Caffeina: differenze tra le versioni
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{{Composto chimico
|immagine1_nome =
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|immagine1_descrizione = formula di struttura
|immagine2_nome = Caffeine
|immagine2_dimensioni =
|immagine2_descrizione = modello a calotta
|nome_IUPAC = 1,3,7-
|nomi_alternativi = 1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6(3H,7H)-dione, 3,7-diidro-1,3,7-trimetil-1H-purin-2,6-dione, 7-metilteobromina, caffedrina, teina, guaranina,
|titolo_caratteristiche_generali = ---
|massa_molecolare = 194,20 g/mol
|aspetto = solido bianco
|titolo_proprietà_chimico-fisiche = ---
|densità_condensato = 1,23
|solubilità_acqua =
|temperatura_di_fusione = 234 - 236
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
|temperatura_di_autoignizione = {{Converti|600
|simbolo1 =
|simbolo5 =
|avvertenza = attenzione
|frasiR = 22
|frasiH = H302
|consigliP = P264, P270, P301+P317, P330, P501
|nome = Caffeina
|pKa = 14
|Ka_temperatura = 298
|legame_proteico = 10–35%
|logPow = -0.07
|emivita = 3-6 ore
|LD50 = LD50 Orale (ratto): 367,7 mg/kg
LD50 Dermica (ratto): > {{formatnum:2000}} mg/kg
|temperatura_di_ebollizione = 178 °C
}}
La '''caffeina''' è un [[composto chimico]] di [[Formula chimica|formula]] C<sub>8</sub>H<sub>10</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub> che in [[condizioni normali]] si presenta come un solido bianco o come aghi bianchi luccicanti spesso fusi insieme, inodori e dal gusto [[Amaro (sapore)|amaro]]. Viene a volte citata con i suoi sinonimi: '''teina,''' '''guaranina''' e '''mateina''', chimicamente identificabili nella stessa molecola.<ref name=":30">{{Cita web|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2519|titolo=Caffeine|autore=PubChem|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|lingua=en|accesso=12 giugno 2024}}</ref>
== Storia ==
La caffeina è utilizzata da millenni. Tradizionalmente se ne fa risalire l'uso al 2737 a.C. in [[Cina]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Melanie A.|cognome=Heckman|nome2=Jorge|cognome2=Weil|nome3=Elvira Gonzalez|cognome3=De Mejia|data=2010-04|titolo=Caffeine (1, 3, 7‐trimethylxanthine) in Foods: A Comprehensive Review on Consumption, Functionality, Safety, and Regulatory Matters|rivista=Journal of Food Science|volume=75|numero=3|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1111/j.1750-3841.2010.01561.x|url=http://dx.doi.org/10.1111/j.1750-3841.2010.01561.x}}</ref> Studi recenti evidenziano come il consumo di tè avvenisse regolarmente durante la [[dinastia Han]] (207-9 a.C.). Prima di questa scoperta il dato più recente relativo al consumo di tè risaliva al 750 a.C.<ref name=":1">{{Cita libro|nome=Bertil B.|cognome=Fredholm|titolo=Notes on the History of Caffeine Use|url=http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-13443-2_1|accesso=12 giugno 2024|data=19 agosto 2010|editore=Springer Berlin Heidelberg|pp=1-9|ISBN=978-3-642-13442-5}}</ref>
Esistono inoltre leggende che fanno risalire l'introduzione del [[caffè]] in [[Etiopia]] o nella [[penisola arabica]] meridionale nel [[IX secolo a.C.|IX secolo]] per opera di un pastore che riconobbe il legame tra le [[Bacca|bacche]] selvatiche di cui si cibavano le sue [[Ovis aries|pecore]] e l'aumento dei loro livelli di [[energia]]. Il pastore decise dunque di provarle lui stesso sperimentando quella che in tempi moderni è conosciuta come uno [[stimolante]] del [[sistema nervoso centrale]]: la caffeina.<ref name=":0" /><ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Emma|cognome=Gracia-Lor|nome2=Nikolaos I.|cognome2=Rousis|nome3=Ettore|cognome3=Zuccato|data=2017-12|titolo=Estimation of caffeine intake from analysis of caffeine metabolites in wastewater|rivista=Science of The Total Environment|volume=609|pp=1582-1588|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.scitotenv.2017.07.258|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.07.258}}</ref> In realtà il consumo di [[Infusione|infusi]] di caffè in [[acqua]] bollente viene fatto risalire al [[1000 a.C.|1000 a.C]].<ref name=":1" />
La caffeina non sarà però isolata fino al 1820, per opera degli [[Scienziato|scienziati]] [[Germania|tedeschi]] Runge e Von Giese,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Edward|cognome=Kremers|cognome2=Colaborers|data=1932-03|titolo=Phytochemical terminology|rivista=The Journal of the American Pharmaceutical Association (1912)|volume=21|numero=3|pp=252-257|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1002/jps.3080210314|url=http://dx.doi.org/10.1002/jps.3080210314}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|coautori=Von G.F.|anno=1820|titolo=Vermischte Notizen. 1. Kaffeestoff Und Salzgehalt Des Quassia Extrakts|rivista=Ann. Chem.|volume=4|p=240}}</ref> e [[Sintesi chimica|sintetizzata]] completamente solo nel 1895.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Siegfried R.|cognome=Waldvogel|data=6 febbraio 2003|titolo=Caffeine—A Drug with a Surprise|rivista=Angewandte Chemie International Edition|volume=42|numero=6|pp=604-605|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1002/anie.200390173|url=http://dx.doi.org/10.1002/anie.200390173}}</ref> Nel [[XIV secolo]] si utilizzavano chicchi di caffè [[Torrefazione|tostati]] e nel [[XV secolo|XV]] - [[XVI secolo]] il suo utilizzo si è diffuso sempre di più portando alla sua [[Distribuzione commerciale|commercializzazione]] nelle [[coffee house]] in [[Arabia Saudita]] e [[Costantinopoli]].<ref name=":1" /><ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Simone|cognome=Cappelletti|nome2=Piacentino|cognome2=Daria|nome3=Gabriele|cognome3=Sani|data=13 aprile 2015|titolo=Caffeine: Cognitive and Physical Performance Enhancer or Psychoactive Drug?|rivista=Current Neuropharmacology|volume=13|numero=1|pp=71-88|accesso=12 giugno 2024|doi=10.2174/1570159x13666141210215655|url=http://dx.doi.org/10.2174/1570159x13666141210215655}}</ref> Nel [[XVII secolo]] il consumo di caffè in [[Europa]] divenne comune estendendosi così anche alle [[Colonia (diritto internazionale)|colonie]] del [[America del Nord|Nord America]].<ref name=":0" /><ref name=":1" /><ref name=":2" /><ref name=":3" />
Da allora tè e caffè sono diventate le principali fonti di caffeina, ma alla fine dell'Ottocento iniziarono a essere commercializzate [[Gazzosa|bibite gassate]] contenenti caffeina ([[Dr Pepper|Dr. Pepper]], [[Coca-Cola]] e [[Pepsi-Cola]]) che divennero molto popolari nella seconda metà del [[XX secolo]].<ref name=":0" /> Sempre alla fine del XX secolo. fecero la loro comparsa sul mercato le cosiddette bevande energetiche tuttora molto popolari.<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|nome=Joris C.|cognome=Verster|nome2=Juergen|cognome2=Koenig|data=12 giugno 2017|titolo=Caffeine intake and its sources: A review of national representative studies|rivista=[[Critical Reviews in Food Science and Nutrition]]|volume=58|numero=8|pp=1250-1259|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1080/10408398.2016.1247252|url=http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2016.1247252}}</ref><ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=Adam|cognome=Drewnowski|nome2=Colin|cognome2=Rehm|data=10 marzo 2016|titolo=Sources of Caffeine in Diets of US Children and Adults: Trends by Beverage Type and Purchase Location|rivista=Nutrients|volume=8|numero=3|p=154|accesso=12 giugno 2024|doi=10.3390/nu8030154|url=http://dx.doi.org/10.3390/nu8030154}}</ref>
A oggi la caffeina è l'[[Alcaloidi|alcaloide]] [[Sostanza psicoattiva|psicoattivo]] più usato al [[mondo]] con una [[stima]] del consumo a livello mondiale pari a più dell'80%<ref name=":0" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=J.J.|cognome=Barone|nome2=H.R.|cognome2=Roberts|data=1996-01|titolo=Caffeine consumption|rivista=Food and Chemical Toxicology|volume=34|numero=1|pp=119-129|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/0278-6915(95)00093-3|url=http://dx.doi.org/10.1016/0278-6915(95)00093-3}}</ref> della [[popolazione]] e nei soli [[Stati Uniti d'America|Stati Uniti]] all'89%.<ref name=":4" /> Il [[consumo giornaliero medio]] varia in base al [[Metodo scientifico|metodo]] [[Statistica|statistico]] utilizzato, all'[[anno]] di riferimento e alle fonti considerate, tuttavia i dati del periodo 2011-2012 indicano un consumo di circa 142 [[Grammo|mg]] al [[giorno]] per [[Adulto|adulti]] e [[Bambino|bambini]] negli Stati Uniti.<ref name=":5" />
Caffè e tè rimangono le principali fonti di caffeina, ma il contributo delle bevande energetiche sta aumentando.<ref name=":4" /><ref name=":5" />
La maggior parte delle autorità governative del mondo hanno determinato quali siano i livelli di assunzione giornaliera considerati sicuri senza che si presentino severi effetti collaterali negli adulti, ma ci sono lievi differenze per quanto riguarda i bambini e gli adolescenti:<ref>{{Cita pubblicazione|data=2015-05|titolo=Scientific Opinion on the safety of caffeine|rivista=EFSA Journal|volume=13|numero=5|accesso=12 giugno 2024|doi=10.2903/j.efsa.2015.4102|url=http://dx.doi.org/10.2903/j.efsa.2015.4102}}</ref>
* adulti: 400 mg al giorno ([[Autorità europea per la sicurezza alimentare|EFSA]], [[Food and Drug Administration|FDA]] e [[Health Canada]]);
* bambini e adolescenti: ≤2,5 mg/kg al giorno (Health Canada) e ≤3 mg/kg al giorno (EFSA);
* donne gravide: ≤200 – 300 mg al giorno.
