Infliximab: differenze tra le versioni

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{{Disclaimer|medico}}

{{Composto chimico

{{Farmaco

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| nome_IUPAC = Chimeric mouse/human anti-TNF-alpha antibody (cA2)

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| emivita = 9,5 giorni

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L''''Infliximabinfliximab''' (dettonome anchecommerciale '''INNRemicade''') è un [[anticorpo monoclonale]] chimerico contro il [[fattore di necrosi tumorale]] usato come farmaco per trattare le [[malattia autoimmune|malattie autoimmuni]].<ref> Choy EH et al. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-916</ref>

Infliximab è stato approvato dalla ''[[Food and Drug Administration]]'' (FDA) per il trattamento della [[psoriasi]], la [[malattia di Crohn]], la [[spondilite anchilosante]], [[artrite psoriasica]], [[artrite reumatoide]] e la [[colite ulcerosa]]. Infliximab ha ottenuto la sua approvazione iniziale da parte della FDA per il trattamento della malattia di Crohn nell'agosto del 1998.<ref> {{Cita web

| url = http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm093327.htm

| titolo = Infliximab Product Approval Information - Licensing Action

| opera sito= Drugs@FDA

| editore = [[Food and Drug Administration (United States)|U.S. Food and Drug Administration]] (FDA)

| accesso=14 novembre 2009

}}</ref>

Infliximab è un anticorpo artificiale. È stato originariamente sviluppato nel topo con le normali tecniche per la produzione di anticorpi monoclonali. È stato poi modificato tramite tecniche di [[ingegneria genetica]] per renderlo simile ada un [[anticorpo]] umano in modo da ridurne l'[[Antigene|immunogenicità]]. La modifica consiste nella sostituzione della porzione costante dell'anticorpo di topo con quella della [[IgG|IgG1]] umana.

Infliximab è stato sviluppato da Junming Le e Jan Vilcek alla ''New York University School of Medicine'' ed è commercializzato negli [[Stati Uniti]] da Centocor Ortho Biotech (Centocor), in [[Giappone]] da Mitsubishi Tanabe Pharma, in [[Cina]] Janssen Xian, e Schering-Plough (ora parte di Merck & Co). Infliximab costa circa 16.000 euro all'anno per paziente.

==Effetti collaterali==

In ''Infezioni sistemiche'' i pazienti in cura con infliximab devono essere monitorati attentamente per il rischio di sviluppare infezioni, inclusa tubercolosi, fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento (tempo necessario per l'eliminazione completa del farmaco dall'organismo). È necessaria cautela soprattutto in caso di pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o con [[malattia cronica|infezioni croniche]] e in caso di pazienti che vivono in zone in cui infezioni quali [[istoplasmosi]] e [[coccidiomicosi]] sono comuni. In alcuni casi le infezioni sviluppatesi durante la terapia con infliximab hanno avuto esito fatale. In caso di infezioni gravi o [[sepsi]] il trattamento con infliximab deve essere interrotto.

Il Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-alfa) gioca un ruolo fondamentale nella risoluzione delle infezioni intracellulari; l'inibizione del TNF-alfa potrebbe compromettere le difese immunitarie dell'ospite. La sua soppressione può mascherare i sintomi dell'infezione e renderne più difficoltosa la diagnosi e il successivo trattamento.

In pazienti trattati con infliximab sono state segnalate tubercolosi (tubercolosi miliari, tubercolosi con localizzazione extrapolmonare), sepsi, [[polmonite]], [[faringite]] invasiva, [[pneumocistosi]], [[istoplasmosi]], infezioni da [[citomegalovirus]], infezioni da micobatteri atipici, [[listeriosi]], [[aspergillosi]]<ref>Lee J.H. et al., Arthritis Rheum., 2002, 46, 2565</ref><ref>Slifman N.R. et al., Arthritis Rheum., 2003, 48 (2), 319</ref><ref>Colombel J.F. et al., Gastroenterology, 2004, 126 (1), 19</ref>.

