Montelukast: differenze tra le versioni
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{{Disclaimer
{{Composto chimico
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|prefisso_ATC = R03
|suffisso_ATC = DC03
|PubChem = 60951
|massa_molecolare = 586.184 g/mol
|biodisponibilità = dal 63% al 73%
|legame_proteico = 99%
|metabolismo = [[Fegato|Epatico]], mediato da [[CYP3A4]] e [[CYP2C9]]
|emivita = 3-6 ore
|escrezione = [[Bile|biliare]]
|categoria =
|teratogenesi =
|somministrazione = orale
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
|
|
|frasiH = ---
|consigliP = ---<ref>Sigma Aldrich; rev. del 27.09.2012, riferita al sale sodico idrato</ref>
}}
Il '''montelukast''' è un [[farmaco]] anti[[
== Farmacodinamica ==
Montelukast è un inibitore dei recettori dei [[leucotrieni]], in particolare del recettore dei cisteinil-leucotrieni di tipo 1 (CysLT1).
I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono degli [[eicosanoidi]] (fattori infiammatori) rilasciati da diverse cellule, tra cui [[mastcellule]] ed [[eosinofili]].
Il legame di questi leucotrieni con lo specifico recettore causa la contrazione della [[muscolatura liscia]] [[bronco|bronchiale]], aumentata la secrezione di muco, la permeabilità vascolare ed il reclutamento degli eosinofili (aumento degli eosinofili nel circolo periferico e nelle vie aeree).
I leucotrieni sono quindi uno dei fattori responsabili dell'attacco asmatico.<ref name="katzu" /> Montelukast, e molecole simili come lo [[zafirlukast]], sono antagoniste di tali recettori, funzionando cioè attraverso un meccanismo di saturazione recettoriale. Ciò significa che, legandosi ai recettori, non evocano alcuna risposta, ma impediscono meccanicamente ai ligandi [[fisiologia|fisiologici]] di interagirvi. I [[leucotrieni]] perciò, trovando i recettori occupati, non possono attivare la [[trasduzione del segnale]] che induce la broncocostrizione.
A dimostrazione di ciò in studi clinici sperimentali montelukast a bassi dosaggi si è dimostrato in grado di inibire la broncocostrizione causata dall'inalazione di LTD4. Inoltre, montelukast risulta essere un inibitore più ''potente'' ed ''efficace'' rispetto a zafirlukast.<ref name="pmid8765812">{{Cita pubblicazione | cognome = Holgate | nome = ST. | coautori = P. Bradding; AP. Sampson | titolo = Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy. | rivista = J Allergy Clin Immunol | volume = 98 | numero = 1 | pagine = 1-13 | mese = Lug | anno = 1996 | pmid = 8765812 }}</ref>
== Farmacocinetica ==
Dopo somministrazione [[per via orale]] montelukast viene rapidamente assorbito dal [[tratto gastroenterico]]. La [[concentrazione plasmatica]] massima (C<sub>max</sub>) viene raggiunta dopo circa 3 ore (T<sub>max</sub>) dalla somministrazione a digiuno.
La [[biodisponibilità]] varia dal 63% al 73% (media del 64% circa). Biodisponibilità orale e picco plasmatico non sembrano essere influenzati dalla contemporanea assunzione di cibo. Il legame della molecola con le [[proteine plasmatiche]] è estremamente tenace: più del 99% di montelukast si lega ad esse, in particolare all'[[albumina]].<ref name="pmid11336568">{{Cita pubblicazione | cognome = Krawiec | nome = ME. | coautori = SE. Wenzel | titolo = Leukotriene inhibitors and non-steroidal therapies in the treatment of asthma. | rivista = Expert Opin Pharmacother | volume = 2 | numero = 1 | pagine = 47-65 | mese = Gen | anno = 2001 | doi = 10.1517/14656566.2.1.47 | pmid = 11336568 }}</ref>
Studi sperimentali sui [[Ratto|ratti]]<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome = Julia|cognome = Marschallinger|nome2 = Iris|cognome2 = Schäffner|nome3 = Barbara|cognome3 = Klein|data = 2015-10-27|titolo = Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved anti-asthmatic drug|rivista = Nature Communications|volume = 6|lingua = en|accesso = 2015-12-03|doi = 10.1038/ncomms9466|url = https://www.nature.com/ncomms/2015/151027/ncomms9466/full/ncomms9466.html}}</ref><ref>{{Cita news|autore = FDA|titolo = Montelukast. (Singulair, application number 20-829)|pubblicazione = Pharmacology Review|data = }}</ref> e sull'uomo<ref name=":0" /> hanno evidenziato che montelukast oltrepassa in modo significativo la barriera ematoencefalica, probabilmente per effetto di trasporto dell'albumina.
