Pregabalin: differenze tra le versioni
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{{Disclaimer
{{Composto chimico
| nome_IUPAC = acido (''S'')-3-(amminometil)-5-metilesanoico
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| prefisso_ATC = N03
| suffisso_ATC = AX16
| massa_molecolare = 159,23 g/mol
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|
| metabolismo =
| emivita = 5-6,5 ore
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| categoria =
| teratogenesi =
| somministrazione = [[bocca|orale]]
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
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|simbolo2=corrosivo
|avvertenza=pericolo
|frasiH={{FrasiH|318|361}}
|consigliP={{ConsigliP|280|305+351+338}}<ref>Sigma Aldrich; rev. del 23.03.2013</ref>
}}
Il '''Pregabalin''' è un farmaco anti[[epilettico]]-[[anticonvulsivante]] che trova indicazione specifica nel trattamento delle condizioni di [[dolore neuropatico]] con [[nevralgia post-erpetica]] e [[fibromialgia]],<ref name="ncbi.nlm.nih.gov">{{Cita libro|nome=Aaron L.|cognome=Cross|nome2=Omar|cognome2=Viswanath|nome3=Andrew l|cognome3=Sherman|titolo=Pregabalin|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470341/|accesso=2023-08-04|data=2023|editore=StatPearls Publishing}}</ref><ref name=":0">{{Cita web|url=https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/u_s_fda_approves_lyrica_cr_pregabalin_extended_release_tablets_cv|titolo=Pfizer - U.S. FDA Approves LYRICA® CR (pregabalin) Extended-Release Tablets CV}}</ref><ref name=":1">{{Cita web|url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/021446s036,022488s014lbl.pdf|titolo=FDA Label - Pregabalin LYRICA (pregabalin) Capsules, CV}}</ref> nonché per il trattamento delle [[Crisi parziale semplice|crisi di tipo parziale semplice]] o [[Crisi parziale complessa|complessa]] in combinazione con altri agenti anticonvulsivanti.
Il farmaco è strutturalmente simile all'[[Acido γ-amminobutirrico|acido γ-aminobutirrico]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Noor M.|cognome=Gajraj|data=2007-12|titolo=Pregabalin: its pharmacology and use in pain management|rivista=Anesthesia and Analgesia|volume=105|numero=6|pp=1805-1815|accesso=2023-08-04|doi=10.1213/01.ane.0000287643.13410.5e|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18042886}}</ref> Secondo l'etichetta approvata dalla [[Food and Drug Administration]] il meccanismo d'azione non è stato definitivamente chiarito ma vi sono prove che il pregabalin eserciti i suoi effetti legandosi alla subunità α2δ dei canali del calcio voltaggio dipendenti.<ref name=":0" /><ref name=":1" />
Il pregabalin è stato approvato dalla Food and Drug Administration nel 2004<ref name="ncbi.nlm.nih.gov" /> ed è commercializzato dalla [[Pfizer]] con il nome commerciale di ''Lyrica'' e ''Lyrica Cr'' a rilascio prolungato.<ref name=":0" /><ref name=":1" />
Il farmaco potrebbe presentare un potenziale di instaurare dipendenza se utilizzata in modo improprio, ma il rischio sembra essere più elevato nei pazienti con disturbi da uso di sostanze attuali o passati.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=U.|cognome=Bonnet|nome2=N.|cognome2=Scherbaum|data=2017-12|titolo=How addictive are gabapentin and pregabalin? A systematic review|rivista=European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology|volume=27|numero=12|pp=1185-1215|accesso=2023-08-04|doi=10.1016/j.euroneuro.2017.08.430|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28988943}}</ref>
== Farmacologia ==
=== Indicazione d'uso ===