== Caratteristiche strutturali e fisiche ==
Si tratta di una molecola [[Anfifilico|anfifilica]] che presenta frazioni [[Idrofobia|lipofiliche]]<ref>{{Cita libro|nome=S.|cognome=Oestreich-Janzen|titolo=Caffeine: Characterization and Properties|url=http://dx.doi.org/10.1016/b978-0-12-384947-2.00098-2|accesso=12 giugno 2024|data=2016|editore=Elsevier|pp=556-572|ISBN=978-0-12-384953-3}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Adree|cognome=Khondker|nome2=Alexander|cognome2=Dhaliwal|nome3=Richard J.|cognome3=Alsop|data=2017|titolo=Partitioning of caffeine in lipid bilayers reduces membrane fluidity and increases membrane thickness|rivista=Physical Chemistry Chemical Physics|volume=19|numero=10|pp=7101-7111|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1039/c6cp08104e|url=http://dx.doi.org/10.1039/c6cp08104e}}</ref> avente [[massa monoisotopica]] pari a {{M|194,08037557|u=uma}} e un'[[area superficiale accessibile]] di 58,4 Ų ovvero {{M|0,584|u=nm2}} . Il numero di [[Atomo|atomi]] pesanti è pari a 14 e presenta tre accettori di [[Legame a idrogeno|legami a idrogeno]].<ref name=":30" /> L'[[evaporazione]] a 20 °C è trascurabile, tuttavia una concentrazione [[Nocivo|nociva]] nell'[[aria]] può essere raggiunta velocemente a seguito di [[Dispersione (chimica)|dispersione]] delle [[Particella (fisica)|particelle]].<ref name=":31">{{Cita web|url=https://chemicalsafety.ilo.org/dyn/icsc/showcard.display?p_version=2&p_card_id=0405|titolo=ICSC 0405 - CAFFEINE|sito=chemicalsafety.ilo.org|accesso=12 giugno 2024}}</ref>
== Abbondanza e disponibilità ==
Chimicamente simile alla [[purina]], viene prodotta naturalmente da oltre 100 [[specie]] di [[Plantae|piante]] native dell'[[Africa]], dell'[[Asia orientale]] e del [[America meridionale|Sud America]], tra cui la [[Coffea arabica|pianta del caffè]], [[Camellia sinensis|del te]], [[Theobroma cacao|del cacao]], [[Ilex paraguariensis|mate]] e nelle [[Noce di cola|noci di cola]].<ref name=":0" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Carol D.|cognome=Frary|nome2=Rachel K.|cognome2=Johnson|nome3=Min Qi|cognome3=Wang|data=2005-01|titolo=Food sources and intakes of caffeine in the diets of persons in the United States|rivista=Journal of the American Dietetic Association|volume=105|numero=1|pp=110-113|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.jada.2004.10.027|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.jada.2004.10.027}}</ref> Il contenuto di caffeina nelle piante varia a seconda della specie, ad esempio:<ref name=":36">{{Cita libro|nome=Hiroshi|cognome=Ashihara|nome2=Kouichi|cognome2=Mizuno|nome3=Takao|cognome3=Yokota|titolo=Xanthine Alkaloids: Occurrence, Biosynthesis, and Function in Plants|url=http://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-49712-9_1|accesso=13 giugno 2024|data=2017|editore=Springer International Publishing|pp=1-88|ISBN=978-3-319-49711-2}}</ref>
* ''[[Coffea arabica]]'' circa l'1-2%
* ''[[Camellia sinensis]]'' circa il 2-5%
* ''[[Theobroma cacao]]'' circa lo 0,03%
* ''[[Cola acuminata]]'' circa l'1,5%
* ''[[Ilex paraguariensis]]'' circa lo 0,7%
* ''[[Paullinia cupana]]'' circa il 4%
== Reattività e caratteristiche chimiche ==
Può reagire violentemente con forti [[Ossidante|agenti ossidanti]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Merck Life Science S.r.l.|titolo=Caffeina - SAFETY DATA SHEET|accesso=12 giugno 2024|url=https://www.sigmaaldrich.com/IT/en/sds/SIAL/C0750?userType=undefined|formato=pdf}}</ref> La caffeina ha una struttura ad [[Composto eterociclico|anello eterociclico]], con 4 atomi di azoto legati agli atomi di carbonio con [[Legame covalente|legami covalenti]], singoli e doppi. La presenza di questi legami, in particolare i doppi legami, contribuisce alla delocalizzazione degli elettroni e aumenta la stabilità della molecola in condizioni normali.
===
La [[Sintesi chimica|sintesi]] della caffeina è stata studiata principalmente nel tè e nel caffè dove risulta per la maggior parte simile. La [[via metabolica]] consiste in una via metabolica principale e una via metabolica che parte dalla [[xantossina]], entrambe coinvolte nella sintesi della caffeina.<ref name=":36" />
==== Via metabolica principale ====
Si tratta di un processo in quattro fasi che coinvolgono tre [[Metilazione|metilazioni]] catalizzate da tre diversi tipi di N-[[metiltransferasi]] e una reazione di sintesi di nucleosidi catalizzata dalla N-metilnucleosidasi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hiroshi|cognome=Ashihara|nome2=Hiroshi|cognome2=Sano|nome3=Alan|cognome3=Crozier|data=2008-02|titolo=Caffeine and related purine alkaloids: Biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering|rivista=Phytochemistry|volume=69|numero=4|pp=841-856|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.phytochem.2007.10.029|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0031942207006346}}</ref>
==== Sintesi dalla xantossina ====
L'anello purinico deriva dai nucleotidi purinici e i gruppi metilici derivano dalla [[Metilquercetagetina 6-O-metiltransferasi|S-adenosil-L-metionina]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Takeo|cognome=Suzuki|data=1972-07-15|titolo=The participation of S ‐adenosylmethionine in the biosynthesis of caffeine in the tea plant|rivista=FEBS Letters|volume=24|numero=1|pp=18-20|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/0014-5793(72)80815-9|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/0014-5793%2872%2980815-9}}</ref> Il processo di sintesi è il seguente:<ref name=":37">{{Cita pubblicazione|nome=Zhipeng|cognome=Lin|nome2=Jian|cognome2=Wei|nome3=Yongqiang|cognome3=Hu|data=17 luglio 2023|titolo=Caffeine Synthesis and Its Mechanism and Application by Microbial Degradation, A Review|rivista=Foods|volume=12|numero=14|p=2721|lingua=en|accesso=12 giugno 2024|doi=10.3390/foods12142721|url=https://www.mdpi.com/2304-8158/12/14/2721}}</ref>
<chem>C10H12N4O6 + C10H13N5O5 ->[SAM -> SAH] C11H15N4O6+</chem>
<chem>C11H15N4O6+ ->[- ribosio] C11H15N4O6+</chem>
<chem>C11H15N4O6+ ->[SAM -> SAH] C7H8N4O2</chem>
<chem>C7H8N4O2 ->[SAM -> SAH] C8H10N4O2</chem>
La xantossina può essere prodotta de novo seguendo le seguenti reazioni in cui i principali enzimi coinvolti sono l'AMP deaminasi, l'IMP deidrogenasi e la 5′-nucleotidasi:<ref name=":36" />
<chem>C5H13O14P3 -> C10H13N4O8P -> C10H13N4O9P -> C10H12N4O6 </chem>
Oppure può essere sintetizzata grazie all'AMP a partire da nucleotidi di adenosina secondo le seguenti reazioni:<ref name=":36" />
<chem>C10H13N5O4 -> AMP -> C10H13N4O8P -> C10H13N4O9P -> C10H12N4O6</chem>
A partire dalla [[S-adenosil metionina|S-adenosil-metionina]] prodotta nel ciclo della S-adenosilmetionina i cui principali enzimi coinvolti sono l'[[adenosina nucleosidasi]], l'[[adenina fosforibossiltransferasi]], l'[[AMP deaminasi]], l'[[IMP deidrogenasi]] e la [[5′-nucleotidasi]]):<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Chie|cognome=Koshiishi|nome2=Ayako|cognome2=Kato|nome3=Sachiko|cognome3=Yama|data=15 giugno 2001|titolo=A new caffeine biosynthetic pathway in tea leaves: utilisation of adenosine released from the S ‐adenosyl‐ L ‐methionine cycle|rivista=FEBS Letters|volume=499|numero=1-2|pp=50-54|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/S0014-5793(01)02512-1|url=https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S0014-5793%2801%2902512-1}}</ref>
<chem>S-adenosilomocisteina -> adenosina -> adenina -> AMP -> IMP -> XMP -> xantossina</chem>
Oppure partendo da nucleotidi guaninici coinvolgendo la [[guanosina deaminasi]]:<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hiroshi|cognome=Ashihara|nome2=Yoko|cognome2=Takasawa|nome3=Takeo|cognome3=Suzuki|data=1997-08|titolo=Metabolic fate of guanosine in higher plants|rivista=Physiologia Plantarum|volume=100|numero=4|pp=909-916|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1111/j.1399-3054.1997.tb00017.x|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-3054.1997.tb00017.x}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Osamu|cognome=Negishi|nome2=Tetsuo|cognome2=Ozawa|nome3=Hiroshi|cognome3=Imagawa|data=1994-01|titolo=Guanosine Deaminase and Guanine Deaminase from Tea Leaves|rivista=Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry|volume=58|numero=7|pp=1277-1281|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1271/bbb.58.1277|url=https://academic.oup.com/bbb/article/58/7/1277-1281/5950805}}</ref>
<math>GMP -> guanosina -> xantosina</math>
=== Meccanismo d'azione ===
La caffeina è descritta da un modello mono-compartimentale secondo il quale segue una funzione [[Cinetica chimica|cinetica]] [[Funzione lineare|lineare]] di primo ordine,<ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=Faidon|cognome=Magkos|nome2=Stavros A.|cognome2=Kavouras|data=2005-10|titolo=Caffeine Use in Sports, Pharmacokinetics in Man, and Cellular Mechanisms of Action|rivista=Critical Reviews in Food Science and Nutrition|volume=45|numero=7-8|pp=535-562|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1080/1040-830491379245|url=http://dx.doi.org/10.1080/1040-830491379245}}</ref> anche se alcuni hanno messo in evidenza come a dose più elevate e a sistema saturo la funzione non sia più lineare.<ref name=":7">{{Cita pubblicazione|nome=Gary B.|cognome=Kaplan|nome2=David J.|cognome2=Greenblatt|nome3=Bruce L.|cognome3=Ehrenberg|data=1997-08|titolo=Dose‐Dependent Pharmacokinetics and Psychomotor Effects of Caffeine in Humans|rivista=The Journal of Clinical Pharmacology|volume=37|numero=8|pp=693-703|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1002/j.1552-4604.1997.tb04356.x|url=http://dx.doi.org/10.1002/j.1552-4604.1997.tb04356.x}}</ref><ref name=":8">{{Cita libro|nome=Maurice J.|cognome=Arnaud|titolo=Pharmacokinetics and Metabolism of Natural Methylxanthines in Animal and Man|url=http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-13443-2_3|accesso=12 giugno 2024|data=19 agosto 2010|editore=Springer Berlin Heidelberg|pp=33-91|ISBN=978-3-642-13442-5}}</ref><ref name=":9">{{Cita pubblicazione|nome=K|cognome=Walton|nome2=J.L|cognome2=Dorne|nome3=A.G|cognome3=Renwick|data=2001-07|titolo=Uncertainty factors for chemical risk assessment: interspecies differences in the in vivo pharmacokinetics and metabolism of human CYP1A2 substrates|rivista=Food and Chemical Toxicology|volume=39|numero=7|pp=667-680|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/s0278-6915(01)00006-0|url=http://dx.doi.org/10.1016/s0278-6915(01)00006-0}}</ref> In generale si tratta di un [[Antagonista (biochimica)|antagonista]] non selettivo del [[recettore dell'adenosina]] con un [[IC50]] pari a 44 µmol per l'A1 e 40 μmol per l'A2.