Rispetto allo [[zafirlukast]], il montelukast presenta una più estesa [[metabolismo|metabolizzazione]] [[fegato|epatica]].
Gli studi effettuati mostrano un ampio coinvolgimento del [[citocromo P450]] ed in particolare degli isoenzimi [[CYP3A4]] e [[CYP2C9]] e [[CYP2A6]]. L'ampio metabolismo spiega la più breve [[Emivita (farmacologia)|emivita]] di quest'ultima molecola, compresa tra le 3 e le 6 ore.<ref name="pmid10075616">{{Cita pubblicazione | cognome = Malmstrom | nome = K. | coautori = G. Rodriguez-Gomez; J. Guerra; C. Villaran; A. Piñeiro; LX. Wei; BC. Seidenberg; TF. Reiss | titolo = Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. | rivista = Ann Intern Med | volume = 130 | numero = 6 | pagine = 487-95 | mese = Mar | anno = 1999 | pmid = 10075616 }}</ref>
L'escrezione del farmaco avviene quasi esclusivamente tramite la [[bile]]. Gli studi sperimentali con montelukast radiomarcato hanno mostrato che l'86% del farmaco viene eliminato nelle [[feci]], entro cinque giorni, e meno dello 0,2% attraverso le [[urine]].<br />
Nei soggetti anziani e nei pazienti con [[insufficienza epatica]] da lieve a moderata, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Data la scarsa eliminazione per via renale, non è dato attendersi la necessità di aggiustamenti della dose nei soggetti con insufficienza renale.
== Usi clinici ==
Montelukast trova indicazione per il trattamento dell'asma come terapia aggiuntiva, qualora altri agenti (agonisti β-adrenergici ad azione rapida e steroidi per via inalatoria)da usare "al bisogno" non si dimostrino efficaci nel fornire un adeguato controllo clinico.
Al contrario dei farmaci [[Beta 2 agonisti selettivi]], montelukast non serve per la terapia dell'attacco acuto di asma, né deve essere considerato una terapia sostitutiva dei corticosteroidi somministrati per via inalatoria. Il farmaco trova invece la propria applicazione nella prevenzione e nell'inibizione dell'insorgenza dell'asma, benché si sia dimostrato meno efficiente dei [[corticosteroidi]] assunti per via inalatoria.<ref name="good">{{cita libro | cognome= Brunton, Lazo, Parker | nome=| titolo=Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed| editore= McGraw Hill| città=| anno= 2006| isbn=978-88-386-3911-1}}</ref>
Un ulteriore utilizzo si ha nei soggetti particolarmente sensibili all'azione broncocostrittrice dell'[[aspirina]] e di altri [[FANS]],<ref name="pmid8765812"/> così come nel trattamento sintomatico della [[rinite allergica]] stagionale,sempre nei soggetti in cui è indicato per la terapia dell'asma.
Può essere inoltre utilizzato per la profilassi dell'asma in quei soggetti in cui predomina la broncocostrizione indotta dall'esercizio fisico.
