Carcinogenesi: differenze tra le versioni
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{{Disclaimer|Medico}}
{{W|medicina|agosto 2009}}▼
{{nd|le sostanze che determinano o favoriscono l'insorgenza del cancro|carcinogeno}}
'''Carcinogenesi''' (letteralmente la creazione del [[Cancro (malattia)|cancro]]) è il processo che trasforma [[cellula|cellule]] normali in cellule cancerose. ▼
[[File:Cancer requires multiple mutations from NIHen.png|thumb|upright=0.7|I tumori sono causati da una serie di mutazioni.]]
▲La '''
La [[divisione cellulare]] (''proliferazione'') è un processo fisiologico che ha luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze. Normalmente l'[[omeostasi]], l'equilibrio tra proliferazione e [[morte cellulare programmata]], di solito per [[apoptosi]], è mantenuto regolando strettamente entrambi i processi per garantire l'integrità di organi e [[tessuto (biologia)|tessuti]]. Le [[Mutazione|mutazioni]] nel [[DNA]] che conducono al cancro, portano alla distruzione di questi processi ordinati distruggendone i programmi regolatori.
La carcinogenesi, secondo la teoria più condivisa, è causata dalla mutazione del [[DNA|materiale]] [[genetica|genetico]] di cellule normali, che altera l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare. Questo dà luogo a una [[divisione cellulare]] incontrollata e alla formazione del [[tumore]]. La rapida e incontrollata proliferazione può portare a [[tumore benigno|tumori benigni]] o a [[tumore maligno|tumori maligni]] (''cancri''). I tumori benigni non si estendono ad altre parti del corpo, non invadono altri tessuti e raramente costituiscono un pericolo per la vita dell'individuo. I tumori maligni possono invadere altri organi, estendersi in organi distanti ([[metastasi]]) e mettere in pericolo la vita.
Questo evento richiederebbe più di una [[mutazione]], in genere, più mutazioni a carico di certe classi di geni.
La perdita del controllo della [[proliferazione cellulare|proliferazione]] avrà luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che controllano la [[divisione cellulare]], la [[apoptosi|morte cellulare]], e i processi di [[riparazione del DNA]]
== Caratteristiche delle cellule tumorali ==
Le cellule che
* Resistono all'[[apoptosi]] (suicidio programmato della cellula).
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== Meccanismo della carcinogenesi ==
In definitiva, il cancro è una malattia dei [[gene|geni]]. Perché delle cellule inizino a dividersi in maniera incontrollata devono essere danneggiati i geni che ne regolano la crescita. I [[proto-oncogene|proto-oncogeni]] sono geni che promuovono la crescita cellulare e la [[mitosi]] cioè un processo di divisione cellulare; i [[Gene oncosoppressore|geni soppressori del tumore]] scoraggiano la crescita cellulare o impediscono la divisione cellulare per consentire la [[riparazione del DNA]]. Tipicamente è necessaria una serie di numerose mutazioni a questi geni prima che una cellula normale si trasformi in una cellula cancerosa.
=== Proto-oncogeni ===
I proto-oncogeni promuovono la crescita cellulare in diversi modi. Molti producono [[ormone|ormoni]], "messaggeri chimici" tra le cellule, che incoraggiano la mitosi e il cui effetto
Mutazioni nei proto-oncogeni possono modificare la loro funzione, aumentando la quantità o l'attività delle proteine prodotte. Quando questo accade diventano [[oncogene|oncogeni]] e le cellule hanno una maggiore probabilità di dividersi in maniera eccessiva e incontrollata. Il rischio di cancro non può essere ridotto rimuovendo i proto-oncogeni dal [[genome|genoma]] in quanto essi sono fondamentali per la crescita, la riparazione e la [[omeostasi]] (equilibrio) dell'organismo, e diventano pericolosi solo quando mutano.