<ref name=":10">{{Cita pubblicazione|nome=Juan A.|cognome=Carrillo|nome2=Julio|cognome2=Benitez|data=2000-08|titolo=Clinically Significant Pharmacokinetic Interactions Between Dietary Caffeine and Medications|rivista=Clinical Pharmacokinetics|volume=39|numero=2|pp=127-153|accesso=12 giugno 2024|doi=10.2165/00003088-200039020-00004|url=http://dx.doi.org/10.2165/00003088-200039020-00004}}</ref><ref name=":11">{{Cita pubblicazione|coautori=Sawynok J., Yaksh T.L.|anno=1993|titolo=Caffeine as an analgesic adjuvant: a review of pharmacology and mechanisms of action.|rivista=Pharmacol. Rev.|volume=45|pp=43-85}}</ref><ref name=":12">{{Cita libro|nome=John|cognome=Daly|nome2=Dan|cognome2=Shi|titolo=The role of adenosine receptors in the central action of caffeine|url=http://dx.doi.org/10.1201/9781439822470.ch1|accesso=12 giugno 2024|data=1999-05-20|editore=CRC Press|ISBN=978-0-8493-1166-6}}</ref><ref name=":13">{{Cita pubblicazione|nome=Liqun|cognome=Yu|nome2=Joana E.|cognome2=Coelho|nome3=Xiaoling|cognome3=Zhang|data=2009-05|titolo=Uncovering multiple molecular targets for caffeine using a drug target validation strategy combining A<sub>2A</sub>receptor knockout mice with microarray profiling|rivista=Physiological Genomics|volume=37|numero=3|pp=199-210|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1152/physiolgenomics.90353.2008|url=http://dx.doi.org/10.1152/physiolgenomics.90353.2008}}</ref> Il limite per l'antagonismo iniziale tuttavia è di 10 µmol (1,94 mg/L) e potenzialmente al di sotto dei 2 μmol (0,38 mg/L).<ref name=":12" /><ref name=":13" />
Il sottotipo A1 è localizzato principalmente nel [[cervello]], nel [[midollo spinale]], [[Occhio|occhi]], [[Surrene|ghiandole surrenali]], [[cuore]] e parzialmente nei tessuti come il [[Muscolo|muscolo scheletrico]] e quello [[Tessuto adiposo|adiposo]]. Il sottotipo A2A è localizzato principalmente nella [[milza]], nel [[Timo (anatomia)|timo]], nei [[Neurone|neuroni]] striatopalliodali gabaergici e parzialmente nel cuore, nei polmoni e nei [[Vaso sanguigno|vasi sanguigni]]. Il composto è un antagonista anche del sottotipo A2B localizzato principalmente nell[[Cieco (anatomia)|'intestino cieco]], nel [[colon]], nella [[Vescica urinaria|vescica]] e nella muscolatura liscia dei [[Bronchiolo|bronchioli]], anche se in misura inferiore rispetto agli altri.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kenneth A.|cognome=Jacobson|nome2=Christa E.|cognome2=Müller|data=2016-05|titolo=Medicinal chemistry of adenosine, P2Y and P2X receptors|rivista=Neuropharmacology|volume=104|pp=31-49|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.neuropharm.2015.12.001|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.12.001}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Bertil B.|cognome=Fredholm|nome2=Adriaan P.|cognome2=IJzerman|nome3=Kenneth A.|cognome3=Jacobson|data=8 febbraio 2011|titolo=International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXI. Nomenclature and Classification of Adenosine Receptors—An Update|rivista=Pharmacological Reviews|volume=63|numero=1|pp=1-34|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1124/pr.110.003285|url=http://dx.doi.org/10.1124/pr.110.003285}}</ref>
L'IC50 per la fosfodiesterasi è invece pari a 500 - 1000 μmol (97 – 194 mg/L), pertanto risulta chiaro che l'inibizione della fosfodiesterasi diventi importante solo a concentrazioni elevate quasi letali.<ref name=":6" /><ref name=":10" /> Una situazione simile si presenta per l'[[acetilcolinesterasi]] (IC50 = 175 μmol).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Miroslav|cognome=Pohanka|nome2=Petr|cognome2=Dobes|data=8 maggio 2013|titolo=Caffeine Inhibits Acetylcholinesterase, But Not Butyrylcholinesterase|rivista=International Journal of Molecular Sciences|volume=14|numero=5|pp=9873-9882|accesso=12 giugno 2024|doi=10.3390/ijms14059873|url=http://dx.doi.org/10.3390/ijms14059873}}</ref>
La caffeina è stata inoltre collegata all'aumento dei livelli di [[Catecolamina|catecolamine]] probabilmente per il suo antagonismo verso il recettore presinaptico dell'adenosina e possibilmente per il suo antagonismo verso il recettore A1 del midollo surrenale.<ref name=":11" /> L'antagonismo verso il recettore A2A è considerato responsabile degli effetti stimolanti e dopaminergici.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sergi|cognome=Ferré|data=20 gennaio 2016|titolo=Mechanisms of the psychostimulant effects of caffeine: implications for substance use disorders|rivista=Psychopharmacology|volume=233|numero=10|pp=1963-1979|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1007/s00213-016-4212-2|url=http://dx.doi.org/10.1007/s00213-016-4212-2}}</ref>
== Farmacologia e tossicologia ==
=== Farmacocinetica ===
==== Assorbimento ====
La caffeina viene rapidamente e completamente assorbita (99%) dall'[[intestino tenue]] a seguito di somministrazione orale, prevalentemente sotto forma non ionizzata/lipofilica in grado di penetrare più facilmente la membrana cellulare per via dell'ambiente basico.<ref name=":8" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=G. K.|cognome=Mumford|nome2=N. L.|cognome2=Benowitz|nome3=S. M.|cognome3=Evans|data=1996-12-12|titolo=Absorption rate of methylxanthines following capsules, cola and chocolate|rivista=European Journal of Clinical Pharmacology|volume=51|numero=3-4|pp=319-325|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1007/s002280050205|url=http://dx.doi.org/10.1007/s002280050205}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Nor H. Abu|cognome=Samah|nome2=Charles M.|cognome2=Heard|data=2013-09|titolo=Enhanced in vitro transdermal delivery of caffeine using a temperature- and pH-sensitive nanogel, poly(NIPAM-co-AAc)|rivista=International Journal of Pharmaceutics|volume=453|numero=2|pp=630-640|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.ijpharm.2013.05.042|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.05.042}}</ref> La caffeina non subisce l'[[effetto di primo passaggio]] e generalmente raggiunge il picco della [[concentrazione plasmatica]] entro 30-120 [[Minuto|minuti]] dall'assunzione.<ref name=":8" /><ref name=":14">{{Cita pubblicazione|nome=David C|cognome=May|nome2=Charles H|cognome2=Jarboe|nome3=Adrian B|cognome3=VanBakel|data=1982-05|titolo=Effects of cimetidine on caffeine disposition in smokers and nonsmokers|rivista=Clinical Pharmacology and Therapeutics|volume=31|numero=5|pp=656-661|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1038/clpt.1982.91|url=http://dx.doi.org/10.1038/clpt.1982.91}}</ref><ref name=":15">{{Cita pubblicazione|nome=John R.|cognome=White|nome2=Jeannie M.|cognome2=Padowski|nome3=Yili|cognome3=Zhong|data=20 aprile 2016|titolo=Pharmacokinetic analysis and comparison of caffeine administered rapidly or slowly in coffee chilled or hot versus chilled energy drink in healthy young adults|rivista=Clinical Toxicology|volume=54|numero=4|pp=308-312|accesso=12 giugno 2024|doi=10.3109/15563650.2016.1146740|url=http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2016.1146740}}</ref>
==== Distribuzione ====
Il composto viene distribuito in tutto il [[Corpo umano|corpo]] dopo essere stato assorbito dall'intestino tenue, attraversando la [[membrana cellulare]] ed entrando nella [[sostanza fondamentale]].<ref name=":8" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> È in grado di penetrare la barriera emato-encefalica.<ref name=":8" /><ref name=":11" /> Il [[volume di distribuzione]] medio è pari a 0,7 L/kg e non si accumula nei tessuti.<ref name=":8" /><ref name=":10" />
==== Metabolismo ====
===== Nei batteri =====
Nel mondo esistono almeno 72 [[specie]] di batteri appartenenti a 27 [[Genere (tassonomia)|generi]] diversi che risultano coinvolti nella degradazione della caffeina,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Fernando E.|cognome=Vega|nome2=Sarah|cognome2=Emche|nome3=Jonathan|cognome3=Shao|data=6 aprile 2021|titolo=Cultivation and Genome Sequencing of Bacteria Isolated From the Coffee Berry Borer (Hypothenemus hampei), With Emphasis on the Role of Caffeine Degradation|rivista=Frontiers in Microbiology|volume=12|accesso=13 giugno 2024|doi=10.3389/fmicb.2021.644768|url=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.644768/full}}</ref> tra cui lo [[Pseudomonas]] è il più comune e meglio studiato. Negli Pseudomonas il metabolismo della caffeina coinvolge due vie metaboliche che spesso coesistono nello stesso batterio: la demetilazione N-terminale e l'[[Ossidazione chimica in situ|ossidazione C-8]].<ref name=":37" />