== Effetti collaterali ==
{| class="wikitable"
|-
! Tipi di reazioni!! Comuni (>1/100, <1/10) !! Non comuni<br />(>1/1.000, <1/100) !! Rare<br />(>1/10.000, <1/1.000) !! Molto rare (<1/10.000) !! Frequenza non nota
|-
| '''Malattie del sistema nervoso'''
|
* [[Cefalea]]
|
* [[Capogiro]]
* [[Sonnolenza]]
* [[Parestesia]]
* [[Ipoestesia]]
* [[Convulsioni]]
|
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|-
| '''Disturbi psichiatrici'''<sup>(2)</sup>
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|
* Disturbi del [[sonno]]
* [[Incubo|incubi]]
* Insonnia
* [[Sonnambulismo]]
* Irritabilità
* [[Ansia|Stato ansioso]]
* Irrequietezza
* Comportamento aggressivo
* [[disturbo depressivo|Depressione]]
|
* [[Tremori]]
|
* [[Allucinazioni]]
* Ideazione suicida<ref name="pmid18782509">{{Cita pubblicazione | cognome = Postolache | nome = TT. | coautori = Komarow H, Tonelli LH. | titolo = Allergy: a risk factor for suicide? | rivista = Curr Treat Options Neurol | volume = 10 | numero = 5 | pagine = 363-76 | mese = Dic | anno = 2008 | pmid = 18782509 }}</ref><ref name="pmid19170586">{{Cita pubblicazione | cognome = Jick | nome = H. | coautori = KW. Hagberg; P. Egger | titolo = Rate of suicide in patients taking montelukast. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 29 | numero = 2 | pagine = 165-6 | mese = Feb | anno = 2009 | doi = 10.1592/phco.29.2.165 | pmid = 19170586 }}</ref><ref name="pmid19505261">{{Cita pubblicazione | cognome = Manalai | nome = P. | coautori = JM. Woo; TT. Postolache | titolo = Suicidality and montelukast. | rivista = Expert Opin Drug Saf | volume = 8 | numero = 3 | pagine = 273-82 | mese = Mag | anno = 2009 | doi = 10.1517/14740330902932688 | pmid = 19505261 }}</ref><ref name="pmid19815114">{{Cita pubblicazione | cognome = Philip | nome = G. | coautori = C. Hustad; G. Noonan; MP. Malice; A. Ezekowitz; TF. Reiss; B. Knorr | titolo = Reports of suicidality in clinical trials of montelukast. | rivista = J Allergy Clin Immunol | volume = 124 | numero = 4 | pagine = 691-6.e6 | mese = Ott | anno = 2009 | doi = 10.1016/j.jaci.2009.08.010 | pmid = 19815114 }}</ref><ref name="pmid21663330">{{Cita pubblicazione | cognome = Schumock | nome = GT. | coautori = TA. Lee; MJ. Joo; RJ. Valuck; LT. Stayner; RD. Gibbons | titolo = Association between leukotriene-modifying agents and suicide: what is the evidence? | rivista = Drug Saf | volume = 34 | numero = 7 | pagine = 533-44 | mese = Lug | anno = 2011 | doi = 10.2165/11587260-000000000-00000 | pmid = 21663330 }}</ref><ref name="pmid22046105">{{Cita pubblicazione | cognome = Schumock | nome = GT. | coautori = RD. Gibbons; TA. Lee; MJ. Joo; RJ. Valuck; LT. Stayner | titolo = Relationship between leukotriene-modifying agent prescriptions dispensed and rate of suicide deaths by county in the US. | rivista = Drug Healthc Patient Saf | volume = 3 | pagine = 47-52 | anno = 2011 | doi = 10.2147/DHPS.S23665 | pmid = 22046105 }}</ref>
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| ''' Malattie gastrointestinali'''
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* [[Dolore addominale]]
* [[Diarrea]]
* [[Nausea]]
* [[Vomito]]
|
* [[Secchezza delle fauci]]
* [[Dispepsia]]
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| '''Malattie cardiache'''
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* Palpitazioni e tachicardia
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| '''Malattie respiratorie, toraciche e mediastiniche'''
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* Epistassi
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* Sindrome di Churg-Strauss<sup>(1)</sup><ref name="pmid11836655">{{Cita pubblicazione | cognome = Jamaleddine | nome = G. | coautori = K. Diab; Z. Tabbarah; A. Tawil; T. Arayssi | titolo = Leukotriene antagonists and the Churg-Strauss syndrome. | rivista = Semin Arthritis Rheum | volume = 31 | numero = 4 | pagine = 218-27 | mese = Feb | anno = 2002 | pmid = 11836655 }}</ref><ref name="pmid17383148">{{Cita pubblicazione | cognome = Guilpain | nome = P. | coautori = C. Pagnoux; F. Lhote; L. Mouthon; L. Guillevin | titolo = [Antileukotrienes and Churg-Strauss syndrome]. | rivista = Presse Med | volume = 36 | numero = 5 Pt 2 | pagine = 890-4 | mese = Mag | anno = 2007 | doi = 10.1016/j.lpm.2007.01.034 | pmid = 17383148 }}</ref><ref name="pmid18492740">{{Cita pubblicazione | cognome = Nathani | nome = N. | coautori = MA. Little; H. Kunst; D. Wilson; DR. Thickett | titolo = Churg-Strauss syndrome and leukotriene antagonist use: a respiratory perspective. | rivista = Thorax | volume = 63 | numero = 10 | pagine = 883-8 | mese = Ott | anno = 2008 | doi = 10.1136/thx.2007.093955 | pmid = 18492740 }}</ref>