Nelle ''Infezioni tubercolari latenti'' la riattivazione dell'infezione latente da [[Mycobacterium tuberculosis]] è una delle principali complicanze dei trattamenti con gli inibitori del [[TNF-alfa]], più frequente con infliximab e [[adalimumab]] rispetto a [[etanercept]] (studi clinici caso-controllo)<ref>Tubach F. et al., Arthritis Rheum., 2009, 60 (7), 1884</ref>. Prima di incominciare il trattamento con infliximab escludere la presenza di tubercolosi in fase attiva, condizione che controindica la somministrazione del farmaco. Pertanto prima di cominciare la cura con infliximab effettuare: anamnesi accurata del paziente, test cutaneo con [[tubercolina]] e [[radiografia]] del torace. Segni e/o sintomi riconducibili a tubercolosi comprendono tosse persistente, [[cachessia|deperimento]], perdita di peso, [[Febbre#Classificazione|febbricola]].

''Epatite C:'' sulla base dei dati di letteratura attualmente disponibili (limitati), la somministrazione di infliximab non sembra comportare un peggioramento dell'[[epatite C]] cronica<ref>Brunasso A.M. et al., Rheumatology (Oxford), 2011, 50 (9), 1700</ref>. In caso di infezione in atto, la terapia antivirale non richiede la sospensione di infliximab

Nelle ''neoplasie maligne e malattie linfoproliferative'' i pazienti trattati con inibitori del TNF-alfa, l'incidenza di [[neoplasie]] maligne, soprattutto [[linfoma]], è risultata maggiore rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti trattati con infliximab per [[artrite reumatoide]] o [[malattia di Crohn]] nei trial clinici l'incidenza di [[linfoma]] è risultato 6 volte (12 casi/10.000 pazienti-anno dopo follow up di 1,1 anni) quella osservata nella popolazione generale (dati aggiornati 2004)<ref>Prescrire Int., 2005, 14 (79), 179</ref>.

In uno studio che ha valutato l'impiego di infliximab in pazienti con patologia polmonare cronica ostruttiva, il numero di casi di linfoma è stato più elevato rispetto al gruppo di controllo; tutti i pazienti, trattati e di controllo, erano forti fumatori.

L'infliximab è stato associato a comparsa di [[linfoma epatosplenico]] a [[cellule T]] (sorveglianza post-marketing) in adolescenti e adulti giovani (6 casi di cui 5 a evoluzione fatale su 27.000 pazienti con malattia di Crohn di età compresa fra 18 e 30 anni e su 10.000 pazienti di età inferiore a 18 anni nell'arco di tempo 1998-2006). Questo linfoma, raro, ha un decorso rapido e aggressivo, con esito fatale. Tutte le segnalazioni sono state riscontrate in pazienti in terapia con infliximab e [[azatioprina]] o 6-[[mercaptopurina]].

Sulla base dei dati di letteratura e delle segnalazioni postmarketing raccolte, nell'aprile 2011 la FDA ha incominciato un'analisi del profilo di sicurezza, relativamente al rischio di [[tumore]], dei farmaci anti-TNF nei pazienti con età uguale o inferiore a 30 anni<ref>FDA Dryg Safety Communication, 2011, online http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm278267.htm</ref>.

Nell'''insufficienza cardiaca'' la somministrazione di infliximab richiede cautela. La somministrazione del farmaco in caso di [[insufficienza cardiaca grave]] (classe NYHA III e IV) è controindicata. In studi clinici in cui infliximab è stato somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca, è stato osservato un peggioramento della malattia cardiaca (incremento di mortalità e ospedalizzazione) soprattutto nei pazienti trattati con dosi elevate di farmaco (10&nbsp;mg/kg)<ref>Chung E.S. et al., Circulation, 2003, 107 (25), 3133</ref>.

In corso di ''vaccinazioni'' poiché infliximab è un farmaco con attività immunomodulante, la sua somministrazione nelle quattro settimane che seguono la vaccinazione con [[vaccini vivi]] attenuati è controindicata. Il problema relativo alle vaccinazioni riguarda soprattutto i pazienti pediatrici. I vaccini vivi attenuati comprendono: il vaccino [[morbillo]]-[[parotite]]-[[rosolia]], il vaccino intranasale per l'[[influenza Fluenz]], il vaccino orale per [[febbre tifoide]], [[Bacillo di Calmette-Guérin|BCG]], [[febbre gialla]] e [[antrace]]. Questi vaccini andrebbero somministrati prima del trattamento con infliximab. Poiché sono stati segnalati casi di [[varicella]] durante terapie con farmaci biologici anti-TNF-alfa, anche questo vaccino andrebbe somministrato prima del trattamento con infliximab e comunque non durante terapia immunosoppressiva. Poiché sono riportati in letteratura casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti adulti [[HbsAg]] positivi in terapia con infliximab, in caso di vaccinazione [[antiepatite B]] dubbia è preferibile eseguire la vaccinazione, anche durante terapia con infliximab<ref>Moses J. et al., Am. j. Gastroenterol., 2012, 107 (1), 133</ref>.

