Metotrexato: differenze tra le versioni
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{{Disclaimer
{{Composto chimico
| nome_IUPAC = acido (2''S'')-2-[(4-<nowiki/>{[(2,4-diammino-7,8-diidropteridin-6-il)metil](metil)ammino}fenil)formamido] pentandioico
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|consigliP={{ConsigliP|201|301+310|305+351+338|308+313}}<ref>Sigma Aldrich; rev. del 08.08.2012</ref>
}}
Il '''metotrexato''' o '''metotressato''', conosciuto anche con il nome di '''ametopterina''', è una molecola antagonista della sintesi dell'[[acido folico]] che influenza la risposta immunitaria dell'individuo.
Come farmaco viene utilizzato nel trattamento di alcune [[neoplasie]] e patologie autoimmuni.
Dalla molecola sono derivate altre sostanze inibitrici della diidrofolato reduttasi, tra cui il [[trimetrexato]].
== Categoria farmacoterapeutica ==
Chemioterapici antimetaboliti, immunosoppressori, antineoplastici per uso sistemico.
== Farmacodinamica ==
Il metotrexato è un antagonista competitivo dell'[[acido folico]], che è necessario per la sintesi del nucleoside [[timidina]], richiesto per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle basi puriniche, in modo che tutta la loro sintesi sia inibita. Il metotrexato, quindi, inibisce la sintesi di DNA, di RNA, di timidilati e di proteine.
Più specificamente il farmaco inibisce in modo competitivo e reversibile la [[diidrofolato reduttasi]] (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del [[tetraidrofolato]],<ref name="katzu">{{cita libro | cognome= Katzung| nome= Bertram G.| titolo= Farmacologia generale e clinica| editore= Piccin | città= Padova| anno= 2006| isbn= 88-299-1804-0}}</ref> alla cui inibizione consegue un esaurimento dei folati endocellulari.
L'affinità del metotrexato per DHFR è circa mille volte quella di folato per DHFR. La diidrofolato reduttasi catalizza la conversione del diidrofolato al tetraidrofolato attivo.
Il metotrexato inibisce direttamente anche l'enzima timidilato sintasi, oltre a interferire con gli enzimi folato-dipendenti interessati nella via metabolica della neosintesi delle purine.
Il farmaco interferisce, quindi, sia con la sintesi sia con la riparazione del DNA cellulare e la replicazione della cellula stessa. L'azione citotossica della molecola è strettamente legata al ciclo cellulare e si esplica specificamente durante la sintesi del RNA e del DNA, cioè durante la fase S del [[ciclo cellulare]].
Logicamente, quindi, il farmaco ha un maggior effetto tossico sui tessuti in rapida moltiplicazione e sulle cellule con un alto tasso di divisione ed elevata frazione di crescita.
I tessuti in proliferazione attiva (come ad esempio le cellule maligne, le cellule della mucosa orale e intestinale, le cellule della vescica, le cellule embrionali e i precursori midollari) caratterizzati da una replicazione più frequente del loro DNA sono normalmente più sensibili agli effetti della molecola.
Se la proliferazione delle cellule maligne nei tessuti tumorali è superiore a quella dei tessuti in normale replicazione, il metotrexato compromette la crescita tumorale senza arrecare danni irreversibili ai tessuti normali, tuttavia l'inibizione dello sviluppo e della proliferazione anche delle cellule non cancerose comporta una serie di effetti indesiderati più sotto elencati.
Dosi più basse di metotrexato hanno dimostrato di essere molto efficaci contro l'[[artrite reumatoide]], la [[malattia di Crohn]] e la [[psoriasi]].<ref name="katzu"/>
In questi casi, l'inibizione della diidrofolato riduttasi (DHFR) non è probabilmente il meccanismo d'azione principale, è verosimile che l'inibizione degli enzimi del metabolismo delle basi puriniche causi l'accumulo di [[adenosina]] o l'inibizione dell'attivazione della [[cellula T]] e la soppressione dell'espressione della molecola di adesione intercellulare dalle cellule T.