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| '''Malattie epatiche e biliari'''
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* Aumento delle [[transaminasi]] ([[Aspartato transaminasi|AST]] ed [[Alanina transaminasi|ALT]])
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* [[Epatite]]<ref name="pmid10788235">{{Cita pubblicazione | cognome = Weeks | nome = J. | titolo = How alternative providers get their credentials. | rivista = Med Econ | volume = 76 | numero = 23 | pagine = 130, 133-4 | mese = Dic | anno = 1999 | pmid = 10788235 }}</ref><ref name="pmid12650820">{{Cita pubblicazione | cognome = Sass | nome = DA. | coautori = KB. Chopra; T. Wu | titolo = A case of montelukast-induced hepatotoxicity. | rivista = Am J Gastroenterol | volume = 98 | numero = 3 | pagine = 704-5 | mese = Mar | anno = 2003 | pmid = 12650820 }}</ref><ref name="pmid15069001">{{Cita pubblicazione | cognome = Goldstein | nome = MF. | coautori = J. Anoia; M. Black | titolo = Montelukast-induced hepatitis. | rivista = Ann Intern Med | volume = 140 | numero = 7 | pagine = 586-7 | mese = Apr | anno = 2004 | pmid = 15069001 }}</ref>
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| '''Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo'''
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* Eruzione cutanea
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* Orticaria
* Prurito
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* Angioedema
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* Eritema nodoso
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| '''Disturbi sistemici'''
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* [[Febbre]]
|
* [[Astenia]]
* [[Affaticamento]]
* [[Malessere generale]]
* [[Edema]]
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| '''Malattie muscolo-scheletriche'''
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* [[Artralgia]]
* [[Mialgia]]
* [[Crampi muscolari]]
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|'''Esami di laboratorio'''
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* Aumento del [[tempo di protrombina]].<ref name="pmid10075616"/>
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|}
<sup>(1)</sup> In soggetti che fanno uso degli antagonisti recettoriali dei leucotrieni è stata segnalato un minimo aumento dell'incidenza della [[sindrome di Churg-Strauss]]<ref name="good" />, evento che può derivare dallo ''smascheramento'' di tale [[autoimmunità|fenomeno autoimmune]] dopo la sospensione dei [[cortisone|farmaci corticosteroidei]].
<sup>(2)</sup> A partire dal 2008 in letteratura medica apparvero degli studi inerenti ad una presunta relazione tra assunzione di montelukast e suicidio. Nel gennaio [[2009]], la [[Food and Drug Administration]] pubblicava uno studio dove veniva dimostrato che, benché non vi fossero ancora dati concernenti ulteriori [[psichiatria|problemi psichiatrici]], poteva escludersi una correlazione tra assunzione di montelukast e tendenza al [[suicidio]].<ref name="www.fda.gov">{{Cita web | autore= Food and Drug Administration | titolo= Follow-up to the March 27, 2008 Communication about the Ongoing Safety Review of Montelukast (Singulair) | url = http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm079523.htm | editore= FDA | data= 13 gennaio 2009 | accesso = 4 luglio 2013 }}</ref> A distanza di alcuni mesi, nel giugno del 2009, sempre la [[Food and Drug Administration]] (FDA) emetteva un ''box warning'', per tutti gli antileucotrienici, sulla scorta delle analisi di [[Farmacovigilanza]].<ref>{{cita web|url=http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm165489.htm|autore=[[Food and Drug Administration]]|titolo=Updated Information on Leukotriene Inhibitors: Montelukast (marketed as Singulair), Zafirlukast (marketed as Accolate), and Zileuton (marketed as Zyflo and Zyflo CR)|data=2009|accesso=3 luglio 2013|dataarchivio=22 giugno 2013|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20130622093747/http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm165489.htm|urlmorto=sì}}</ref> In questo avviso l'agenzia del farmaco statunitense segnalava che: ''Tra gli eventi neuropsichiatrici segnalati, nei casi di sorveglianza post-marketing, vi sono agitazione, aggressività, ansia, alterazioni dei sogni e allucinazioni, depressione, insonnia, irritabilità, irrequietezza, pensieri e comportamenti suicidari (compreso il suicidio) e tremore.''