Il farmaco è indicato per la gestione del dolore neuropatico associato alla neuropatia diabetica periferica, alla nevralgia post-erpetica, alla fibromialgia, al dolore neuropatico associato a lesioni del midollo spinale e come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi epilettiche di tipo parziale nei pazienti di età pari o superiore a 1 mese.<ref name=":1" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Dwight|cognome=Moulin|nome2=Aline|cognome2=Boulanger|nome3=A. J.|cognome3=Clark|data=2014|titolo=Pharmacological management of chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society|rivista=Pain Research & Management|volume=19|numero=6|pp=328-335|accesso=2023-08-04|doi=10.1155/2014/754693|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25479151/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sheena|cognome=Derry|nome2=Rae Frances|cognome2=Bell|nome3=Sebastian|cognome3=Straube|data=2019-01-23|titolo=Pregabalin for neuropathic pain in adults|rivista=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=1|numero=1|pp=CD007076|accesso=2023-08-04|doi=10.1002/14651858.CD007076.pub3|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30673120/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ali|cognome=Bidari|nome2=Ehsan|cognome2=Moazen-Zadeh|nome3=Banafsheh|cognome3=Ghavidel-Parsa|data=2019-06|titolo=Comparing duloxetine and pregabalin for treatment of pain and depression in women with fibromyalgia: an open-label randomized clinical trial|rivista=Daru: Journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences|volume=27|numero=1|pp=149-158|accesso=2023-08-04|doi=10.1007/s40199-019-00257-4|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30877484/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Bassel W.|cognome=Abou-Khalil|data=2019-04|titolo=Update on Antiepileptic Drugs 2019|rivista=Continuum (Minneapolis, Minn.)|volume=25|numero=2|pp=508-536|accesso=2023-08-04|doi=10.1212/CON.0000000000000715|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30921021/}}</ref>
È inoltre impiegato come terapia off-label nel trattamento del [[disturbo d'ansia generalizzato]], disturbo d'[[ansia sociale]], [[disturbo bipolare]], [[insonnia]], condizioni di [[dolore cronico]], [[prurito]] cronico, [[tosse cronica]] e [[sindrome delle gambe senza riposo]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Christopher W.|cognome=Goodman|nome2=Allan S.|cognome2=Brett|data=2019-05-01|titolo=A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs|rivista=JAMA internal medicine|volume=179|numero=5|pp=695-701|accesso=2023-08-04|doi=10.1001/jamainternmed.2019.0086|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907944/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Simy K.|cognome=Parikh|nome2=Stephen D.|cognome2=Silberstein|data=2019-03-18|titolo=Current Status of Antiepileptic Drugs as Preventive Migraine Therapy|rivista=Current Treatment Options in Neurology|volume=21|numero=4|p=16|accesso=2023-08-04|doi=10.1007/s11940-019-0558-1|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30880369/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=L.|cognome=Bendtsen|nome2=J. M.|cognome2=Zakrzewska|nome3=J.|cognome3=Abbott|data=2019-06|titolo=European Academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgia|rivista=European Journal of Neurology|volume=26|numero=6|pp=831-849|accesso=2023-08-04|doi=10.1111/ene.13950|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30860637/}}</ref>
Trova impiego nel tentativo di scalare gradualmente e dismettere le [[benzodiazepina|benzodiazepine]].<ref>{{Cita web|lingua=it-IT|url=https://www.aifa.gov.it/-/strategie-per-la-sospensione-delle-benzodiazepine-revisione-cadth|titolo=Strategie per la sospensione delle benzodiazepine: Revisione CADTH|sito=www.aifa.gov.it|accesso=2025-09-24}}</ref>
=== Farmacodinamica ===
Il pregabalin si lega alla subunità α2δ dei [[canali del calcio]] voltaggio-dipendenti del terminale presinaptico della via afferente dolorifica, diminuendone la conduttanza: in questo modo si riduce la quantità di neurotrasmettitori (come [[acido glutammico|glutammato]], [[noradrenalina]], [[sostanza P]]) che viene esocitata dal neurone dolorifico di primo ordine, con conseguente riduzione dell’attivazione della via afferente dolorifica.
Non è in grado di interferire in modo diretto legandosi al recettore del GABA, ma può aumentarne la concentrazione tramite l'espressione dell'enzima GAD.