== Farmacocinetica ==
Dopo somministrazione [[per via orale]] il metotrexato viene rapidamente assorbito dal [[tratto gastrointestinale]] e già dopo circa mezz'ora dall'assunzione può essere rinvenuto nel sangue, raggiungendo la [[concentrazione plasmatica]] massima (C<sub>max</sub>) entro 1-2 ore. La ''[[clearance]]'' plasmatica della molecola dopo il picco iniziale decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita della fase finale di 8-12 ore.
Se somministrato per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico viene raggiunto entro 15-30 minuti; la somministrazione per via intratecale comporta un lento rilascio da questo compartimento, con livelli plasmatici che vengono mantenuti più a lungo rispetto alla somministrazione per via endovenosa, e conseguente maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.
Per dosaggi di 30 mg/m² o inferiori, l'assorbimento del metotrexato è buono e la biodisponibilità media pari a circa il 60%; per dosi superiori a 80 mg/m² l'assorbimento è decisamente inferiore.
Circa il 50-70% del farmaco somministrato si lega in maniera reversibile alle [[proteine plasmatiche]], in particolar modo all'[[albumina]]. Nei liquidi interstiziali il legame con le proteine appare invece basso, variando dallo 0 al 17%. Molti farmaci (salicilati, fenilbutazone, sulfamidici, l'acido para-amminobenzoico) competono per questo legame.
Il metotrexato viene eliminato dall'organismo per [[urine|via renale]] (90% circa) e tramite la [[bile]] e le [[feci]]. A seguito di somministrazione per via endovenosa l'80-90% circa della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. L'escrezione biliare è limitata (10% circa o meno della dose somministrata).
==
Il farmaco trova indicazione nei soggetti affetti da [[psoriasi]] (in particolare in caso di artrite psorisiaca), da [[malattia di Crohn]], da [[artrite reumatoide]] e da artrite reumatoide giovanile (poliartrite giovanile sieropositiva per il fattore reumatoide). Trova inoltre utilizzo anche in oncologia, contro alcune forme tumorali, particolarmente nella leucemia acuta dell'infanzia.<ref name="ReferenceA">{{Cita libro |cognome = Harrison|nome = |titolo = Principi di medicina interna (il manuale - 16ª edizione)|editore = McGraw-Hill|città = New York - Milano|anno = 2006|isbn = 88-386-2459-3}}</ref>.
In Europa può essere prescritto anche per il trattamento delle forme moderate e gravi di psoriasi a placche.<ref name="AboutPharma 2023 u956">{{cita web|titolo=Agenzia europea dei medicinali (Ema): a settembre via libera per nove nuovi farmaci |sito=AboutPharma |data=15 settembre 2023 | url=https://www.aboutpharma.com/legal-regulatory/agenzia-europea-dei-medicinali-ema-a-settembre-via-libera-per-nove-nuovi-farmaci/|accesso=16 settembre 2023}}</ref>
== Controindicazioni ==
Il metotrexato è controindicato in soggetti con [[ipersensibilità]] nota al [[principio attivo]] oppure a uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica.
Il farmaco è inoltre controindicato in caso di [[Insufficienza renale cronica|insufficienza renale]], epatopatie croniche, sindromi da immunodeficienza, gravi discrasie ematiche preesistenti (anemia, ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia), [[colite ulcerosa]], [[ulcera peptica]], [[stomatite ulcerosa]].