==== Fattori di crescita ====
Una [[cellula]] privata di [[Fattore di crescita|fattori di crescita]] va rapidamente incontro ad [[apoptosi]].<ref name=alberts>{{
Affinché un fattore di crescita sia in grado di stimolare la proliferazione cellulare, occorre che esso si leghi ad un [[recettore (biochimica)|recettore]], localizzato nella [[membrana cellulare]], nel [[citoplasma]] o nel [[nucleo cellulare|nucleo]]. Il complesso fattore di crescita-recettore è in grado di attivare una cascata di segnalazione intracellulare il cui scopo finale è quello di promuovere la [[Trascrizione (biologia)|trascrizione]] di [[RNA messaggero|mRNA]] contenente le informazioni necessarie alla creazione di [[proteina|proteine]] che innescano la [[mitosi|divisione cellulare]]. Le tappe che dal complesso fattore di crescita-recettore portano alla divisione cellulare sono molteplici; il motivo di tale complessità è quello di favorire e modulare il controllo di segnali altrimenti di grado di promuovere una eccessiva proliferazione del tessuto. In questa maniera, per ogni scalino del processo di trasduzione vengono attuati una serie di meccanismi di controllo, il cui corretto funzionamento porta ad una corretta e coordinata proliferazione cellulare. Per esempio, questo meccanismo porta all'arresto della crescita in cellule poste ad un carico eccessivo di mitogeni, essendo magari una tappa a valle in grado di inibire a ''feedback'' una tappa a monte.<
Una cellula ''autosufficiente'' è una cellula che non ha bisogno della fisiologica quantità di stimoli esterni per provvedere alla crescita e al differenziamento. L'autosufficienza può realizzarsi attraverso molteplici meccanismi:
* Secrezione autocrina di fattori di crescita
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=== Geni soppressori del tumore ===
I [[Gene oncosoppressore|geni soppressori]] del tumore codificano i messaggeri chimici e le proteine anti proliferazione che fermano la mitosi e la crescita cellulare. Di solito i soppressori del tumore sono [[fattori di trascrizione]] che sono attivati dallo stress cellulare o dal danneggiamento del DNA. Spesso danni al DNA causano tra le altre cose la presenza di materiale genetico vagante e attivano così enzimi e reazioni chimiche che portano all'attivazione dei geni soppressori del tumore. La funzione di tali geni è di arrestare il ciclo della cellula in modo da effettuare la riparazione del DNA, impedendo che le mutazioni siano passate alle cellule figlie. Soppressori del tumore sono fra gli altri il gene [[p53]], che è un fattore di trascrizione attivato da molti stress cellulari tra cui danni da [[ipossia]] (mancanza di ossigeno) e [[radiazione ultravioletta]].
Tuttavia, una mutazione può danneggiare un gene soppressore del tumore o la via che porta alla sua attivazione. L'inevitabile conseguenza è che la riparazione del DNA è impedita o inibita: il danno al DNA si accumula senza essere riparato portando inevitabilmente al cancro.
=== Mutazioni multiple ===
In generale, sono richieste mutazioni in entrambi i tipi di gene perché si formi il cancro. Una mutazione limitata ad un
Il "danno accumulato" è teorizzato da molti ricercatori per spiegare la crescita esponenziale dei tumori nella tarda età. Nei giovani le difese contro il danno al DNA sono molto forti, ma, con la mutazione dei geni soppressori del tumore, la velocità con cui si sommano i danni aumenta in modo esponenziale in una
Di solito gli oncogeni sono geni dominanti poiché contengono mutazioni che portano funzioni nuove o anormali ([[Mutazione genetica]]) mentre soppressori del tumore mutati sono geni di tipo [[recessivo]] perché contengono mutazioni che riducono o annullano la funzionalità. Ogni cellula ha due copie dello stesso gene, una proveniente da ogni genitore, ma nella maggior parte dei casi una mutazione con aumento della funzionalità da parte di un gene proto-
Mutazioni nei geni soppressori del tumore possono essere
=== Insensibilità all'invecchiamento cellulare ===