Nei ''pazienti sottoposti a intervento chirurgico'' l'impiego di infliximab è limitata. Considerare la lunga emivita del farmaco e il rischio connaturato di infezione. In pazienti trattati chirurgicamente per [[malattia di Crohn]], la terapia con infliximab è stata associata a ritardo nella cicatrizzazione della sutura chirurgica<ref>Griffin S.P., Selby W.S., J. Gastroenterol. Hepatology, 2000, 15, 78</ref>.

In ''gravidanza'' l'esperienza dell'uso di infliximab è limitata, soprattutto sono scarsi i dati relativi allo sviluppo del sistema immunitario del bambino esposto in utero al farmaco, pertanto la somministrazione di infliximab in donne in età fertile richiede l'uso di valide misure contraccettive per tutta la durata della terapia fino a 6 mesi dal termine della stessa. Se però la somministrazione di infliximab in gravidanza si rendesse necessaria, i benefici del farmaco possono essere considerati superiori all'eventuale rischio fetale, in particolare nei primi 6 mesi della gravidanza<ref>Zelinkova Z. et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 2011, 33 (9), 1053</ref><ref name="Mottet C. 2007">Mottet C. et al., Digestion, 2007, 26 (4), 513</ref>. La FDA ha inserito l'infliximab in classe B per l'uso in gravidanza.

Durante l'''allattamento:'' la somministrazione di infliximab non esclude l'allattamento materno. Sulla base dei dati di letteratura disponibili l'infliximab è considerato un farmaco compatibile con l'allattamento al seno<ref name="Mottet C. 2007"/><ref>Ben-Horin S. et al., J. Crohns Colitis, 2011, 5 (6), 555</ref><ref>Gisbert J.P., Inflamm. Bowel Dis., 2010, 16 (5), 881</ref><ref>Stengel J.Z., Arnold H.L., World J. Gastroenterol., 2008, 14 (19), 3085</ref>.

==Meccanismo d'azione==

L''''Infliximab''' è capace di legare il [[fattore di necrosi tumorale]] alfa (TNF'''TNFα'''), una [[citochina]] proinfiammatoria che gioca un ruolo chiave nella reazione autoimmune.

RemicadeInfliximab esplica la sua azione agendo da antagonista, l'anticorpo blocca infatti i siti di legame TNF, impedendogli il contatto con suo recettore (TNFR). [[TNFR]] è presente a livello della membrana cellulare di diversi tipi cellulari, ed è per questo che infliximab è adatto al trattamento di diverse patologie autoimmuni.

==Somministrazione==

Infliximab è somministrato per infusione endovenosa, di solito a un intervallo di 6-8 intervalli settimanasettimane, presso una clinica o in ospedale. Non può essere somministrato per via orale, perché il sistema digestivo è

capace di [[idrolizzare]] le proteine.<ref>{{Cita libro|cognome=Steinhilber|nome=D|coautori=Schubert-Zsilavecz, M; Roth, HJ|titolo=Medizinische Chemie|editore=Deutscher Apothekerverlag|città=Stuttgart|anno=2005|edizione=1|pagine=5|capitolo=Molekülstruktur und biologische Eigenschaften|idlingua=de|isbn=ISBN 3-7692-3483-9|lingua=German}}</ref>

Questo tipo di somministrazione prevede grandi dosi somministrate a intervalli medio-lunghi di tempo e determina un'ampia variazione della concentrazione del farmaco a livello sierico durante il trattamento.

===Posologia===

* ''[[Morbo di Crohn]]'', Adulti (con più di 18 anni) 5 mg poi ripeterla prima ogni due settimane, alla fine ogni 8 settimane

* ''[[Colite ulcerosa]]'', Adulti (con più di 18 anni) 5 mg e - successivamente - ripetere la dose somministrandola ogni 8 settimane.