== Tossicità ==
La [[dose letale 50]] (DL<sub>50</sub>) nel topo è risultata pari a 94 mg/kg per somministrazione i.p.; essa è risultata invece pari a 180 mg/kg quando somministrata per os. Nel ratto la DL<sub>50</sub> è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p. Quando il metotressato viene somministrato a ratti dal 14º al 18º giorno di gravidanza, può indurre perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto e ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l'interruzione della gravidanza in diverse specie animali, quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Il metotressato come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali e immunosoppressivi, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.<ref>{{Cita web|url=http://www.cifav.it/res/download/pdf/385_it.pdf|titolo=METOTRESSATO TEVA RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO|accesso=18 settembre 2016|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20160919081311/http://www.cifav.it/res/download/pdf/385_it.pdf|urlmorto=sì}}</ref>
Il metotrexato, a causa della sua elevata tossicità, viene assunto in un'unica somministrazione una volta alla settimana. A causa del ristretto [[indice terapeutico]] il paziente deve sottoporsi a frequenti dosaggi ematici atti a evitare l'instaurarsi di fenomeni tossici.
== Effetti collaterali e indesiderati ==
In corso di trattamento si possono sviluppare diversi effetti avversi e fra questi si segnalano: [[anoressia]], [[diarrea]], [[megacolon tossico]], [[orticaria]], [[sonnolenza]], [[rash cutaneo]], [[sindrome di Stevens-Johnson]], [[ecchimosi]], [[fibrosi polmonare]]<ref name="katzu"/> e [[cefalea]]<ref name="drugs">{{en}}[https://www.drugs.com/sfx/methotrexate-side-effects.html Methotrexate Side Effects | Drugs.com<!-- Titolo generato automaticamente -->]</ref>, [[disfunzione erettile]], perdita della [[libido]].<br />
In alcuni pazienti il farmaco può determinare [[epatotossicità]], caratterizzata in genere da un aumento, normalmente asintomatico e transitorio, dei livelli degli enzimi epatici ([[Aspartato transaminasi|AST]] e [[Alanina transaminasi|ALT]] in particolare).<ref name="pmid3041245">{{Cita pubblicazione |cognome = Kevat|nome = S.|coautori = M. Ahern; P. Hall|titolo = Hepatotoxicity of methotrexate in rheumatic diseases.|rivista = Medical Toxicology and Adverse Drug Experience|volume = 3|numero = 3|pp = 197-208|pmid = 3041245|lingua=en}}</ref><ref name="pmid9361160">{{Cita pubblicazione |cognome = West|nome = SG.|titolo = Methotrexate hepatotoxicity.|url = https://archive.org/details/sim_rheumatic-disease-clinics-of-north-america_1997-11_23_4/page/883|rivista = Rheumatic Disease Clinics of North America|volume = 23|numero = 4|pp = 883-915|mese = Nov|anno = 1997|pmid = 9361160|lingua=en}}</ref><ref name="pmid23128910">{{Cita pubblicazione |cognome = Anelli|nome = MG.|coautori = C. Scioscia; I. Grattagliano; G. Lapadula|titolo = Old and new antirheumatic drugs and the risk of hepatotoxicity.|rivista = Therapeutic Drug Monitoring|volume = 34|numero = 6|pp = 622-8|mese = Dic|anno = 2012|doi = 10.1097/FTD.0b013e31826a6306|pmid = 23128910|lingua=en}}</ref><br />
