Formoterolo fumarato: differenze tra le versioni

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{{Disclaimer|medico}}

{{Composto chimico

| nome_IUPAC = ''rac''-(R,R)-''N''-[2-idrossi-5-[1-idrossi-2-[1-(4-metossifenil) propan-2-ilammino]etil] fenil]formammide

| nome_IUPAC =

| immagine1_nome = Formoterol skeletal.svg

| immagine1_dimensioni = 200px300px

| immagine2_nome = Formoterol ball-and-stick model.png

| dimensione_immagine2 =

| numero_CAS = 73573-87-2

| prefisso_ATC = R03

| suffisso_ATC = AC13

| PubChem = 3410

| DrugBank = APRD00641

| formula = C₁₉H₂₄N₂O₄

| massa_molecolare = 344.405 g/mol

| smiles =

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| entalpia_standard_combustione =

| biodisponibilità =

| legame_proteico = 61-64 %

| metabolismo = Epatico: demetilazione e glucuronidazione (coinvolti [[CYP2D6]], CYP2C19, CYP2C9 e CYP2A6)

| metabolismo =

| emivita = 10 ore

| escrezione = Renale e fecale

| categoria =

| teratogenesi =

| somministrazione = InalazioneOrale e inalatoria

|titolo_indicazioni_sicurezza = ---

|simbolo1=

|avvertenza=

|frasiH= ---

|consigliP= ---<ref>Sigma Aldrich; rev. del 29.08.2012, riferita al sale diidrato</ref>

}}

Il ''' Formoterolo formoterolo''', è un agonista [[Beta 2 agonisti selettivi|agonista β₂ selettivo]] di lunga durata d'azione (fino a 12 ore). Salificato con l'acido fumarico costituisce il principio attivo di numerosi farmaci con indicazione specifica contro alcune [[malattia|malattie]] ostruttive respiratorie di tipo reversibile. Il formoterolo è un [[farmaco]] utilizzato per prevenire e trattare l'[[asma]], la [[broncopneumopatia cronica ostruttiva]] (BPCO) e le malattie nelle quali si ha costrizione dei bronchi causata da eposizioneesposizione al freddo, da sostanze che provocano [[allergia]] o da sforzo. Viene di solito somministrato sotto forma di [[spray]] PMDI o di polvere da inalare DPI. Viene commercializzato anche in combinazione con altri broncodilatatori oppure in associazione ad antinfiammatori di tipo corticosteroideo.

In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica [[Sigma-tau]] con il nome commerciale di ''Eolus'' nella formulazione farmaceutica di soluzione pressurizzata per inalazione, nonché da altre società come [[medicinale equivalente]].

== Farmacodinamica ==

==Indicazioni==

Formoterolo agisce come un agonista estremamente potente e selettivo dei recettori β₂-adrenergici. Il farmaco presenta un inizio d'azione molto rapido (variabile da 1 a 3 minuti) ed un effetto broncodilatatore che si prolunga fino a 12 ore dall'assunzione.

Viene di solito somministrato sotto forma di [[spray]] PMDI o di polvere da inalare DPI. Viene utilizzato nella terapia dell'[[asma]] notturna e del [[broncospasmo]] causato da attività fisica. Viene formulato anche in combinazione con altri broncodilatatori o in associazione a antinfiammatori di tipo corticosteroideo.

L'effetto broncodilatatore risulta particolarmente evidente nei soggetti con broncopneumopatia cronica ostruttiva reversibile. Negli studi sperimentali la molecola ha evidenziato anche proprietà antinfiammatorie e azione di inibizione della liberazione di [[istamina]] e di [[leucotrieni]] da parte delle [[mastcellule|mastcellulule]] polmonari umane.

== Farmacocinetica ==

==Avvertenze==

Una volta assunto per via inalatoria formoterolo viene assorbito in misura ridotta attraverso gli [[Alveolo polmonare|alveoli polmonari]], mentre in misura maggiore viene deglutito e quindi assorbito dal tratto gastroenterico. Quando assunto per via orale la [[concentrazione plasmatica]] massima (C_max) viene raggiunta entro 1 ora dalla somministrazione. Formoterolo si lega alle [[proteine plasmatiche]] in misura del 61-64%, per il 34% circa legandosi all'[[albumina]].

''Corticosteroidi (budesonide, beclometasone, mometasone):'' quando il formoterolo è somministrato in associazione a [[budesonide]], [[beclometasone]] o [[mometasone]], deve essere preso in considerazioni anche il profilo farmacologico del [[corticosteroide]], cioè devono essere considerate anche controindicazioni, avvertenze, interazioni farmacologiche, effetti collaterali e tossicità della [[budesonide]], del [[beclometasone]] e del [[mometasone]]. L’associazione del formoterolo con [[budesonide]], [[beclometasone]] o [[mometasone]] non è indicata nel trattamento iniziale dell’asma bronchiale. L’associazione del formoterolo con il corticosteroide per via inalatoria è indicato nel trattamento di mantenimento dell’[[asma]]; una volta raggiunto il controllo della malattia, il formoterolo deve essere sospeso e la cura dell’[[asma]] deve continuare con il corticosteroide per inalazione <ref>Chowdhury B.A., Dal Pan G., NEJM, 2010, 362 (13), 1169 disponibile online http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1002074</ref>. Nel trattamento della BPCO, l’associazione formoterolo più [[budesonide]] è indicata nelle forme moderate-gravi (FEV1 < 50% dell’atteso) caratterizzate da frequenti riacutizzazioni <ref name= Pharmamedix/Formoterolo > Pharmamedix: Formoterolo http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Formoterolo&vo=Avvertenze </ref>.