* ''[[Artrite reumatoide]]'', Adulti (con più di 18 anni) 3 mg da ripetere dopo 3/6 settimane dalla prima infusione.

==Alternative==

Altri farmaci biotecnologici antagonisti del TNF sono l'[[Etanercept]] (Immunex), [[Adalimumab]] (Humira), e i più recenti [[Golimumab]] (Simponi), e [[Certolizumab pegol]] (Cimzia). Gli ultimi tre sono anticorpi monoclonali mentre il primo è una proteina chimerica derivata dal recettore TNFR e dalla porzione Fc di un anticorpo umano.<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Peppel|nome=K|coautori=et al.| anno=1991|titolo=A tumor necrosis factor (TNF) receptor-IgG heavy chain chimeric protein as a bivalent antagonist of TNF activity|rivista=J. Exp. Med.|volume=174|numero=6|paginepp=1483–91483-9|doi=10.1084/jem.174.6.1483|idpmid=PMID 1660525|pmc=2119031}}</ref>

==Effetti indesiderati==

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*[[alopecia]]

*[[Aritmia|aritmie]]

*[[ipertensione]].

*[[nausea]].

== Note ==

Riga 76 ⟶ 96:

== Bibliografia ==

* {{Cita libro|autore=Frank Ashall|titolo=Le grandi scoperte scientifiche|url=http://books.google.com/books?id=GXsecqAh6MEC&pg=PA245|datadiaccesso=|anno=1999|editore=Armando Editore|idpagine=ISBN 9788871449494245–|pagineisbn=245–978-88-7144-949-4}}

* {{Cita libro|author1autore=Abul K. Abbas|author2autore2=Andrew H. Lichtman|author3autore3=Shiv Pillai|titolo=Immunologia cellulare e molecolare|url=http://books.google.com/books?id=9SFm3nMO_gUC&pg=PA79|datadiaccesso= |anno=2010|editore=Elsevier srl|idpagine=ISBN 978882143176079–|pagineisbn=79–978-88-214-3176-0}}

* {{Cita libro|author1autore=Abul K. Abbas|author2autore2=Andrew H. Lichtman|titolo=Le basi dell'immunologia|url=http://books.google.com/books?id=szHkdI9buskC&pg=PA70|accessdate|anno=2006|editore=Elsevier srl|idpagine=ISBN 978888567585870–|pagineisbn=70–978-88-85675-85-8}}

* {{Cita libro|author1autore=Humphrey P. Rang|author2autore2=M. Maureen Dale|author3autore3=James M. Ritter|titolo=Farmacologia|url=http://books.google.com/books?id=HGcP_ip4SmgC&pg=PA778|accessdate|anno=2008|editore=Elsevier srl|idpagine=ISBN 9788821430237778–|pagineisbn=778–978-88-214-3023-7}}

* {{Cita libro|autore=Enzo Fagiolo|titolo=Immunoematologia|url=http://books.google.com/books?id=ErRtMU7SKhkC&pg=PA16|datadiaccesso=|anno=2007|editore=Mediserve s.r.l.|idpagine=ISBN 978888204135916–|pagineisbn=16–978-88-8204-135-9}}

* {{Cita libro|autore=Paolo Larizza|titolo=Trattato di medicina interna|url=http://books.google.com/books?id=Rt4_C55_Ls4C&pg=PA909|datadiaccesso=|anno=2005|editore=PICCINPiccin|idpagine=ISBN 9788829917211909–|pagineisbn=909–978-88-299-1721-1}}

* {{Cita libro|autore=Angelo Sghirlanzoni|titolo=Terapia Delle Malattie Neurologiche|url=http://books.google.com/books?id=LCNUGXlL4FQC&pg=PA113|datadiaccesso= |data=3 aprile 2010|editore=Springer|idpagine=ISBN 9788847011199113–|pagineisbn=113–978-88-470-1119-9}}

* {{Cita libro|autore=Thomas C. King|titolo=Patologia|url=http://books.google.com/books?id=1CgV-Td_I3oC&pg=PA156|datadiaccesso= |anno=2008|editore=Elsevier srl|idpagine=ISBN 9788821430190156–|pagineisbn=156–978-88-214-3019-0}}