Nei pazienti in trattamento con metotrexato per lunghi periodi per [[psoriasi]] o [[artrite reumatoide]] si consiglia di monitorare la funzionalità epatica e di effettuare biopsie periodiche, poiché l'uso prolungato del farmaco può comportare, oltre a epatotossicità, l'insorgenza di [[fibrosi]] e [[cirrosi]] epatica.<ref name="pmid10688735">{{Cita pubblicazione |cognome = Zachariae|nome = H.|titolo = Liver biopsies and methotrexate: a time for reconsideration?|rivista = Journal of the American Academy of Dermatology|volume = 42|numero = 3|pp = 531-4|mese = Mar|anno = 2000|pmid = 10688735}}</ref><ref name="pmid16343024">{{Cita pubblicazione |cognome = Thomas|nome = JA.|coautori = GP. Aithal|titolo = Monitoring liver function during methotrexate therapy for psoriasis: are routine biopsies really necessary?|rivista = American Journal of Clinical Dermatology|volume = 6|numero = 6|pp = 357-63|anno = 2005|pmid = 16343024|lingua=en}}</ref>
Nell'artrite psoriasica è opportuno mantenere costantemente controllata la funzionalità epatica, in quanto gli effetti epatotossici possono comparire anche in assenza di altre manifestazioni tossiche. Per questi motivi metotrexato risulta controindicato in pazienti affetti da epatopatie.<br />
Il farmaco può determinare gravi modificazioni a carico del sistema emopoietico, alterando il processo di [[emopoiesi]] e determinando [[mielosoppressione]]. Si rende perciò necessario somministrarlo con prudenza a soggetti affetti da alterazioni nel processo di [[emopoiesi]] o da gravi [[tumori]] maligni. Qualora si verifichi una grave depressione del [[midollo osseo]] il clinico, valutato con attenzione il rapporto tra benefici attesi e rischi potenziali, potrà decidere di effettuare una [[trasfusione di sangue]] e proseguire la terapia con metotrexato. L'insorgenza di grave [[leucopenia]] in seguito a trattamento con metotrexato potrebbe essere l'unico sintomo di una grave [[infezione batterica]]: in questo caso si dovrà istituire una [[terapia antibiotica]] adeguata e sospendere il metotrexato. Se nei pazienti affetti da psoriasi e artrite reumatoide e trattati con metotrexato si verifica una improvvisa riduzione nella conta delle cellule del sangue è opportuno sospendere l'assunzione del farmaco.<br />
La terapia con metotrexato può favorire l'insorgenza di [[infezioni batteriche]] opportunistiche potenzialmente fatali, in particolar modo polmoniti sostenute da ''[[Pneumocystis carinii]]''. Se un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di questo tipo di complicanza deve essere sempre presa in considerazione.
Il metotrexato può causare tossicità polmonare. La tossicità del farmaco risulta aumentata nei soggetti affetti da una preesistente patologia polmonare (ad esempio [[versamento pleurico]]). È per altro noto che l'eliminazione del farmaco dal "terzo spazio" (ad esempio versamento pleurico o [[ascite]]) avviene con lentezza determinando un prolungamento dell'emivita e una tossicità inattesa.
L'assunzione di metotrexato, anche a basse dosi, può inoltre causare insorgenza di effetti collaterali a livello polmonare, tra cui [[polmonite interstiziale acuta]] o cronica, non sempre reversibile con la sospensione del trattamento. Alla comparsa di [[tosse secca]] non produttiva o altri sintomi a carico dell'apparato respiratorio è quindi consigliato di interrompere il trattamento ed effettuare le opportune analisi e indagini diagnostiche.
== Dosi terapeutiche ==
* Artrite reumatoide 7,5 mg una volta alla settimana (dose massima 20 mg)<ref name="good">{{cita libro | cognome= Brunton, Lazo, Parker | nome=| titolo=Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed| editore= McGraw Hill| città=| anno= 2006| isbn=978-88-386-3911-1}}</ref>
* Malattia di Crohn, 25 mg una volta alla settimana<ref name="ReferenceA"/>
* [[Leucemia]], 15 mg/m<sup>2</sup> una volta alla settimana
* Psoriasi, 10–25 mg una volta alla settimana.