La N-demetilazione è la via metabolica principale della caffeina nei batteri<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Pooja|cognome=Thathola|nome2=Vasudha|cognome2=Agnihotri|nome3=Anita|cognome3=Pandey|data=2021-11|titolo=Microbial Degradation of Caffeine Using Himalayan Psychrotolerant Pseudomonas sp.GBPI_Hb5 (MCC 3295)|rivista=Current Microbiology|volume=78|numero=11|pp=3924-3935|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s00284-021-02644-0|url=https://link.springer.com/10.1007/s00284-021-02644-0}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=P.|cognome=Mazzafera|nome2=O.|cognome2=Olsson|nome3=G.|cognome3=Sandberg|data=1996-03|titolo=Degradation of caffeine and related methylxanthines by Serratia marcescens isolated from soil under coffee cultivation|rivista=Microbial Ecology|volume=31|numero=2|pp=199-207|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/BF00167865|url=https://link.springer.com/10.1007/BF00167865}}</ref> ed è stata studiata principalmente nello ''[[Pseudomonas putida]]'' CBB5. In questo microrganismo la caffeina viene portata all'interno del batterio<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Swati Sucharita|cognome=Dash|nome2=Sathyanarayana N.|cognome2=Gummadi|data=2008-08|titolo=Inducible nature of the enzymes involved in catabolism of caffeine and related methylxanthines|rivista=Journal of Basic Microbiology|volume=48|numero=4|pp=227-233|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1002/jobm.200800004|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jobm.200800004}}</ref> e viene trasformato in xantina da diverse [[n-demetilasi]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Yasuhisa|cognome=Asano|nome2=Toshihiro|cognome2=Komeda|nome3=Hideaki|cognome3=Yamada|data=1994-01|titolo=Enzymes Involved in Theobromine Production from Caffeine by Pseudomonas putida No. 352|rivista=Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry|volume=58|numero=12|pp=2303-2304|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1271/bbb.58.2303|url=https://academic.oup.com/bbb/article/58/12/2303-2304/6041668}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Michael|cognome=Gl�ck|nome2=Franz|cognome2=Lingens|data=1988-03|titolo=Heteroxanthinedemethylase, a new enzyme in the degradation of caffeine by Pseudomonas putida|rivista=Applied Microbiology and Biotechnology|volume=28|numero=1|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/bf00250499|url=http://dx.doi.org/10.1007/bf00250499}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Swati Sucharita|cognome=Dash|nome2=Sathyanarayana N.|cognome2=Gummadi|data=2007-07|titolo=Degradation Kinetics of Caffeine and Related Methylxanthines by Induced Cells of Pseudomonas sp.|rivista=Current Microbiology|volume=55|numero=1|pp=56-60|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s00284-006-0588-2|url=https://link.springer.com/10.1007/s00284-006-0588-2}}</ref> Durante il processo di trasformazione in xantina, la caffeina si lega al terminale-C della NdmA ([[N-demetilasi A]]) formando un [[oligomero]] composto da NdmA e [[N-demetilasi B|NdmB]]. L'NdmA [[Catalizzatore|catalizza]] la [[Reazione chimica|reazione]] di trasformazione della caffeina in teobromina e paraxantina.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Chi Li|cognome=Yu|nome2=Tai Man|cognome2=Louie|nome3=Ryan|cognome3=Summers|data=15 luglio 2009|titolo=Two Distinct Pathways for Metabolism of Theophylline and Caffeine Are Coexpressed in Pseudomonas putida CBB5|rivista=Journal of Bacteriology|volume=191|numero=14|pp=4624-4632|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1128/JB.00409-09|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/JB.00409-09}}</ref> La teobromina si lega a sua volta al [[sito attivo]] sul terminale-C della NdmB dell'oligomero portando alla formazione della 7-metilxantina. NdmA e NdmB sono appaiate alla NdmD che trasferisce gli elettroni dall'[[Nicotinammide adenina dinucleotide|NADH]] al NdmA con NdmB. Infine la 7-metilxantina viene trasformata in xantina dal [[Complesso (chimica)|complesso]] proteico della NdmE. Lungo tutto il processo una molecola di NADH e una di [[Ossigeno|O<sub>2</sub>]] vengono consumate generando [[formaldeide]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ryan M.|cognome=Summers|nome2=Tai Man|cognome2=Louie|nome3=Chi-Li|cognome3=Yu|data=15 aprile 2012|titolo=Novel, Highly Specific N -Demethylases Enable Bacteria To Live on Caffeine and Related Purine Alkaloids|rivista=Journal of Bacteriology|volume=194|numero=8|pp=2041-2049|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1128/JB.06637-11|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/JB.06637-11}}</ref>
L'ossidazione C-8 è presente nella maggior parte dei ceppi di ''[[Klebsiella]], [[Rhodococcus]],''<ref name=":38">{{Cita pubblicazione|nome=K.M.|cognome=Madyastha|nome2=G.R.|cognome2=Sridhar|data=1998-08|titolo=A Novel Pathway for the Metabolism of Caffeine by a Mixed Culture Consortium|rivista=Biochemical and Biophysical Research Communications|volume=249|numero=1|pp=178-181|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1006/bbrc.1998.9102|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X98991021}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=K.M.|cognome=Madyastha|nome2=G.R.|cognome2=Sridhar|nome3=Bhat.B.|cognome3=Vadiraja|data=1999-09|titolo=Purification and Partial Characterization of Caffeine Oxidase—A Novel Enzyme from a Mixed Culture Consortium|rivista=Biochemical and Biophysical Research Communications|volume=263|numero=2|pp=460-464|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1006/bbrc.1999.1401|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X99914018}}</ref> ''Pseudomonas,''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Chi Li|cognome=Yu|nome2=Yogesh|cognome2=Kale|nome3=Sridhar|cognome3=Gopishetty|data=15 gennaio 2008|titolo=A Novel Caffeine Dehydrogenase in Pseudomonas sp. Strain CBB1 Oxidizes Caffeine to Trimethyluric Acid|rivista=Journal of Bacteriology|volume=190|numero=2|pp=772-776|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1128/JB.01390-07|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/JB.01390-07}}</ref> e ''[[Alcaligenes]].''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=B.R.|cognome=Mohapatra|nome2=N.|cognome2=Harris|nome3=R.|cognome3=Nordin|data=2006-09|titolo=Purification and characterization of a novel caffeine oxidase from Alcaligenes species|rivista=Journal of Biotechnology|volume=125|numero=3|pp=319-327|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.jbiotec.2006.03.018|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168165606002136}}</ref> Il processo è stato studiato nei dettagli nello ''Pseudomonas'' CBB1. La prima fase del processo è stata scoperta nel 1998 e porta all'[[idrolisi]] della caffeina nell'[[acido 1,3,7-trimetilurico]] (TMU) catalizzata dalla [[caffeina deidrongenasi]] (Cdh).<ref name=":38" /> La seconda fase del processo venne scoperta invece nel 2012 e consiste nell'idrolisi del TMU in 1,3,7-trimetil-5-idrossiisourato (TMU-HIU) catalizzata dalla [[monoossigenasi dell'acido trimetilurico NADH-dipendente]] (TmuM). Il TMU-HIU viene quindi spontaneamente convertito in [[3,6,8-trimetilallantoina racemica]] (TMA) passando attraverso la [[3,6,8-trimetil-2-oxo-4-idrossi-4-carbossi-5-ureidoimidazolina]] (TM-OHCU) o genera il TM-OHCU mediante catalizzazione da parte della [[TM-HIU idrolasi]] che viene a sua volta trasformato in S-(+)-TMA grazie alla [[TM-OHCU decarboxssilasi]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sujit Kumar|cognome=Mohanty|nome2=Chi-Li|cognome2=Yu|nome3=Shuvendu|cognome3=Das|data=2012-08|titolo=Delineation of the Caffeine C-8 Oxidation Pathway in Pseudomonas sp. Strain CBB1 via Characterization of a New Trimethyluric Acid Monooxygenase and Genes Involved in Trimethyluric Acid Metabolism|rivista=Journal of Bacteriology|volume=194|numero=15|pp=3872-3882|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1128/JB.00597-12|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/JB.00597-12}}</ref>
===== Nei funghi =====
Nonostante ci siano pochi studi in merito alla degradazione della caffeina da parte dei [[Fungi|funghi]], sono state isolate e identificate diversi generi in grado di degradare il composto, tra cui: ''[[Aspergillus]]'', ''[[Rhizopus]],''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Débora|cognome=Brand|nome2=Ashok|cognome2=Pandey|nome3=Sevastianos|cognome3=Roussos|data=2000-07|titolo=Biological detoxification of coffee husk by filamentous fungi using a solid state fermentation system|rivista=Enzyme and Microbial Technology|volume=27|numero=1-2|pp=127-133|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/S0141-0229(00)00186-1|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0141022900001861}}</ref> ''[[Penicillium]],''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sigmund|cognome=Schwimmer|nome2=Ralph H.|cognome2=Kurtzman|nome3=Erich|cognome3=Heftmann|data=1971-11|titolo=Caffeine metabolism by Penicillium roqueforti|rivista=Archives of Biochemistry and Biophysics|volume=147|numero=1|pp=109-113|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/0003-9861(71)90315-8|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0003986171903158}}</ref> ''[[Fusarium]],''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Shwetha|cognome=Nanjundaiah|nome2=Sarma|cognome2=Mutturi|nome3=Praveena|cognome3=Bhatt|data=2017-09|titolo=Modeling of caffeine degradation kinetics during cultivation of Fusarium solani using sucrose as co-substrate|rivista=Biochemical Engineering Journal|volume=125|pp=73-80|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.bej.2017.05.018|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1369703X17301432}}</ref> ''[[Chrysosporium]]'' e ''[[Gliocladium]].''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Vibha|cognome=Nayak|nome2=Pooja V.|cognome2=Pai|nome3=Ashwini|cognome3=Pai|data=3 aprile 2013|titolo=A Comparative Study of Caffeine Degradation by Four Different Fungi|rivista=Bioremediation Journal|volume=17|numero=2|pp=79-85|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1080/10889868.2012.751960|url=http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/10889868.2012.751960}}</ref> Diversamente da quanto avviene nei batteri, la principale via metabolica della caffeina nei funghi prevede la trasformazione della caffeina in teofillina<ref>{{Cita pubblicazione|nome=M|cognome=Hakil|nome2=S|cognome2=Denis|nome3=G|cognome3=Viniegra-González|data=1998-04|titolo=Degradation and Product Analysis of Caffeine and Related Dimethylxanthines by Filamentous Fungi|rivista=Enzyme and Microbial Technology|volume=22|numero=5|pp=355-359|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/S0141-0229(97)00205-6|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0141022997002056}}</ref> seguita dalla trasformazione in 3-metilxantina<ref>{{Cita pubblicazione|nome=S.|cognome=Denis|nome2=C.|cognome2=Augur|nome3=B.|cognome3=Marin|data=1998|titolo=[No title found]|rivista=Biotechnology Techniques|volume=12|numero=5|pp=359-362|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1023/A:1008866113065|url=https://link.springer.com/10.1023/A:1008866113065}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Cristiane Vanessa|cognome=Tagliari|nome2=Raquel K.|cognome2=Sanson|nome3=André|cognome3=Zanette|data=2003-11|titolo=Caffeine degradation by Rhizopus delemar in packed bed column bioreactor using coffee husk as substrate|rivista=Brazilian Journal of Microbiology|volume=34|pp=102-104|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1590/S1517-83822003000500035|url=http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1517-83822003000500035&lng=en&nrm=iso&tlng=en}}</ref> e infine la degradazione in xantina.
