un’eliminazione eccessiva del farmaco. E’ stato anche osservato un aumento dell’assorbimento del farmaco in bambini trapiantati con diarrea <ref>Berengue J.I. et al., Clin. Transplant., 2003, 17, 249 (abstract)</ref>. Si raccomanda pertanto il monitoraggio dei livelli sierici del farmaco nei pazienti con diarrea <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Esposizione ai raggi UVA/UVB:'' l’impiego del tacrolimus richiede attenzione nell’esposizione ai [[raggi UV]] sia quando è somministrato per via sistemica sia per via topica (rischio potenziale di sviluppare tumori cutanei). Si raccomanda, soprattutto in caso di impiego topico del farmaco, di evitare o limitare l’esposizione ai raggi solari o UV. In caso di necessità, limitare il tempo di esposizione al sole al minimo indispensabile e impiegare metodi di protezione adeguati <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Pazienti pediatrici:'' per la profilassi e il trattamento del rigetto acuto del trapianto, i pazienti in età pediatrica richiedono dosaggi di tacrolimus più elevati rispetto agli adulti (1-2 volte) per ottenere livelli ematici corrispondenti. Nel trattamento della dermatite atopica, non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza relativi all’uso di tacrolimus in bambini di età inferiore ai 24 mesi <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Gravidanza:'' l’esperienza clinica di tacrolimus in gravidanza è limitata. Il tacrolimus è stato associato a [[iperkaliemia]] neonatale, in genere reversibile spontaneamente, e a [[parto prematuro]] (< 37 settimane) quando somministrato per via sistemica. In caso di esposizione in utero al tacrolimus monitorare eventuali segni di tossicità, in particolare a carico del rene <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Allattamento:'' in vivo il tacrolimus è escreto nel latte materno. In via precauzionale il farmaco non viene raccomandato nelle donne che allattano, anche se alcuni dati preliminari evidenzierebbero un assorbimento sistemico neonatale a dosi tali da non risultare tossiche <ref>French A.E. et al., Ann. Pharmacol., 2003, 37, 815</ref>.

''Farmaci induttori/inibitori dell’enzima citocromiale CYP3A4:'' poichè il tacrolimus subisce metabolismo epatico e intestinale ad opera dell’[[enzima citocromiale]] [[CYP3A4]], i farmaci che inibiscono o inducono questo [[enzima]] possono aumentare o ridurre in modo clinicamente significativo i livelli ematici dell’immunosoppressore. Tra i farmaci induttori del [[CYP3A4]], che non devono essere somministrati con tracrolimus, è incluso l’[[iperico]] o Erba di S. Giovanni <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Ciclosporina, FANS:'' non somministrare ciclosporina e FANS in associazione con tacrolimus a causa della [[nefrotossicità]] <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Olio di ricino poliossidrilato idrogenato:'' alcune specialità medicinali a base di tacrolimus (Prograf) possono contenere [[olio di ricino]] poliossidrilato idrogenato noto [[allergene]] in grado di scatenare reazioni anafilattoidi. Per ridurre il rischio di tali reazioni, somministrare il tacrolimus in infusione lenta e/o pre-trattare con [[antistaminici]] <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Etanolo:'' alcune specialità medicinali possono contenere fra gli eccipienti [[etanolo]] (nella specialità Prograf, il contenuto di etanolo è pari a 638 mg/ml) <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

''Incompatibilità:'' il tacrolimus è incompatibile con il [[PVC]]; risulta instabile in soluzioni basiche (o [[alcaline]]), pertanto non deve essere miscelato in soluzione con sostanze o farmaci (es. [[aciclovir]], [[ganciclovir]]) che danno luogo a soluzione con [[pH]] > 7 <ref name= Pharmamedix/Tacrolimus />.

== Note ==

<references/>

==Altri progetti==

{{interprogetto}}

==Collegamenti esterni==

* {{cita web | 1 = http://www.fujisawa.com/medinfo/pi/pi_main_pg.htm | 2 = informazioni sull'uso del Prograf Fujisawa | accesso = 25 novembre 2005 | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20051206013309/http://www.fujisawa.com/medinfo/pi/pi_main_pg.htm | dataarchivio = 6 dicembre 2005 | urlmorto = sì }}

* {{cita web | 1 = http://www.fermentek.co.il/FK506.htm | 2 = Tacrolimus (FK506) product information | accesso = 14 agosto 2007 | dataarchivio = 28 luglio 2007 | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20070728005743/http://www.fermentek.co.il/FK506.htm | urlmorto = sì }}

{{Controllo di autorità}}

{{Portale|chimica|medicina}}

* [http://www.fujisawa.com/medinfo/pi/pi_main_pg.htm informazioni sull'uso del Prograf Fujisawa]

* [http://www.fermentek.co.il/FK506.htm Tacrolimus (FK506) product information]

{{Portale|medicina}}

[[Categoria:Agenti immunosoppressivi]]

[[Categoria:Macrolidi]]

[[de:Tacrolimus]]

[[en:Tacrolimus]]

[[es:Tacrolimus]]

[[fr:Tacrolimus]]

[[he:טקרולימוס]]

[[hu:Tacrolimus]]

[[id:Takrolimus]]

[[ja:タクロリムス]]

[[nl:Tacrolimus]]

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[[ru:Такролимус]]

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