== Gravidanza e allattamento ==
Il metotrexato se assunto durante la [[gravidanza]] può causare [[embriotossicità]] e anomalie congenite, morte fetale e aborto.<ref name="pmid9153561">{{Cita pubblicazione |cognome = Buckley|nome = LM.|coautori = CA. Bullaboy; L. Leichtman; M. Marquez|titolo = Multiple congenital anomalies associated with weekly low-dose methotrexate treatment of the mother.|url = https://archive.org/details/sim_arthritis-rheumatology_1997-05_40_5/page/971|rivista = Arthritis & Rheumatology|volume = 40|numero = 5|pp = 971-3|mese = Mag|anno = 1997|doi = 10.1002/1529-0131(199705)40:5lt;971::AID-ART26gt;3.0.CO;2-7|pmid = 9153561|lingua=en}}</ref><ref name="pmid10413333">{{Cita pubblicazione |cognome = Del Campo|nome = M.|coautori = K. Kosaki; FC. Bennett; KL. Jones|titolo = Developmental delay in fetal aminopterin/methotrexate syndrome.|rivista = Teratology|volume = 60|numero = 1|pp = 10-2|mese = Lug|anno = 1999|doi = 10.1002/(SICI)1096-9926(199907)60:110::AID-TERA53.0.CO;2-H|pmid = 10413333|lingua=en}}</ref><ref name="pmid12039119">{{Cita pubblicazione |cognome = Nguyen|nome = C.|coautori = AJ. Duhl; CS. Escallon; KJ. Blakemore|titolo = Multiple anomalies in a fetus exposed to low-dose methotrexate in the first trimester.|url = https://archive.org/details/sim_obstetrics-and-gynecology_2002-04_99_4/page/599|rivista = Obstetrics & Gynecology|volume = 99|numero = 4|pp = 599-602|mese = Apr|anno = 2002|pmid = 12039119|lingua=en}}</ref>
È stata descritta una embriopatia da metotrexato che include deficit di crescita, microcefalia, ipoplasia delle ossa del cranio, fontanelle ampie, craniosinostosi coronale o lambdoidea, capelli della regione frontale "tirati" verso l'alto, ampio ponte nasale, arcate sopracciliari poco profonde, occhi prominenti, orecchie a basso impianto, [[ipoplasia mascellare]], epicanto, arti corti, piede torto, ipodattilia e sindattilia.<ref name="pmid22434686">{{Cita pubblicazione |cognome = Hyoun|nome = SC.|coautori = SG. Običan; AR. Scialli|titolo = Teratogen update: methotrexate.|rivista = Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology|volume = 94|numero = 4|pp = 187-207|mese = Apr|anno = 2012|doi = 10.1002/bdra.23003|pmid = 22434686|lingua=en}}</ref>
La somministrazione di metotrexato a donne in età fertile può essere effettuata solo dopo che sia stato escluso uno stato di gravidanza. Se uno dei due partner assume metotrexato, la gravidanza dovrebbe essere evitata, sia durante la terapia sia nel periodo successivo alla sospensione del trattamento, per un intervallo di tempo che, stando ai dati della letteratura pubblicata, varia da 3 mesi a un anno.
Il metotrexato può causare alterazioni della capacità riproduttiva dei pazienti trattati, di sesso sia femminile sia maschile.
La [[Food and Drug Administration]] (FDA) ha inserito il metotrexato nella classe X per l'impiego in gravidanza: comprende i farmaci i cui studi hanno evidenziato lo sviluppo di anomalie fetali sia nell'animale sia nell'uomo e i farmaci che, in base all'esperienza sull'uomo, aumentano il rischio di anomalie fetali.<ref>{{Cita web |autore = Onyeka Otugo|coautori = Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin|titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes|url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf|editore = Food and Drug Administration - Office of Women’s Health|data = 1979|accesso = 27 giugno 2013|lingua=en}}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione |cognome = Sannerstedt|nome = R.|coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley|titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers.|rivista = Drug Safety|volume = 14|numero = 2|pp = 69-77|mese = Feb|anno = 1996|pmid = 8852521|lingua=en}}</ref>
I farmaci appartenenti alla classe X sono controindicati in donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza, poiché i rischi derivanti dall'uso del farmaco sono maggiori dei possibili benefici.
Ne consegue che la somministrazione di metotrexato durante la gravidanza risulta controindicata in donne affette da artrite reumatoide o psoriasi.