===== Nell'uomo =====
La caffeina viene metabolizzata dal [[citocromo P450]] (CYP1A2) del fegato in [[1,7-dimetilxantina]] (80%),<ref name=":8" /> composto a sua volta farmacologicamente attivo con tossicità potenzialmente inferiore alla caffeina.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marco|cognome=Orrú|nome2=Xavier|cognome2=Guitart|nome3=Marzena|cognome3=Karcz-Kubicha|data=2013-04|titolo=Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans|rivista=Neuropharmacology|volume=67|pp=476-484|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.neuropharm.2012.11.029|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.11.029}}</ref> Il CYP1A2 è anche responsabile della successive trasformazione della dimetilxantina in 3,7-dimetilxantine ([[teobromina]]) e 1,3-dimetilxantina ([[teofillina]]), entrambe farmacologicamente attive. La teobromina rappresenta l'11% e la teofillina il 5% dei metaboliti della caffeina. Teobromina e teofillina possono essere ulteriormente sottoposte a [[metilazione]] per opera del CYP1A2, [[acetilazione]] da parte della [[Arilammina N-acetiltransferasi|N-acetiltransferasi 2]] o [[ossidazione]] via [[xantina ossidasi]] o [[Taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]] per ottenere i principali metaboliti della caffeina, tra cui:<ref name=":8" /><ref name=":10" /><ref name=":11" />
* [[acido 1-metilurico]]
* [[5-acetilammino-6-formilammino-3-metiluracile]]
* [[1-metilxantina]]
* [[acido 1,7-dimetilurico]]
* 1,7-dimetilxantina (paraxantina)
In linea generale sono stati identificati 25 [[Metabolita|metaboliti]] della caffeina dimostrando la complessità del metabolismo di questo composto negli esseri umani,<ref name=":10" /> infatti solo il 5% della caffeina viene [[Escrezione|escreta]] senza essere metabolizzata.<ref name=":8" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> Importante da notare il coinvolgimento di altri [[citocromi]] ([[Taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]]/[[CYP3A5|3A5]] e [[CYP2D6]]) ad alte concentrazioni.<ref name=":8" />
L'attività del CYP1A2 negli esseri umani varia molto a seconda dell'individuo principalmente sulla base di fattori genetici ma anche di [[fattori ambientali]].<ref name=":8" /><ref name=":10" /><ref name=":14" /> Il caffè aumenta infatti l'attività del CYP1A2 anche se in maniera non consistente.<ref name=":8" />
==== Eliminazione ====
La caffeina e i suoi metaboliti vengono eliminati dal plasma via [[clearance]] CYP1A2 mediata<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Mirko S.|cognome=Faber|nome2=Alexander|cognome2=Jetter|nome3=Uwe|cognome3=Fuhr|data=26 agosto 2005|titolo=Assessment of CYP1A2 Activity in Clinical Practice: Why, How, and When?|rivista=Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology|volume=97|numero=3|pp=125-134|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1111/j.1742-7843.2005.pto_973160.x|url=http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-7843.2005.pto_973160.x}}</ref> ed escreti attraverso le [[Urina|urine]] (85 - 88%) e le [[feci]] (2 - 5%).<ref name=":16">{{Cita pubblicazione|nome=Maurizio|cognome=Bonati|nome2=Roberto|cognome2=Latini|nome3=Ferruccio|cognome3=Galletti|data=1982-07|titolo=Caffeine disposition after oral doses|rivista=Clinical Pharmacology and Therapeutics|volume=32|numero=1|pp=98-106|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1038/clpt.1982.132|url=http://dx.doi.org/10.1038/clpt.1982.132}}</ref> La clearance e l'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] del composto presentano significative variazioni tra gli individui: la clearance media è di circa 1 - 3 mL/kg/min, ma il [[coefficiente di variazione]] è di circa il 36%.<ref name=":7" /> A complicare ulteriormente la situazione, la clearance può ridursi sostanzialmente all'aumentare della dose.<ref name=":8" />
Similmente l'emivita della caffeina si aggira mediamente intorno alle 3 - 6 ore, ma in realtà può passare dalle 2,3 alle 9,9 ore in base all'individuo.<ref name=":8" /> Le variabili che influenzano la clearance sono le stesse che influenzano l'emivita.<ref name=":8" />
=== Effetto del composto e usi clinici ===
Studi dimostrano che l'assunzione di quantità moderate di caffeina allevia il senso di fatica, migliora l'attenzione,<ref>{{Cita libro|nome=Romain|cognome=Meeusen|nome2=Bart|cognome2=Roelands|nome3=Lawrence L.|cognome3=Spriet|titolo=Caffeine, Exercise and the Brain|url=http://dx.doi.org/10.1159/000350223|accesso=13 giugno 2024|data=2013|editore=S. Karger AG|pp=1-12}}</ref> promuove la diuresi,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Barbara|cognome=Marx|nome2=Éléonore|cognome2=Scuvée|nome3=Jacqueline|cognome3=Scuvée-Moreau|data=2016-05|titolo=Mécanismes de l’effet diurétique de la caféine|rivista=médecine/sciences|volume=32|numero=5|pp=485-490|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1051/medsci/20163205015|url=http://dx.doi.org/10.1051/medsci/20163205015}}</ref> migliora la [[memoria]], aumenta gli effetti antitumorali,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Yu-Chen|cognome=Cheng|nome2=You-Ming|cognome2=Ding|nome3=Dueng-Yuan|cognome3=Hueng|data=2016-07|titolo=Caffeine suppresses the progression of human glioblastoma via cathepsin B and MAPK signaling pathway|rivista=The Journal of Nutritional Biochemistry|volume=33|pp=63-72|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.jnutbio.2016.03.004|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0955286316300249}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gullanki Naga Venkata Charan|cognome=Tej|nome2=Prasanta Kumar|cognome2=Nayak|data=2018-09|titolo=Mechanistic considerations in chemotherapeutic activity of caffeine|rivista=Biomedicine & Pharmacotherapy|volume=105|pp=312-319|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.biopha.2018.05.144|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0753332218312927}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ariane Rocha|cognome=Bartolomeu|nome2=Guilherme Ribeiro|cognome2=Romualdo|nome3=Carmen Griñán|cognome3=Lisón|data=4 giugno 2022|titolo=Caffeine and Chlorogenic Acid Combination Attenuate Early-Stage Chemically Induced Colon Carcinogenesis in Mice: Involvement of oncomiR miR-21a-5p|rivista=International Journal of Molecular Sciences|volume=23|numero=11|p=6292|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.3390/ijms23116292|url=https://www.mdpi.com./1422-0067/23/11/6292}}</ref> riduce la pressione sanguigna,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Gerard|cognome=Ngueta|data=2020-01|titolo=Caffeine and caffeine metabolites in relation to hypertension in U.S. adults|rivista=European Journal of Clinical Nutrition|volume=74|numero=1|pp=77-86|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1038/s41430-019-0430-0|url=https://www.nature.com/articles/s41430-019-0430-0}}</ref> riduce il rischio di sviluppare il [[Diabete mellito di tipo 2|diabete di tipo 2]],<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hubert|cognome=Kolb|nome2=Stephan|cognome2=Martin|nome3=Kerstin|cognome3=Kempf|data=31 marzo 2021|titolo=Coffee and Lower Risk of Type 2 Diabetes: Arguments for a Causal Relationship|rivista=Nutrients|volume=13|numero=4|p=1144|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.3390/nu13041144|url=https://www.mdpi.com/2072-6643/13/4/1144}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Roseane Maria Maia|cognome=Santos|nome2=Darcy Roberto Andrade|cognome2=Lima|data=2016-06|titolo=Coffee consumption, obesity and type 2 diabetes: a mini-review|rivista=European Journal of Nutrition|volume=55|numero=4|pp=1345-1358|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s00394-016-1206-0|url=https://link.springer.com/10.1007/s00394-016-1206-0}}</ref>, ritarda l'[[invecchiamento]],<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Li|cognome=Tao|nome2=Wei|cognome2=Zhang|nome3=Yaxin|cognome3=Zhang|data=2021|titolo=Caffeine promotes the expression of telomerase reverse transcriptase to regulate cellular senescence and aging|rivista=Food & Function|volume=12|numero=7|pp=2914-2924|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1039/D0FO03246H|url=https://xlink.rsc.org/?DOI=D0FO03246H}}</ref> promuove la [[microcircolazione]] nella [[pelle]], previene l'accumulazione dei [[Lipidi|grassi]] ed è un [[antiossidante]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=A.|cognome=Herman|nome2=A.P.|cognome2=Herman|data=2013|titolo=Caffeine’s Mechanisms of Action and Its Cosmetic Use|rivista=Skin Pharmacology and Physiology|volume=26|numero=1|pp=8-14|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1159/000343174|url=https://karger.com/SPP/article/doi/10.1159/000343174}}</ref>
Gli effetti della caffeina dipendono fondamentalmente dalla quantità assunta e variano notevolmente da persona a persona.<ref name=":17">{{Cita pubblicazione|nome=A.|cognome=Smith|data=2002-09|titolo=Effects of caffeine on human behavior|rivista=Food and Chemical Toxicology|volume=40|numero=9|pp=1243-1255|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/s0278-6915(02)00096-0|url=http://dx.doi.org/10.1016/s0278-6915(02)00096-0}}</ref><ref name=":18">{{Cita pubblicazione|nome=Duncan|cognome=Turnbull|nome2=Joseph V.|cognome2=Rodricks|nome3=Gregory F.|cognome3=Mariano|data=2016-02|titolo=Neurobehavioral hazard identification and characterization for caffeine|rivista=Regulatory Toxicology and Pharmacology|volume=74|pp=81-92|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.yrtph.2015.12.002|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.yrtph.2015.12.002}}</ref> Ad esempio una dose di 250 mg è collegata a un aumento dell'[[eccitazione sessuale]], dell'[[attenzione]], della [[Concentrazione mentale|concentrazione]], dell'[[euforia]], della calma e dell'amabilità.<ref name=":7" /> Dosi di 500 mg portano a un aumento della tensione, [[Ira (psicologia)|nervosismo]], [[ansia]], agitazione, irritabilità, [[nausea]], [[parestesia]], [[Tremore|tremori]], [[sudorazione]], [[Cardiopalmo|palpitazioni]], irrequietezza e possibilmente [[Vertigine|vertigini]]. Dosi elevate sub-letali (∼7–10 mg/kg) in adulti sani possono causare anche sintomi come [[Brivido|brividi]], [[rossore]], nausea, [[cefalea]], palpitazioni e tremori, benché siano comunque molto variabili in base all'individuo.<ref name=":19">{{Cita pubblicazione|nome=Sarah|cognome=Kerrigan|nome2=Tania|cognome2=Lindsey|data=2005-10|titolo=Fatal caffeine overdose: Two case reports|rivista=Forensic Science International|volume=153|numero=1|pp=67-69|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.forsciint.2005.04.016|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.forsciint.2005.04.016}}</ref> In campo medico il composto viene utilizzato come stimolante<ref>{{Cita pubblicazione|nome=G.|cognome=Fisone|nome2=A.|cognome2=Borgkvist|nome3=A.|cognome3=Usiello|data=1º aprile 2004|titolo=Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of action|rivista=Cellular and Molecular Life Sciences (CMLS)|volume=61|numero=7-8|pp=857-872|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s00018-003-3269-3|url=https://link.springer.com/10.1007/s00018-003-3269-3}}</ref> e [[Adiuvante (immunologia)|adiuvante]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Christopher J|cognome=Derry|nome2=Sheena|cognome2=Derry|nome3=R Andrew|cognome3=Moore|data=10 agosto 2011|titolo=Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults|rivista=Cochrane Database of Systematic Reviews|editore=John Wiley & Sons, Ltd|accesso=13 giugno 2024|url=http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd009281}}</ref> La caffeina è stata inoltre identificata come possibile [[biomarker]] per la rilevazione di [[Malattia|malattie]], specialmente la [[malattia di Parkinson]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Motoki|cognome=Fujimaki|nome2=Shinji|cognome2=Saiki|nome3=Yuanzhe|cognome3=Li|data=30 gennaio 2018|titolo=Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson disease|rivista=Neurology|volume=90|numero=5|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1212/WNL.0000000000004888|url=https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000004888}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Katarzyna|cognome=Socała|nome2=Aleksandra|cognome2=Szopa|nome3=Anna|cognome3=Serefko|data=24 dicembre 2020|titolo=Neuroprotective Effects of Coffee Bioactive Compounds: A Review|rivista=International Journal of Molecular Sciences|volume=22|numero=1|p=107|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.3390/ijms22010107|url=https://www.mdpi.com/1422-0067/22/1/107}}</ref>