Alcine esperienze di assunzione diretta del farmaco in ambiente esterno alle decisioni della FDA hanno dimostrato - nell'arco di più di 10 anni dal termine della somministrazione - che ci può essere un minimo aumento dell'attività cerebrale notturna legata alla comparsa di sogni o incubi quando lo si assume, ma non maggiore di quando si ha la febbre alta o un disturbo gastrico in notturna, quindi merita prenderlo nei casi in cui rimuove definitivamente l'asma senza grossi problemi aggiuntivi. In questi casi, il beneficio del farmaco è enorme ed indubbio. La naturale ed innata intelligenza dell'individuo che assume il farmaco non viene alterata, anzi; il cervello e la psiche funzionano benissimo. Purtroppo, però, il farmaco non aumenta l'intelligenza altrui - per questo sono necessari altri rimedi. Si consiglia, sempre e soltanto per esperienza diretta di assunzione del farmaco, di rivolgersi a chi di competenza per selezionare negli anni ciò che è opportuno e che non è opportuno ingerire o inalare e ciò con cui è opportuno o non opportuno entrare in contatto per mantenere sotto controllo, comunque e nel tempo, l'istamina.
== Controindicazioni ==
La sospensione del [[cortisone|corticosteroide]] a favore dell'inibitore recettoriale per i [[leucotrieni]] dovrebbe essere evitata in soggetti con notevole [[Granulocita eosinofilo|eosinofilia]]<ref name="pmid8765812"/>, poiché tali farmaci non sono in grado di deprimere le reazioni sistemiche sostenute dagli [[Granulocita eosinofilo|eosinofili]].
== Dosi terapeutiche ==
Nei soggetti adulti e negli adolescenti con più di 15 anni di età la dose consigliata è pari a 10 mg al giorno, da assumersi preferibilmente la sera. Il farmaco può essere assunto con o senza cibo e deve continuare ad essere assunto anche quando l'asma è sotto controllo, così come durante le fasi di peggioramento dell'asma.
In alcuni soggetti può essere necessario ricorrere all'assunzione di dosi maggiori. Il montelukast viene sovente assunto con una [[posologia]] di 20 mg per due volte al giorno.<ref name="harri">{{Cita libro | cognome= Harrison| nome= | titolo= Principi di Medicina Interna (16ª edizione)| editore= McGraw-Hill| città= New York - Milano| anno= 2006| isbn= 88-386-2459-3}}</ref>
L'elevata compliance dell'assunzione orale di compresse rende questi farmaci particolarmente adatti ai bambini e a soggetti che non tollerano l'insufflazione del preparato farmacologico.<ref name="katzu" />
Montelukast, rispetto a zafirlukast, è maggiormente indicato nei bambini tra i 2 e i 5 anni (compresse masticabili da 4 mg) e nei bambini dai 4 ai 6 mesi (come [[Granulato (forma farmaceutica)|granulato]] da 4 mg).<ref name="katzu" />
== Gravidanza e allattamento ==
La [[Food and Drug Administration]] (FDA) ha inserito il montelukast in classe B per l'uso in [[gravidanza]]. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo e i farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 27 giugno 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese = Feb | anno = 1996 | pmid = 8852521 }}</ref>
Studi effettuati sui [[ratto|ratti]] hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno. Non è noto se la molecola venga escreta nel latte delle donne che [[allattamento al seno|allattano al seno]]. Si rende pertanto necessario valutare con attenzione il rapporto rischio/beneficio di un'eventuale terapia.
== Avvertenze ==
''Pazienti pediatrici:'' la somministrazione di montelukast per periodi prolungati non altera il profilo di crescita lineare del bambino.<ref name="pmid16802767">{{Cita pubblicazione | cognome = Becker | nome = AB. | coautori = O. Kuznetsova; J. Vermeulen; ME. Soto-Quiros; B. Young; TF. Reiss; SB. Dass; BA. Knorr | titolo = Linear growth in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study. | rivista = Ann Allergy Asthma Immunol | volume = 96 | numero = 6 | pagine = 800-7 | mese = Giu | anno = 2006 | pmid = 16802767 }}</ref>
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
* {{cita libro | cognome= Brunton, Lazo, Parker | nome=| titolo=Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed| editore= McGraw Hill| città=| anno= 2006| isbn=978-88-386-3911-1}}
* {{cita libro | cognome= Katzung| nome= Bertram G.| titolo= Farmacologia generale e clinica| editore= Piccin | città= Padova| anno= 2006| isbn= 88-299-1804-0}}
* {{cita libro | cognome= British
* {{cita libro | cognome= Farma Annuario 2010 }}
* {{cita libro | cognome= Philip G. Hustad CM, Analysis of behavior-related adverse experience in clinical trials of montelukas}}
== Voci correlate ==
* [[Asma]]
* [[Leucotrieni]]
* [[Pranlukast]]
* [[Zafirlukast]]
== Altri progetti ==
{{interprogetto}}
== Collegamenti esterni ==
* {{
{{Portale|chimica|medicina}}
[[Categoria:Antiasmatici]]
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