=== Meccanismo d'azione ===
Il pregabalin è strutturalmente simile al neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico. La molecola è stata modificata per essere un analogo lipofilo al fine di migliorarne la diffusione attraverso la barriera emato-encefalica. Tuttavia, il pregabalin non si lega direttamente ai recettori GABA-A o GABA-B. Inoltre, non viene metabolizzato in un agonista del recettore GABA. Nei modelli animali, si lega alla subunità alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti presenti a livello presinaptico nei tessuti del sistema nervoso centrale. Il legame con la subunità alfa-2-delta riduce l'ingresso di calcio indotto dalla depolarizzazione nelle cellule neuronali e riduce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. Quest'azione potrebbe giustificare gli effetti anticonvulsivanti e analgesici, inoltre il farmaco non ha attività nota sui canali del sodio, sui recettori della dopamina, sui recettori della serotonina, sui recettori degli oppioidi e non modifica l'attività della cicloossigenasi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Charles P.|cognome=Taylor|nome2=Timothy|cognome2=Angelotti|nome3=Eric|cognome3=Fauman|data=2007-02|titolo=Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery|rivista=Epilepsy Research|volume=73|numero=2|pp=137-150|accesso=2023-08-04|doi=10.1016/j.eplepsyres.2006.09.008|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17126531/}}</ref>
=== Assorbimento ===
Dopo la somministrazione orale a stomaco vuoto, l'assorbimento è rapido ed esteso.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Elinor|cognome=Ben-Menachem|data=2004|titolo=Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice|rivista=Epilepsia|volume=45 Suppl 6|pp=13-18|accesso=2023-08-04|doi=10.1111/j.0013-9580.2004.455003.x|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15315511}}</ref> L'assorbibilità orale del pregabalin è riportata essere ≥90% indipendentemente dalla dose.<ref name=":2" /> Il picco di concentrazione (C<sub>max</sub>) viene raggiunto entro 1,5 ore dopo dosi singole o multiple e lo stato stazionario si raggiunge entro 24-48 ore con somministrazione ripetuta.<ref name=":1" /><ref name=":2" /> Sia il C<sub>max</sub> che l'area sotto la curva (AUC) sembrano essere proporzionali alla dose.<ref name=":2" />
Il cibo riduce la velocità di assorbimento e di conseguenza abbassa il C<sub>max</sub> di circa il 25-30% e aumenta il T<sub>max</sub> a circa 3 ore.<ref name=":1" /> Tuttavia, l'effetto del cibo non sembra influenzare l'assorbimento totale in modo clinicamente rilevante. Di conseguenza, il pregabalin può essere somministrato con o senza cibo.<ref name=":1" />
==== Volume di distribuzione ====
Dopo la somministrazione orale, il volume apparente di distribuzione riportato è circa 0,5 L/kg.<ref name=":1" />
Nonostante il pregabalin non sia molto lipofilo, è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Yu|cognome=Takahashi|nome2=Tomohiro|cognome2=Nishimura|nome3=Kei|cognome3=Higuchi|data=2018-10-29|titolo=Transport of Pregabalin Via L-Type Amino Acid Transporter 1 (SLC7A5) in Human Brain Capillary Endothelial Cell Line|rivista=Pharmaceutical Research|volume=35|numero=12|p=246|accesso=2023-08-04|doi=10.1007/s11095-018-2532-0|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30374619}}</ref> I trasportatori del sistema L facilitano il trasporto di grandi aminoacidi attraverso la barriera emato-encefalica ed è stato confermato che il pregabalin si comporta come substrato.<ref name=":1" /><ref name=":3" /> Queste informazioni suggeriscono che i trasportatori del sistema L sono responsabili dell'assorbimento della pregabalin nella barriera emato-encefalica.<ref name=":3" />
Nei modelli murini, è stato dimostrato che il farmaco attraversa la placenta.<ref name=":0" />
==== Legame proteico ====
La pregabalin non è legata alle proteine plasmatiche.<ref name=":0" /><ref name=":2" />
=== Metabolismo ===
Meno del 2% è metabolizzato ed è escreto praticamente inalterato nelle urine.<ref name=":0" /><ref name=":2" />
==== Via di eliminazione ====