Anche in donne affette da malattie neoplastiche il farmaco può essere utilizzato solo se il medico ritiene che i potenziali benefici siano maggiori dei rischi per il feto.
Il metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici e gravi reazioni avverse nel lattante. L'assunzione del farmaco da parte di donne che [[allattamento al seno|allattano al seno]] risulta quindi controindicata.<ref name="pmid5042796">{{Cita pubblicazione |cognome = Johns|nome = DG.|coautori = LD. Rutherford; PC. Leighton; CL. Vogel|titolo = Secretion of methotrexate into human milk.|rivista = American Journal of Obstetrics & Gynecology|volume = 112|numero = 7|pp = 978-80|mese = Apr|anno = 1972|pmid = 5042796|lingua=en}}</ref><ref name="pmid8265310">{{Cita pubblicazione |cognome = |nome = |titolo = American Academy of Pediatrics Committee on Drugs: The transfer of drugs and other chemicals into human milk.|url =https://archive.org/details/sim_pediatrics_1994-01_93_1/page/137|rivista = Pediatrics|volume = 93|numero = 1|pp = 137-50|mese = Gen|anno = 1994|pmid = 8265310|lingua=en}}</ref><ref name="pmid10627876">{{Cita pubblicazione |cognome = Lloyd|nome = ME.|coautori = M. Carr; P. McElhatton; GM. Hall; RA. Hughes|titolo = The effects of methotrexate on pregnancy, fertility and lactation.|url = https://archive.org/details/sim_qjm_1999-10_92_10/page/551|rivista = QJM|volume = 92|numero = 10|pp = 551-63|mese = Ott|anno = 1999|pmid = 10627876|lingua=en}}</ref>
== Interazioni ==
* [[Acido folico]]: l'assunzione di acido folico o del suo [[metabolita]] [[acido folinico]] o di altri derivati sembra ridurre la risposta al metotrexato somministrato per via sistemica. Le medesime sostanze d'altro canto possono ridurre la gravità degli effetti tossici a livello del sistema gastrointestinale causati dalla terapia con il farmaco. L'assunzione di folati può inoltre rendere meno evidenti i sintomi di una eventuale [[carenza di vitamina B12]]. È perciò buona norma effettuare opportune analisi prima di somministrare acido folico o acido folinico.
* [[Farmaci antinfiammatori non steroidei]] (FANS): la somministrazione concomitante di FANS e metotrexato ad alte dosi può comportare un aumento e un prolungamento nel tempo dei livelli sierici di quest'ultimo, determinando in alcuni casi una grave soppressione del [[midollo osseo]] e [[anemia aplastica]], oltre che tossicità a livello del sistema gastrointestinale. È necessario prestare particolare attenzione e prudenza in caso di associazione tra metotrexato e [[farmaci antinfiammatori]] non steroidei.
* [[Neomicina]] e altri [[aminoglicosidi]]: la contemporanea somministrazione con metotrexato può comportare un ridotto assorbimento intestinale di quest'ultimo a seguito dell'instaurarsi di fenomeni di malassorbimento.
* [[Salicilati]], alcuni [[sulfamidici]], [[difenilidantoina]], l'[[Acido Paramminobenzoico|acido para-amino-benzoico]] (PABA), [[fenilbutazone]], [[tetracicline]] e il [[cloramfenicolo]]: tutte queste molecole hanno la caratteristica di poter spiazzare metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche, aumentandone pertanto la tossicità.
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
* {{cita libro | cognome= British national formulary| nome=
== Voci correlate ==
* [[Efalizumab]]
== Altri progetti ==
{{
== Collegamenti esterni ==
* {{Collegamenti esterni}}
{{Ammidi}}
{{Acidi organici}}
{{Controllo di autorità}}
{{Portale|chimica|medicina}}
[[Categoria:Antinfiammatori]]
[[Categoria:Antimetaboliti]]
[[Categoria:Benzammidi]]
[[Categoria:Medicinali essenziali secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità]]
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