Nei [[laboratorio|laboratori]] di [[microbiologia]] l'identificazione di un [[Virus (biologia)|virus]] avviene grazie all'incubazione in [[colture cellulari]] (piccoli contenitori rettangolari che contengono [[cellula|cellule]] prelevate da [[tessuto (biologia)|tessuti]] come il [[rene]] di [[scimmia]]) del materiale prelevato dal paziente sospetto.<ref>{{
=== Angiogenesi ===
Nel corso dell'[[embriologia umana|embriogenesi]], ma anche nella vita adulta, lo sviluppo di un [[tessuto (biologia)|tessuto]] o di un [[organo (anatomia)|organo]] si accompagna ad un sincrono sviluppo dei [[vasi sanguigni]] da cui riceve [[ossigeno]] e sostanze nutritive. Il meccanismo alla base di questo processo deve essere ricercato nella secrezione da parte delle [[cellule]] del tessuto in espansione di una serie di fattori che stimolano la proliferazione dell'[[endotelio]] polarizzandolo verso il nuovo distretto. L'innesco alla secrezione di questi fattori di crescita è rappresentato dall'[[ipossia]]; infatti, con l'espansione del tessuto, sempre più cellule si troveranno ad una distanza tale dal vaso sanguigno da risultare relativamente [[ischemia|ischemiche]]. In queste cellule, soprattutto [[Macrofago|macrofagi]] tissutali, l'ischemia relativa porta ad una cascata di segnalazione intracellulare che ha come bersaglio la trascrizione di alcuni [[geni]] come il [[fattore di crescita dell'endotelio vascolare]] (VEGF), il [[fattore di crescita derivato dalle piastrine]] (PDGF), il [[fattore di crescita epidermico]] (EGF), il [[Fattore di crescita dei fibroblasti|fattore di crescita
=== Ruolo del danno genetico ===
Il cancro è in definitiva causato dall'accumulo di danni genetici che sono fondamentalmente mutazioni nel DNA.
Sostanze che causano queste mutazioni sono note come [[
=== Invasione e metastatizzazione ===
Una caratteristica che permette una prima distinzione tra tumori benigni e tumori maligni è il tipo di invasione tissutale: infatti, mentre i primi tendono ad espandersi comprimendo i [[tessuto (biologia)|tessuti]] circostanti, i secondi tendono ad espandersi ''infiltrandoli''. Il processo di infiltrazione richiede la capacità attiva di farsi strada attraverso i tessuti, con demolizione della [[matrice extracellulare]] e sconvolgimento dell'architettura dell'[[organo (anatomia)|organo]]. Non solo: in un organo sano i vari tessuti che lo compongono sono in ''equilibrio'' stabile. Si consideri ad esempio un [[bronco]], formato da un [[epitelio]] colonnare semplice che poggia su un esile strato [[tessuto connettivo|connettivale]] che compone la [[membrana basale|lamina propria]]. La lamina propria divide la superficie epiteliale dalla [[sottomucosa]], composta da connettivo nel quale sono immerse [[ghiandola|ghiandole sierose]], [[tessuto muscolare liscio]], [[elastina|fibre elastiche]] e [[Tessuto cartilagineo|cartilagine]]. L'architettura di un tessuto così complesso viene garantita dalla presenza di segnali di riconoscimento tra cellula e cellula, che impediscono lo sviluppo eccessivo dell'uno rispetto all'altro. Ad esempio, nella superficie laterale della [[membrana cellulare|membrana]] delle cellule dell'[[epitelio]] bronchiale sono presenti [[proteine]] chiamate [[Caderina|caderine]]. La vicinanza tra cellule della stessa specie (es: epitelio) porta al contatto tra le varie caderine, che, così, innescano un segnale intracellulare che inibisce la proliferazione del tessuto. Questo meccanismo, chiamato [[inibizione da contatto]], blocca lo sviluppo eccessivo di un tessuto e al contempo porta alla proliferazione dello stesso in caso di mancanza di cellule (es: una lesione). L'inibizione da contatto che si sviluppa tra cellule della stessa specie viene definita omotipica; quella che si sviluppa tra due cellule diverse (es: epitelio e tessuto connettivo) viene invece definita eterotipica, operante, ad esempio, nella parte inferiore dalla membrana cellulare delle cellule dell'epitelio bronchiale. Da ciò è possibile dedurre che il primo passo per l'infiltrazione è la perdita dell'inibizione da contatto.