=== Tossicologia ===
Benché si pensi che la caffeina sia sicura in quantità moderate (≤ 400 mg al giorno) in adulti in salute<ref name=":20">{{Cita pubblicazione|nome=P.|cognome=Nawrot|nome2=S.|cognome2=Jordan|nome3=J.|cognome3=Eastwood|data=2003-01|titolo=Effects of caffeine on human health|rivista=Food Additives and Contaminants|volume=20|numero=1|pp=1-30|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1080/0265203021000007840|url=http://dx.doi.org/10.1080/0265203021000007840}}</ref> non è un composto innocuo e può causare tossicità significativa e a volte anche la morte per infarto del miocardio o aritmia qualora sia consumata in quantità sufficienti.<ref name=":20" /><ref name=":21">{{Cita pubblicazione|nome=Alan Wayne|cognome=Jones|data=18 febbraio 2017|titolo=Review of Caffeine-Related Fatalities along with Postmortem Blood Concentrations in 51 Poisoning Deaths|rivista=Journal of Analytical Toxicology|volume=41|numero=3|pp=167-172|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1093/jat/bkx011|url=http://dx.doi.org/10.1093/jat/bkx011}}</ref> In soggetti particolarmente sensibili tali quantità possono essere anche inferiori.<ref name=":22">{{Cita pubblicazione|nome=Jung Woo|cognome=Lee|nome2=Yookyung|cognome2=Kim|nome3=Vidya|cognome3=Perera|data=26 giugno 2015|titolo=Prediction of plasma caffeine concentrations in young adolescents following ingestion of caffeinated energy drinks: a Monte Carlo simulation|rivista=European Journal of Pediatrics|volume=174|numero=12|pp=1671-1678|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1007/s00431-015-2581-x|url=http://dx.doi.org/10.1007/s00431-015-2581-x}}</ref><ref name=":23">{{Cita pubblicazione|nome=Ian F.|cognome=Musgrave|nome2=Rachael L.|cognome2=Farrington|nome3=Claire|cognome3=Hoban|data=25 giugno 2016|titolo=Caffeine toxicity in forensic practice: possible effects and under-appreciated sources|rivista=Forensic Science, Medicine, and Pathology|volume=12|numero=3|pp=299-303|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1007/s12024-016-9786-9|url=http://dx.doi.org/10.1007/s12024-016-9786-9}}</ref> La caffeina può causare sia tossicità acuta sia cronica. Nel secondo caso gli effetti più comuni sono: ipocaliemia, [[anoressia]], nausea, vomito, palpitazioni, epilessia, [[Jet lag|disaritmia]] e tutta una serie di sintomi denominata "''caffeinismo''" indistinguibili dall'ansia cronica e sono generalmente collegati all'assunzione di 1-1,5 g al giorno di caffeina.<ref name=":17" />
==== Tossicocinetica ====
In generale gli effetti tossici del composto compaiono a concentrazioni superiori a 15 mg/L, con una concentrazione di 50 mg/L considerata [[Veleno|tossica]] e ≥80 mg/L letale.<ref name=":25">{{Cita pubblicazione|nome=Seema B.|cognome=Jabbar|nome2=Mark G.|cognome2=Hanly|data=2013-12|titolo=Fatal Caffeine Overdose|rivista=American Journal of Forensic Medicine & Pathology|volume=34|numero=4|pp=321-324|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1097/paf.0000000000000058|url=http://dx.doi.org/10.1097/paf.0000000000000058}}</ref><ref name=":26">{{Cita pubblicazione|nome=Priya|cognome=Banerjee|nome2=Zabiullah|cognome2=Ali|nome3=Barry|cognome3=Levine|data=6 febbraio 2014|titolo=Fatal Caffeine Intoxication: A Series of Eight Cases from 1999 to 2009|rivista=Journal of Forensic Sciences|volume=59|numero=3|pp=865-868|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1111/1556-4029.12387|url=http://dx.doi.org/10.1111/1556-4029.12387}}</ref> Sono però stati documentati casi di pazienti in cui le concentrazioni considerate tossica e letale risultano inferiori.<ref name=":26" /> Ad esempio individui affetti da [[malattie cardiovascolari]] preesistenti hanno dimostrato di essere suscettibili a una [[DL50|dose letale]] inferiore a 50 mg/L.<ref name=":26" />
Alcuni degli [[Effetto collaterale|effetti collaterali]] più comuni (es. ipertensione-ipotensione e tachicardia-bradicardia) possono essere collegati a risposte [[Fisiologia|fisiologiche]] divergenti a diversi livelli di esposizione.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Cyril|cognome=Willson|data=2018|titolo=The clinical toxicology of caffeine: A review and case study|rivista=Toxicology Reports|volume=5|pp=1140-1152|lingua=en|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.toxrep.2018.11.002|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2214750018303275}}</ref>
L'ipertensione può essere causata da un aumento di livelli di [[Catecolamina|catecolamine]] via [[antagonista]] del [[recettore A1 per l'adenosina]] e verosimilmente il blocco del recettore A1 dell'adenosina nella [[midollare del surrene]], ovvero all'inibizione degli effetti [[Vasodilatatore|vasodilatatori]] dell'[[adenosina]] via antagonista del [[recettore A2 dell'adenosina]] che si può presentare in casi dove i livelli di caffeina nel [[Siero (biologia)|siero]] sono nell'[[Finestra terapeutica|intervallo terapeutico]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Astrid|cognome=Nehlig|data=7 marzo 2018|titolo=Interindividual Differences in Caffeine Metabolism and Factors Driving Caffeine Consumption|rivista=Pharmacological Reviews|volume=70|numero=2|pp=384-411|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1124/pr.117.014407|url=http://dx.doi.org/10.1124/pr.117.014407}}</ref><ref name=":32">{{Cita pubblicazione|nome=Lorenz|cognome=Bott-Flügel|nome2=Alexandra|cognome2=Bernshausen|nome3=Heike|cognome3=Schneider|data=28 marzo 2011|titolo=Selective Attenuation of Norepinephrine Release and Stress-Induced Heart Rate Increase by Partial Adenosine A1 Agonism|rivista=PLoS ONE|volume=6|numero=3|pp=e18048|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1371/journal.pone.0018048|url=http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018048}}</ref><ref name=":33">{{Cita pubblicazione|nome=Anastasios|cognome=Lymperopoulos|nome2=Ava|cognome2=Brill|nome3=Katie A.|cognome3=McCrink|data=2016-08|titolo=GPCRs of adrenal chromaffin cells & catecholamines: The plot thickens|rivista=The International Journal of Biochemistry & Cell Biology|volume=77|pp=213-219|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.biocel.2016.02.003|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2016.02.003}}</ref><ref name=":34">{{Cita pubblicazione|nome=Ching-Jiunn|cognome=Tseng|nome2=Julie Y.H.|cognome2=Chan|nome3=Wan-Chen|cognome3=Lo|data=2001|titolo=Modulation of Catecholamine Release by Endogenous Adenosine in the Rat Adrenal Medulla|rivista=Journal of Biomedical Science|volume=8|numero=5|pp=389-394|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1159/000054059|url=http://dx.doi.org/10.1159/000054059}}</ref>
Al contrario l'ipotensione può presentarsi a causa dell'[[Inibitore enzimatico|inibizione]] della [[fosfodiesterasi]] nei casi di [[Sovradosaggio|overdose]]/[[avvelenamento]] dove vengono raggiunte [[Concentrazione (chimica)|concentrazioni]] [[Veleno|tossiche]] molto più elevate.<ref name=":27">{{Cita pubblicazione|nome=Rahi|cognome=Kapur|nome2=Michael D.|cognome2=Smith|data=2009-02|titolo=Treatment of cardiovascular collapse from caffeine overdose with lidocaine, phenylephrine, and hemodialysis|rivista=The American Journal of Emergency Medicine|volume=27|numero=2|pp=253.e3–253.e6|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.ajem.2008.06.028|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2008.06.028}}</ref><ref name=":28">{{Cita pubblicazione|nome=Christopher P.|cognome=Holstege|nome2=Yvonne|cognome2=Hunter|nome3=Alexander B.|cognome3=Baer|data=2003-01|titolo=Massive Caffeine Overdose Requiring Vasopressin Infusion and Hemodialysis|rivista=Journal of Toxicology: Clinical Toxicology|volume=41|numero=7|pp=1003-1007|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1081/clt-120026526|url=http://dx.doi.org/10.1081/clt-120026526}}</ref>
Similmente la bradicardia può essere una conseguenza dell'aumento della [[Pressione del sangue|pressione sanguigna]] nell'intervallo terapeutico.
La tachicardia viene riportata uniformemente nei casi d'intossicazione e in presenza di dosi elevate di caffeina (>10 mg/kg). Ciò è probabilmente dovuto all'[[agonista adrenergico β1]] attraverso l'aumento delle catecolamine che risulta nell'aumento dei livelli di [[Adenosina monofosfato ciclico|adenosina monofosfato ciclica]] (cAMP) attraverso l'attivazione dell'[[Adenilato ciclasi|adenilil ciclasi]] e si pensa sia ulteriormente amplificata dall'inibizione dell'enzima fosfodiesterasi responsabile per la degradazione del cAMP.<ref name=":29">{{Cita pubblicazione|nome=Kavita M.|cognome=Babu|nome2=Richard James|cognome2=Church|nome3=William|cognome3=Lewander|data=2008-03|titolo=Energy Drinks: The New Eye-Opener For Adolescents|rivista=Clinical Pediatric Emergency Medicine|volume=9|numero=1|pp=35-42|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.cpem.2007.12.002|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.cpem.2007.12.002}}</ref>
Tuttavia l'adenosina esibisce un effetto anti-adrenergico inibendo l'attività dell'adenilil ciclasi riducendo l'accumulo intracellulare di cAMP e inibendo la successiva trasmissione del segnale.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Pier Andrea|cognome=Borea|nome2=Stefania|cognome2=Gessi|nome3=Stefania|cognome3=Merighi|data=1º luglio 2018|titolo=Pharmacology of Adenosine Receptors: The State of the Art|rivista=Physiological Reviews|volume=98|numero=3|pp=1591-1625|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1152/physrev.00049.2017|url=http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00049.2017}}</ref>
I casi di aritmia, la fibrillazione ventricolare viene determinata come causa di morte, mentre i principali meccanismi collegati includono l'aumento delle catecolamine, l'inibizione della fosfodiesterasi, l'aumento dei livelli intracellulari di [[Calcio (elemento chimico)|calcio]] e l'antagonismo con i recettori adenosinici antiaritmici.<ref name=":28" />
Nei casi di infarto miocardico la causa proposta è il [[vasospasmo]] delle [[Circolazione coronarica|arterie coronariche]] dovuto all'antagonismo all'adenosina e al rilascio di catecolamine che aumenta la [[Contrazione muscolare|contrazione]] della [[Tessuto muscolare liscio|muscolatura liscia]] causando [[vasocostrizione]].<ref name=":29"/>
=== Controindicazioni ed effetti collaterali ===
{{vedi anche|Dipendenza da caffeina}}
Sintomi clinici dell'intossicazione da caffeina includono:
* sintomi [[Apparato circolatorio|cardiovascolari]]: [[Ipertensione arteriosa|ipertensione]], [[ipotensione]], [[tachicardia]], [[bradicardia]], [[blocco atrioventricolare]], [[tachicardia sopraventricolare]] (SVT), [[tachicardia ventricolare]] o [[fibrillazione ventricolare]], [[ischemia miocardica]], [[Infarto miocardico acuto|infarto miocardico]] e [[arresto cardiaco]];
* sintomi [[Apparato gastrointestinale|gastrointestinali]]: nausea, vomito, vomito ricorrente, [[dolore addominale]], [[diarrea]];
* sintomi [[Psicologia|psicologici]] e [[Neurologia|neurologici]]: [[delusione]], [[Allucinazione|allucinazioni]], ansia, agitazione, eccitazione, [[insonnia]], [[epilessia]], cefalea, [[edema cerebrale]], [[coma]];
* sintomi [[Metabolismo|metabolici]]: [[Ipokaliemia|ipokalemia]], [[Iponatriemia|iponatremia]], [[ipocalcemia]], [[acidosi metabolica]], [[alcalosi respiratoria]], [[iperglicemia]], [[febbre]];
* sintomi [[muscolo]]scheletrici: debolezza, [[Rigidezza|rigidità]], tremori, [[rabdomiolisi]];
* sintomi [[Polmone|polmonari]]: [[iperventilazione]], [[insufficienza respiratoria]];
* [[acufene]];
* vertigini;
* [[Escrezione|diuresi]];
* [[morte]].