Il farmaco viene quasi esclusivamente eliminata attraverso l'urina.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Patrick|cognome=Stump|data=2009-10|titolo=[Pregabalin--profile of efficacy and tolerability in neuropathic pain]|rivista=Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998)|volume=45 Suppl C|pp=19-27|accesso=2023-08-04|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20087482}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Dong-Won|cognome=Lee|nome2=Hyeon Jeong|cognome2=Lee|nome3=Hyun-Jung|cognome3=Kim|data=2011-04|titolo=Two cases of pregabalin neurotoxicity in chronic kidney disease patients|rivista=NDT plus|volume=4|numero=2|p=138|accesso=2023-08-04|doi=10.1093/ndtplus/sfq219|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25984138}}</ref>
Inoltre, basandosi su studi preclinici, sembra che il pregabalin non subisca rachitizzazione all'enantiomero R nel corpo.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Juana|cognome=Rodríguez|nome2=Gregorio|cognome2=Castañeda|nome3=Lorena|cognome3=Muñoz|data=2013-05|titolo=Direct determination of pregabalin in human urine by nonaqueous CE-TOF-MS|rivista=Electrophoresis|volume=34|numero=9-10|pp=1429-1436|accesso=2023-08-04|doi=10.1002/elps.201200564|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23463484}}</ref>
==== Emivita ====
L'emivita di eliminazione del pregabalin è di 6,3 ore.<ref name=":0" />
==== Clearance ====
Nei soggetti giovani e sani, la clearance renale media è stimata essere compresa tra 67,0 e 80,9 mL/min.<ref name=":0" /> Date le caratteristiche di mancato legame alle proteine plasmatiche della pregabalin, questo tasso di clearance suggerisce che sia coinvolta la riassorbimento tubulare renale.<ref name=":0" />
=== Effetti collaterali ===
In seguito alla sospensione del trattamento con pregabalin può comparire sindrome da astinenza<ref>Scheda Prodotto LYRICA, disponibile on line http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000546/human_med_000894.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20120130031448/http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000546/human_med_000894.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&murl=menus/medicines/medicines.jsp |data=30 gennaio 2012 }}</ref>.
Il trattamento con pregabalin è stato associato a cambiamenti dell'umore, a comparsa di [[disturbo depressivo|depressione]] fino a ideazione e comportamenti suicidari. Da una revisione condotta sui farmaci antiepilettici dalla FDA è stato evidenziato un lieve rischio di ideazione e comportamento suicidario associato alla terapia antiepilettica. I farmaci oggetto dello studio sono stati: [[carbamazepina]], [[felbamato]], [[gabapentin]], [[lamotrigina]], [[levetiracetam]], [[oxacarbazepina]], pregabalin, [[tiagabina]], [[topiramato]], [[valproato]], [[zonisamide]]. Sono stati valutati gli studi clinici verso placebo in cui i farmaci antiepilettici sono stati impiegati per il trattamento dell'[[epilessia]] e altre patologie, inclusi disturbi psichiatrici. Sulla base dei dati disponibili, l'uso di un farmaco antiepilettico aumenta il rischio di pensieri e comportamenti suicidari di circa 2 volte rispetto al placebo (0,43% vs 0,22%). Tale rischio può manifestarsi già dopo una settimana di terapia e si mantiene per 24 settimane<ref>FDA, Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers, 2008, 31 gennaio</ref>.
Durante la sorveglianza post-marketing il pregabalin è stato associato ad episodi di [[scompenso cardiaco]] in pazienti con malattia cardiovascolare, in trattamento con l'antiepilettico per il [[dolore neuropatico]]<ref>Page R.L. et al., J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown), 2008, 9 (9), 922</ref><ref>De Smedt R.H. et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2008, 66 (2), 327</ref><ref>Laville M.A. et al., Rev. Med. Interne, 2008, 29 (2), 152</ref>.
Il pregabalin è classificato come un farmaco con un basso potenziale di abuso. Questo non esclude comunque che possa essere utilizzato come tale, soprattutto in pazienti con storia di abuso<ref>Filipetto F.A. et al., J. Am. Osteopath. Assoc., 2010, 110 (10), 605</ref><ref>Schwan S. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 2010, 66 (9), 947</ref>.