Il tasso di crescita globale di una neoplasia è dato dalla velocità di crescita (quella con cui le cellule del clone completano il ciclo cellulare), dalla neoangiogenesi (garantendosi l'apporto di prodotti trofici) e la frazione di crescita (percentuale di cellule di una popolazione neoplastica che è compresa nel compartimento profilerativo).
=== Cancerogeni ===
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=== Ruolo delle infezioni virali ===
Alcuni tipi di virus possono causare mutazioni. Giocano un ruolo importante in circa il
Ci sono essenzialmente due categorie di virus tumorali: "a trasformazione acuta" e a "trasformazione lenta". Nei primi le particelle virali contengono in
''Virus tumorali'', come alcuni [[retrovirus]], [[herpesvirus]] e [[papillomavirus]], di solito trasportano un oncogeno, oppure un gene che inibisce la normale soppressione dei tumori nel loro [[
=== Cancro nei Pesci ===
Il ruolo dello iodio nei pesci di mare (ricchi di iodio) e nei pesci di acqua dolce (iodio-carenti) non è completamente chiarito, ma è stato riportato che i pesci di acqua dolce sono più soggetti a malattie infettive, arteriosclerotiche ed in particolare neoplastiche dei pesci di mare.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Venturi, Sebastiano|titolo=Evolutionary Significance of Iodine|rivista=Current Chemical Biology-|volume=5 |pp=155-162|anno=2011|issn=1872-3136|doi=10.2174/187231311796765012|numero=3}}</ref> Walsh, Luer et al. del Marine Biomedical Research Program del Mote Marine Laboratory di Sarasota (FL), e nel 1999, il Comitato del Senato U.S.A. riguardante la "Marine Research" hanno riportato che i pesci elasmobranchi marini come gli squali, le razze ecc. sono molto meno affetti da malattie tumorali che non i pesci di acqua dolce, e pertanto hanno stimolato la ricerca medica per una migliore comprensione di tale carcinogenesi in modo che possa essere utile negli altri animali ed in particolare negli uomini.<ref name=" Walsh">{{Cita pubblicazione |autore=Walsh CJ, Luer CA, Bodine AB, Smith CA, Cox HL, Noyes DR, Maura G.|titolo=Elasmobranch immune cells as a source of novel tumor cell inhibitors: Implications for public health.|url=https://archive.org/details/sim_integrative-and-comparative-biology_2006-12_46_6/page/1072|rivista= Integr Comp Biol.|volume=46 |numero=6 |pp=1072-1081|anno=2006|pmid=19343108}}</ref>
=== Eziologia ===
È impossibile stabilire la causa iniziale per uno specifico tipo di cancro. Tuttavia, con l'aiuto delle tecniche della [[
== Note ==
== Bibliografia ==
* Matrice di predizione delle esposizioni a cancerogeni in ambiente di lavoro - MATline [http://www.dors.it/matline www.dors.it/matline]
* Knudson AG, Two genetic hits (more or less) to cancer, Nat Rev Cancer, 2001, pages=157–62, volume=1, issue=2
* Fearon ER, Vogelstein B, A genetic model for colorectal tumorigenesis, Cell, 1990, pages=759–67, volume=61, issue=5
* Dixon K, Kopras E, Genetic alterations and DNA repair in human carcinogenesis., Semin Cancer Biol, 2004, pages=441–8, volume=14, issue=6
* Sarasin A, An overview of the mechanisms of mutagenesis and carcinogenesis., Mutat Res, 2003, pages=99–106, volume=544, issue=2-3
* Schottenfeld D,
* The Basic Science of Oncology. Tannock IF, Hill RP ''et al'' (eds) 4th ed.2005 McGraw-Hill.
* ''Principles of Cancer Biology.'' Kleinsmith, LJ (2006). Pearson Benjamin Cummings.
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[[Categoria:Patogenesi dei tumori]]
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