Sono stati riportati anche casi di [[insufficienza renale]] e danno epatico dovuto a rabdomiolisi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Christina|cognome=Campana|nome2=Peter L.|cognome2=Griffin|nome3=Erin L.|cognome3=Simon|data=2014-01|titolo=Caffeine overdose resulting in severe rhabdomyolysis and acute renal failure|rivista=The American Journal of Emergency Medicine|volume=32|numero=1|pp=111.e3–111.e4|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.ajem.2013.08.042|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2013.08.042}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=W-F|cognome=Chiang|nome2=M-T|cognome2=Liao|nome3=C-J|cognome3=Cheng|data=12 novembre 2013|titolo=Rhabdomyolysis induced by excessive coffee drinking|rivista=Human & Experimental Toxicology|volume=33|numero=8|pp=878-881|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1177/0960327113510536|url=http://dx.doi.org/10.1177/0960327113510536}}</ref>
Uno dei pochi casi documentati di avvelenamento da caffeina è quello di una donna di 37 anni che ha provato a [[Suicidio|uccidersi]] ingerendo 27 g di caffeina (l'equivalente di circa 350 tazze di caffè espresso), andando incontro a [[ipotensione]], [[convulsioni]], [[aritmia|aritmie]] e a diversi episodi di [[arresto cardiaco]].<ref>[http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+@rel+58-08-2 hsdb database - caffeine]</ref>
=== Trattamento ===
L'intossicazione da caffeina viene trattata mediante [[Terapia di supporto|terapie di supporto]] anche se alcune tecniche per la decontaminazione (es. [[carbone attivo]]) e l'aumento della escrezione (es. [[intralipid]]) si sono rivelate efficaci. L'approccio terapeutico dipende fondamentalmente dai [[Sintomo|sintomi]], le condizioni fisiche e le circostanze in cui al sostanza è stata assorbita, Ad esempio una leggera overdose di 1 g con effetti collaterali leggeri può essere semplicemente monitorata e magari possono essere somministrare [[benzodiazepine]], mentre in caso di overdose massiccia possono essere richiesti interventi massivi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Luisa|cognome=Muraro|nome2=Laura|cognome2=Longo|nome3=Federico|cognome3=Geraldini|data=7 giugno 2016|titolo=Intralipid in acute caffeine intoxication: a case report|rivista=Journal of Anesthesia|volume=30|numero=5|pp=895-899|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1007/s00540-016-2198-x|url=http://dx.doi.org/10.1007/s00540-016-2198-x}}</ref> L'[[emodialisi]] si è dimostrata efficace per ridurre i livelli della caffeina nel plasma diminuendo la [[Morbilità|morbidità]] nei casi di intossicazione<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sayaka|cognome=Ishigaki|nome2=Hirotaka|cognome2=Fukasawa|nome3=Naoko|cognome3=Kinoshita-Katahashi|data=2014|titolo=Caffeine Intoxication Successfully Treated by Hemoperfusion and Hemodialysis|rivista=Internal Medicine|volume=53|numero=23|pp=2745-2747|accesso=12 giugno 2024|doi=10.2169/internalmedicine.53.2882|url=http://dx.doi.org/10.2169/internalmedicine.53.2882}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Eugénie|cognome=Colin-Benoit|nome2=Raymond|cognome2=Friolet|nome3=Marco|cognome3=Rusca|data=2017-05|titolo=Intoxication sévère à la caféine traitée par hémodialyse et hémodiafiltration|rivista=Néphrologie & Thérapeutique|volume=13|numero=3|pp=183-187|accesso=12 giugno 2024|doi=10.1016/j.nephro.2016.10.005|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2016.10.005}}</ref>
=== Interazioni ===
Se viene assunta insieme al cibo e/o alcune bevande il suo assorbimento può risultare rallentato a causa del ritardo nello [[svuotamento gastrico]].<ref name=":8" /><ref name=":15" /> L'assunzione di [[Etanolo|alcol]], [[nicotina]] e [[Droga|droghe]] insieme a età, [[Sesso (biologia)|sesso]] e variabili [[Genetica|genetiche]] non sembrano influire sull'assorbimento del composto.<ref name=":8" />
== Applicazioni ==
La caffeina viene normalmente aggiunta a una serie di [[Alimento|alimenti]] come [[pasticceria]] cotta al [[forno]], [[Gelato|gelati]], [[Dolce (cucina)|dolci]] e [[Bevanda|bevande]] a base di cola. È presente nelle cosiddette [[Bevanda energetica|bevande energetiche]] insieme ad altri [[Ingrediente|ingredienti]] come la [[taurina]] e il [[glucuronolattone]]. È presente in associazione alla [[sinefrina]] in alcuni [[Integratore alimentare|integratori alimentari]] venduti come prodotti [[Dimagrante|dimagranti]] e miglioratori delle prestazioni [[sport]]ive. Anche alcuni [[Farmaco|farmaci]] e [[Cosmesi|cosmetici]] contengono caffeina.<ref>{{Cita web|url=https://www.efsa.europa.eu/it/topics/topic/caffeine|titolo=Caffeina {{!}} EFSA|sito=www.efsa.europa.eu|data=27 maggio 2015|lingua=it|accesso=12 giugno 2024}}</ref>
Il processo di estrazione della caffeina produce inoltre diversi composti utili come [[Polifenolo|polifenoli]], [[Fibra naturale|fibre]], [[Pigmento|pigmenti]], [[proteine]] e [[polisaccaridi]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Shalini S.|cognome=Arya|nome2=Rahul|cognome2=Venkatram|nome3=Pavankumar R.|cognome3=More|data=2022-02|titolo=The wastes of coffee bean processing for utilization in food: a review|rivista=Journal of Food Science and Technology|volume=59|numero=2|pp=429-444|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s13197-021-05032-5|url=https://link.springer.com/10.1007/s13197-021-05032-5}}</ref> La buccia e la polpa di caffè possono essere utilizzati come mangimi per gli animali da reddito e fornire un substrato per la preparazione della N-demetilasi,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Erick M.|cognome=Peña-Lucio|nome2=Liliana|cognome2=Londoño-Hernández|nome3=J.A.|cognome3=Ascacio-Valdes|data=2020-06|titolo=Use of coffee pulp and sorghum mixtures in the production of n-demethylases by solid-state fermentation|rivista=Bioresource Technology|volume=305|p=123112|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.biortech.2020.123112|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960852420303837}}</ref> mentre il caffè macinato può essere utilizzato per la coltivazione di funghi eduli come il ''Pleurotus ostreatus''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Claudia P.|cognome=Carrasco-Cabrera|nome2=Tina L.|cognome2=Bell|nome3=Michael A.|cognome3=Kertesz|data=2019-07|titolo=Caffeine metabolism during cultivation of oyster mushroom (Pleurotus ostreatus) with spent coffee grounds|rivista=Applied Microbiology and Biotechnology|volume=103|numero=14|pp=5831-5841|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s00253-019-09883-z|url=https://link.springer.com/10.1007/s00253-019-09883-z}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=L.|cognome=Fan|nome2=A.|cognome2=Pandey|nome3=R.|cognome3=Mohan|data=2000-01|titolo=Use of various coffee industry residues for the cultivation of Pleurotus ostreatus in solid state fermentation|rivista=Acta Biotechnologica|volume=20|numero=1|pp=41-52|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1002/abio.370200108|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/abio.370200108}}</ref> e la ''Flammulina velutipes.''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Fan|cognome=Leifa|nome2=Ashok|cognome2=Pandey|nome3=Carlos R.|cognome3=Soccol|data=2001-06|titolo=Production of Flammulina velutipes on coffee husk and coffee spent-ground|rivista=Brazilian Archives of Biology and Technology|volume=44|numero=2|pp=205-212|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1590/S1516-89132001000200015|url=http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-89132001000200015&lng=en&tlng=en}}</ref>
== Impatto ambientale ==
Non sono stati effettuati studi adeguati sugli [[Impatto ambientale|impatti ambientali]] del composto.<ref name=":31" /> Tuttavia la [[Agricoltura|coltivazione]] di tè e caffè producono milioni di [[Tonnellata|tonnellate]] di [[Rifiuto|rifiuti]] agricoli e [[industria]]li all'[[anno]], pertanto la [[comunità scientifica]] e il pubblico sono preoccupati per l'impatto del composto e la sua [[biodegradazione]]<ref name=":37" /> portandola a essere riconosciuta come inquinante<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Mariana Lopes|cognome=de Sousa|nome2=Déborah Yara Alves Cursino|cognome2=dos Santos|nome3=Fungyi|cognome3=Chow|data=2021-05|titolo=Caffeine as a contaminant of periphyton: ecological changes and impacts on primary producers|rivista=Ecotoxicology|volume=30|numero=4|pp=599-609|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/s10646-021-02381-x|url=https://link.springer.com/10.1007/s10646-021-02381-x}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=L.R.|cognome=Vieira|nome2=A.M.V.M.|cognome2=Soares|nome3=R.|cognome3=Freitas|data=2022-01|titolo=Caffeine as a contaminant of concern: A review on concentrations and impacts in marine coastal systems|rivista=Chemosphere|volume=286|p=131675|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.chemosphere.2021.131675|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0045653521021470}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Raquel|cognome=Dafouz|nome2=Neus|cognome2=Cáceres|nome3=José Luis|cognome3=Rodríguez-Gil|data=2018-02|titolo=Does the presence of caffeine in the marine environment represent an environmental risk? A regional and global study|rivista=Science of The Total Environment|volume=615|pp=632-642|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.scitotenv.2017.09.155|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0048969717325044}}</ref>
Il composto ha effetti negativi sugli organismi acquatici incluso [[stress ossidativo]], ossidazione lipidica, [[neurotossicità]], riserva energetica e [[Disordine metabolico|disordini metabolici]], causando al contempo effetti sulla loro [[riproduzione]] e sul loro sviluppo, portando in alcuni casi anche alla morte.<ref name=":37" />