Sono riportati in letteratura casi rari di [[encefalopatia]] dopo interruzione improvvisa del pregabalin anche in pazienti non epilettici. La possibilità che si sviluppi [[edema focale vasogenico]] in seguito ad interruzione repentina della terapia antiepilettica è un evento noto. Una condizione simile è stata riportata in un paziente non epilettico in terapia con pregabalin per il trattamento del dolore neuropatico conseguente a [[nevralgia posterpetica]]. L'interruzione improvvisa del pregabalin ha indotto la comparsa, 30 ore più tardi, di nausea, cefalea, [[atassia]] che sono progrediti fino a delirio 8 giorni dopo. La risonanza magnetica ha evidenziato la presenza di lesioni a livello dello [[splenio]] del corpo calloso simili a quelle riscontrate in caso di [[edema cerebrale]] da alta quota (High-Altitude Cerebral Edema)<ref>Oaklander A.L., Buchbinder B.R., Ann. Neurol., 2005, 58 (2), 309</ref>.
=== Tossicità ===
In una revisione sistematica che ha incluso 38 studi clinici randomizzati, sono state identificate 20 reazioni avverse significativamente associate alla pregabalin, la maggior parte delle quali coinvolge il sistema nervoso centrale e la cognizione. Le reazioni avverse individuate includono vertigini, capogiri, disturbi dell'equilibrio, incoordinazione, atassia, visione offuscata, diplopia, ambliopia, sonnolenza, stato confusionale, tremore, disturbo dell'attenzione, pensiero anormale, astenia, affaticamento, euforia, edema, edema periferico, bocca secca e stitichezza.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gaetano|cognome=Zaccara|nome2=Pierfranco|cognome2=Gangemi|nome3=Piero|cognome3=Perucca|data=2011-04|titolo=The adverse event profile of pregabalin: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials|rivista=Epilepsia|volume=52|numero=4|pp=826-836|accesso=2023-08-04|doi=10.1111/j.1528-1167.2010.02966.x|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21320112}}</ref>
I sintomi più comuni della tossicità da pregabalin (che include dosi nell'intervallo di 800 mg/giorno e dosi singole fino a 11.500 mg) includono sonnolenza, confusione, irrequietezza, agitazione, depressione, disturbi affettivi e crisi convulsive.<ref name=":4">{{Cita web|url=https://www.pfizermedicalinformation.ca/en-ca/lyrica/overdosage|titolo=Pfizer Medical Information - Lyrica|accesso=4 agosto 2023|dataarchivio=18 settembre 2021|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20210918224942/https://www.pfizermedicalinformation.ca/en-ca/lyrica/overdosage|urlmorto=sì}}</ref>
Poiché non esiste un antidoto per il sovradosaggio da pregabalin, i pazienti dovrebbero ricevere cure di supporto generali. Se appropriato, la gastrolusi o l'induzione del vomito possono aiutare a eliminare la quota di farmaco non ancora assorbita.<ref name=":4" />
Le proprietà farmacocinetiche suggeriscono che i metodi di eliminazione extracorporea, inclusa l'emodialisi, possono essere utili in situazioni di grave tossicità.<ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=David M.|cognome=Wood|nome2=David J.|cognome2=Berry|nome3=Guy|cognome3=Glover|data=2010-12|titolo=Significant Pregabalin Toxicity Managed with Supportive Care Alone|rivista=Journal of Medical Toxicology|volume=6|numero=4|pp=435-437|lingua=en|accesso=2023-08-04|doi=10.1007/s13181-010-0052-3|url=http://link.springer.com/10.1007/s13181-010-0052-3}}</ref> Tuttavia, ci sono casi in cui i pazienti hanno presentato livelli sierici molto elevati del farmaco e sono stati gestiti con successo solo con cure di supporto.<ref name=":5" />
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
* {{cita libro | cognome= British national formulary| nome=
== Altri progetti ==
{{interprogetto}}
{{Anticonvulsivanti}}
{{Controllo di autorità}}
{{Portale|chimica|medicina}}
[[Categoria:Analgesici]]
[[Categoria:Anticonvulsanti]]
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