* {{Cita web | url = http://whqlibdoc.who.int/druginfo/INN_2000_list43.pdf |titolo= WHO-Lista INN degli Anticorpi monoclonali| titolosito = whqlibdoc.who.int | autorelingua = en| wkautoreurlmorto = | coautori = | data =|formato = | opera = | editore = | pagine = | lingua = en sì| urlarchivio = https://web.archive.org/web/20091016235049/http://whqlibdoc.who.int/druginfo/INN_2000_list43.pdf| dataarchivio =16 | quote =| accesso =ottobre 2009}}

* {{en}}{{Cita libro|autore=Marie A. Simmons|titolo=Monoclonal antibodies: new research|url=http://books.google.com/books?id=jxhKskARw6IC|datadiaccesso=|anno=2005|editore=Nova Publishers|idisbn=ISBN 9781594542473978-1-59454-247-3|lingua=en}}

* {{en}}{{Cita libro|autore=Zhiqiang An|titolo=Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic|url=http://books.google.com/books?id=agdx2rtK7E0C|datadiaccesso= |data=8 settembre 2009|editore=John Wiley and Sons|idisbn=ISBN 9780470117910978-0-470-11791-0|lingua=en}}

* {{en}}{{Cita libro|autore=James W. Goding|titolo=Monoclonal antibodies: principles and practice : production and application of monoclonal antibodies in cell biology, biochemistry and immunology|url=http://books.google.com/books?id=jPk4ZY4CnQQC|datadiaccesso=|anno=1996|editore=Academic Press|idisbn=ISBN 9780122870231978-0-12-287023-1|lingua=en}}

* {{en}}{{Cita libro|autore=Steve Shire|titolo=Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing|url=http://books.google.com/books?id=YTbJpdPhgT4C|datadiaccesso= |data=Aprilaprile 2009|editore=Springer|idisbn=ISBN 9780387766423978-0-387-76642-3|lingua=en}}

=== Infliximab ===

* {{Cita libro|titolo=Medicina interna sistematica|url=http://books.google.com/books?id=bgz8lBTiBbsC&pg=PA699|datadiaccesso= |anno=2010|editore=Elsevier srl|idpagine=ISBN 9788821431098699–|pagineisbn=699–978-88-214-3109-8}}

* {{Cita libro|author1autore=Luigi Naldi|author2autore2=Alfredo Rebora|titolo=Dermatologia basata sulle prove di efficacia|url=http://books.google.com/books?id=LdM-VNZQ57EC&pg=PA451|datadiaccesso= |anno=2006|editore=Elsevier srl|idpagine=ISBN 9788821427992451–|pagineisbn=451–978-88-214-2799-2}}

* {{en}}{{Cita libro|author1autore=Meaghan Elizabeth St. Charles|author2autore2=University of Maryland|author3autore3=Baltimore. Pharmaceutical Health Services Research|titolo=Gastroenterologists prescribing of infliximab for Crohn's disease: A national survey|url=http://books.google.com/books?id=IiS5ba9oX2oC&pg=PA6|datadiaccesso= |anno=2007|editore=ProQuest|id=ISBN 9780549433118|pagine=6–|isbn=978-0-549-43311-8|lingua=en|urlmorto=sì}}

* {{en}}{{Cita libro|autore=Manzoor M. Khan|titolo=Immunopharmacology|url=http://books.google.com/books?id=wbuGPf2CSkYC&pg=PA114|datadiaccesso= |data=24 ottobre 2008|editore=Springer|idpagine=ISBN 9780387779751114–|pagineisbn=114–978-0-387-77975-1|lingua=en}}

* {{en}}{{Cita libro|author1autore=Peter Irving|author2autore2=David Rampton|author3autore3=Fergus Shanahan|titolo=Clinical dilemmas in inflammatory bowel disease|url=http://books.google.com/books?id=Q5_EHzj_3R0C&pg=PA74|datadiaccesso= |data=21 luglio 2006|editore=Wiley-Blackwell|id=ISBN 9781405133777|pagine=74–|isbn=978-1-4051-3377-7|lingua=en}}

* {{en}}{{Cita libro|autore=Yoshiki Miyachi|titolo=Therapy of Skin Diseases|url=http://books.google.com/books?id=jFurh7g1Uz8C&pg=PA33|datadiaccesso= |data=3 novembre 2009|editore=Springer|idpagine=ISBN 978354078813333–|pagineisbn=33–978-3-540-78813-3|lingua=en}}

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