I metodi tradizionali tuttora in uso a livello globale per l'eliminazione della caffeina riguardano l'[[Estrazione (chimica)|estrazione]] dall'acqua, l'[[adsorbimento]],<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Suyanne Angie Lunelli|cognome=Bachmann|nome2=Tatiana|cognome2=Calvete|nome3=Liliana Amaral|cognome3=Féris|data=2021-05|titolo=Caffeine removal from aqueous media by adsorption: An overview of adsorbents evolution and the kinetic, equilibrium and thermodynamic studies|rivista=Science of The Total Environment|volume=767|p=144229|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.scitotenv.2020.144229|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0048969720377603}}</ref> l'estrazione con [[Anidride carbonica|CO<sub>2</sub>]] supercritica,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Raffaele|cognome=Romano|nome2=Lucia|cognome2=De Luca|nome3=Giulia|cognome3=Basile|data=11 maggio 2023|titolo=The Use of Carbon Dioxide as a Green Approach to Recover Bioactive Compounds from Spent Coffee Grounds|rivista=Foods|volume=12|numero=10|p=1958|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.3390/foods12101958|url=https://www.mdpi.com/2304-8158/12/10/1958}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kinji|cognome=Kobori|nome2=Yuto|cognome2=Maruta|nome3=Shigeru|cognome3=Mineo|data=14 ottobre 2013|titolo=Polyphenol-Retaining Decaffeinated Cocoa Powder Obtained by Supercritical Carbon Dioxide Extraction and Its Antioxidant Activity|rivista=Foods|volume=2|numero=4|pp=462-477|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.3390/foods2040462|url=https://www.mdpi.com/2304-8158/2/4/462}}</ref> l'estrazione assistita da [[microonde]],<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Xuejun|cognome=Pan|nome2=Guoguang|cognome2=Niu|nome3=Huizhou|cognome3=Liu|data=2003-02|titolo=Microwave-assisted extraction of tea polyphenols and tea caffeine from green tea leaves|rivista=Chemical Engineering and Processing: Process Intensification|volume=42|numero=2|pp=129-133|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/S0255-2701(02)00037-5|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0255270102000375}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Zaixiang|cognome=Lou|nome2=Chaojuan|cognome2=Er|nome3=Jing|cognome3=Li|data=2012-02|titolo=Removal of caffeine from green tea by microwave-enhanced vacuum ice water extraction|rivista=Analytica Chimica Acta|volume=716|pp=49-53|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.aca.2011.07.038|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0003267011010385}}</ref> l'estrazione assistita da [[ultrasuoni]]<ref>{{Cita pubblicazione|nome=J.A.|cognome=Serna-Jiménez|nome2=L.S.|cognome2=Torres-Valenzuela|nome3=A.|cognome3=Sanín Villarreal|data=2023-03|titolo=Advanced extraction of caffeine and polyphenols from coffee pulp: Comparison of conventional and ultrasound-assisted methods|rivista=LWT|volume=177|p=114571|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.lwt.2023.114571|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0023643823001500}}</ref> e il [[processo a membrana]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Chenguang|cognome=Sheng|nome2=A.G. Agwu|cognome2=Nnanna|nome3=Yanghe|cognome3=Liu|data=2016-04|titolo=Removal of Trace Pharmaceuticals from Water using coagulation and powdered activated carbon as pretreatment to ultrafiltration membrane system|rivista=Science of The Total Environment|volume=550|pp=1075-1083|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.scitotenv.2016.01.179|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0048969716301759}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|data=10 aprile 2019|titolo=Removal of Contaminants of Emerging Concern (CECs) Using a Membrane Bioreactor (MBR): a short review|rivista=Global NEST: the international Journal|accesso=13 giugno 2024|doi=10.30955/gnj.002823|url=http://dx.doi.org/10.30955/gnj.002823}}</ref> Questi metodi sono però spesso molto costosi, tossici o aspecifici.<ref name=":37" />
Esistono però metodi per la [[biodegradazione]] della caffeina (microbici ed enzimatici) che risultano sicuri e sostenibili.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Zilin|cognome=Yu|nome2=Huanhuan|cognome2=Deng|nome3=Huan|cognome3=Qu|data=2022-08|titolo=Penicillium simplicissimum possessing high potential to develop decaffeinated Qingzhuan tea|rivista=LWT|volume=165|p=113606|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.lwt.2022.113606|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0023643822005412}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Yali|cognome=Jiang|nome2=Yu|cognome2=Lu|nome3=Youyi|cognome3=Huang|data=2019-07|titolo=Bacillus amyloliquefaciens HZ-12 heterologously expressing NdmABCDE with higher ability of caffeine degradation|rivista=LWT|volume=109|pp=387-394|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.lwt.2019.04.033|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0023643819303378}}</ref> Tuttavia vengono usati raramente poiché gli enzimi necessari per la degradazione sono instabili nell'ambiente<ref>{{Cita pubblicazione|nome=S.|cognome=Gokulakrishnan|nome2=K.|cognome2=Chandraraj|nome3=Sathyanarayana N.|cognome3=Gummadi|data=2005-07|titolo=Microbial and enzymatic methods for the removal of caffeine|rivista=Enzyme and Microbial Technology|volume=37|numero=2|pp=225-232|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.enzmictec.2005.03.004|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0141022905001055}}</ref> e i costi per la loro produzione risultano moto elevati.<ref name=":37" />
== Funzione ecologica ==
La caffeina ha due principali funzioni ecologiche: l'[[allelopatia]] e la difesa chimica.<ref name=":37" />
=== Allelopatia ===
Fa riferimento all'effetto della caffeina sulle piante e i [[Seme|semi]] circostanti.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ana Luisa|cognome=Anaya|data=2006|titolo=Metabolism and Ecology of Purine Alkaloids|rivista=Frontiers in Bioscience|volume=11|numero=1|p=2354|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.2741/1975|url=https://imrpress.com/journal/FBL/11/3/10.2741/1975}}</ref> È bene notare che anche l'[[humus]] può rilasciare caffeina nell'ambiente circostante. Uno studio dimostra che le piante mature di caffè producono circa 150–200 g (peso secco)/m<sup>2</sup>/anno di humus che rilascia circa 1–2 g caffeina/m<sup>2</sup>/anno nel [[suolo]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Felipe|cognome=de Jesuus Vilchis Mora|nome2=Cruz|cognome2=Garcia Lirios|nome3=Maria|cognome3=Luisa Quintero Soto|data=7 settembre 2022|titolo=Structural Equation Modeling of Pregnancy in the COVID–19 Era|rivista=MedPress Public Health and Epidemiolog|volume=1|numero=1|accesso=13 giugno 2024|doi=10.33582/mpphe.2022.202207004|url=http://dx.doi.org/10.33582/mpphe.2022.202207004}}</ref> Il ruolo della caffeina nell'allelopatia rimane tuttavia ancora poco chiaro dato che il suolo contiene [[Microrganismo|microrganismi]] in grado di degradare il composto, inoltre l'attività [[Antimicrobico|antimicrobica]] della caffeina può ridurne il [[catabolismo]] prolungandone il tempo di ritenzione e aumentandone l'accumulo. Inoltre concentrazioni di caffeina >5 mM possono avere effetti tossici sulla pianta stessa e la [[germinazione]] dei semi. Quando questa supera i 10 mM può inibire completamente la crescita [[Radice (botanica)|radicale]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Jacob|cognome=Friedman|nome2=George R.|cognome2=Waller|data=1983-08|titolo=Caffeine hazards and their prevention in germinating seeds of coffee (Coffea arabica L.)|rivista=Journal of Chemical Ecology|volume=9|numero=8|pp=1099-1106|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1007/BF00982214|url=https://link.springer.com/10.1007/BF00982214}}</ref>
=== Difesa chimica ===
La caffeina contenuta nelle [[Foglia|foglie]] giovani, nella [[frutta]] e nei [[Bocciolo|boccioli]] agisce come difesa chimica della pianta prevenendo i danni causati da [[Microrganismo patogeno|microrganismi patogeni]] ed [[Erbivoro|erbivori]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=James A.|cognome=Nathanson|data=1984-10-12|titolo=Caffeine and Related Methylxanthines: Possible Naturally Occurring Pesticides|rivista=Science|volume=226|numero=4671|pp=184-187|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1126/science.6207592|url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.6207592}}</ref> Uno studio ''in vitro'' basato sul trasferimento del gene responsabile per la sintesi della caffeina nella [[Tabacco|pianta del tabacco]], ha dimostrato che le piante così ottenute hanno una migliore resistenza ai [[Parassitismo|parassiti]] e alle malattie.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Yun-Soo|cognome=Kim|nome2=Hiroshi|cognome2=Sano|data=2008-02|titolo=Pathogen resistance of transgenic tobacco plants producing caffeine|rivista=Phytochemistry|volume=69|numero=4|pp=882-888|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1016/j.phytochem.2007.10.021|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0031942207006140}}</ref> È stato inoltre dimostrato che basse concentrazioni di caffeina (1-2%) possono essere usate come [[Repellente|repellenti]] per [[Insecta|insetti]], uccidendo [[Chiocciola|chiocciole]] e [[Lumaca|lumache]] senza danneggiare la pianta.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Robert G.|cognome=Hollingsworth|nome2=John W.|cognome2=Armstrong|nome3=Earl|cognome3=Campbell|data=2002-06|titolo=Caffeine as a repellent for slugs and snails|rivista=Nature|volume=417|numero=6892|pp=915-916|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1038/417915a|url=https://www.nature.com/articles/417915a}}</ref> La caffeina può uccidere i microrganismi patogeni nocivi favorendo la crescita dei loro nemici naturali.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Akifumi|cognome=Sugiyama|nome2=Cecile M.|cognome2=Sano|nome3=Kazufumi|cognome3=Yazaki|data=2 gennaio 2016|titolo=Caffeine fostering of mycoparasitic fungi against phytopathogens|rivista=Plant Signaling & Behavior|volume=11|numero=1|pp=e1113362|lingua=en|accesso=13 giugno 2024|doi=10.1080/15592324.2015.1113362|url=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15592324.2015.1113362}}</ref>
== Note ==
<references/>
== Voci correlate ==
* [[Cacao]]
* [[Caffè]]
* [[Tè]]
* [[Bevanda energetica]]
* [[Wastewater-Based Epidemiology]]
* [[Etanolo]]
* [[Tannino]]
* [[Solfito]]
* [[Nitrato]]
* [[Solfato]]
* [[Fosfato]]
== Altri progetti ==
{{interprogetto|preposizione=sulla|wikt}}
== Collegamenti esterni ==
* {{cita web|https://www.pianetachimica.it/didattica/caffeina/caffeina.htm|Descrizione chimica della caffeina}}
* {{cita web | 1 = https://www.albanesi.it/Alimentazione/cibi/caffeina.htm | 2 = Caffeina su albanesi.it | accesso = 30 aprile 2019 | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20171027032033/https://www.albanesi.it/alimentazione/cibi/caffeina.htm | dataarchivio = 27 ottobre 2017 | urlmorto = sì }}
* {{cita web|https://www.caffeineinformer.com/caffeine-in-candy/|Caffeina in prodotti energetici|lingua=en}}
* {{cita web|http://chemsub.online.fr/name/caffeina.html|ChemSub Online: Caffeina|lingua=en}}
{{Caffè}}
{{Sostanze stupefacenti}}
{{Tè}}
{{Controllo di autorità}}
{{portale|chimica}}
[[Categoria:Caffeina| ]]
[[Categoria:Chimica degli alimenti]]
[[Categoria:
[[Categoria:Antiasmatici]]
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