Nell'organismo il farmaco viene metabolizzato, principalmente a livello [[fegato|epatico]], tramite O-demetilazione e tramite reazioni di glucuronazione.

L'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] di eliminazione terminale è di circa 10 ore. Il 67% della dose assunta è escreta [[urine|per via renale]], principalmente sotto forma di metaboliti, e la rimanente quantità nelle [[feci]].

== Usi clinici ==

''Terapia iniziale dell’asma:'' il formoterolo non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale dell’[[asma bronchiale]]<ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

Formoterolo viene utilizzato nella prevenzione e nel trattamento del [[broncospasmo]] in pazienti affetti da broncopneumopatie ostruttive, come ad esempio l'[[asma bronchiale]] e la [[bronchite cronica]], associate o meno ad [[enfisema]]. Trova inoltre indicazione nel caso di broncospasmo da attività fisica o da sforzo, da freddo, oppure causato da allergeni.

==Effetti collaterali ed indesiderati==

''Terapia di mantenimento dell’asma:'' il formoterolo è indicato nel trattamento dell’asma in associazione ai [[corticosteroidi]] per via inalatoria. Il formoterolo non deve essere somministrato in monoterapia. La somministrazione in monoterapia dei farmaci beta2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA), come il formoterolo, è stata associata ad un aumento del rischio composito di morte correlata all’asma, intubazione e ospedalizzazione; tale rischio è risultato particolarmente elevato nei bambini di età compresa fra 4 e 11 anni <ref>FDA, Drug Safey Comunication, 2010, 18 febbraio, disponibile online http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200776.htm</ref>. L’associazione di formoterolo alla terapia corticosteroidea inalatoria nei pazienti che non controllano l’asma con basse dosi di corticosteroide migliora la funzione polmonare e riduce le esacerbazioni della malattia e il ricorso ai beta2-agonisti a breve durata d’azione (farmaci “al bisogno“) <ref>Linee Guida GINA, 2009, Modena 1-4 marzo</ref>.

{| class="wikitable"

''Broncospasmo paradosso:'' nei pazienti in terapia con formoterolo per via inalatoria che manifestano [[broncospasmo]] paradosso interrompere la somministrazione del farmaco e ricorrere alla somministrazione di un broncodilatatore a breve durata d’azione (beta2-agonista a breve durata d’azione)<ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

|-

! Tipi di reazioni!! Occasionali !! Rare !! Molto rare

|-

| '''Sistema muscolo scheletrico'''

|

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* Crampi muscolari

* Mialgia

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|-

| '''Apparato cardiovascolare'''

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* Palpitazioni

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* Tachicardia

|

|-

| '''Sistema Nervoso Centrale e Periferico'''

|

* Tremori

* Cefalea

|

* Agitazione

* Capogiri

* Ansia

* Nervosismo

* Insonnia

|

|-

| '''Apparato Respiratorio'''

|

* Esacerbazioni dell'asma

* Dispnea

* Tosse

|

* Broncospasmo paradosso

|

|-

| '''Irritazione locale'''

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|

* Irritazione del cavo orofaringeo

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|-

| '''Altre reazioni'''

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* Stanchezza

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|

* Prurito

* Irritazione congiuntivale

* Edema palpebrale

* Disgeusia

* Esantema

* Nausea

|}

Anche in corso di trattamento con formoterolo, così come per altri β₂-agonisti, si può assistere al fenomeno chiamato broncospasmo paradosso, cioè ad una reazione totalmente contraria ed opposta a quella normalmente indotta da un broncodilatatore. In caso si verifichi tale evento la terapia deve cessare immediatamente.

''Ipokaliemia:'' i farmaci beta2-agonisti possono provocare, potenzialmente, un abbassamento significativo dei livelli di [[potassio]] nel sangue ([[ipokaliemia]], concentrazione di potassio nel sangue inferiore a 3,5 mmoli/L), causato dal passaggio del potassio dal comparto extracellulare a quello intracellulare con conseguente ridotta velocità di escrezione renale dello [[ione]]. La somministrazione di formoterolo richiede cautela quando il paziente presenta una condizione clinica che può amplificare il rischio di [[ipokaliemia]] come [[ipossia]], terapie concomitanti con farmaci che favoriscono la perdita di potassio ([[metilxantine]], [[diuretici]], [[steroidi]]). Monitorare le concentrazioni ematiche di potassio <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

== Controindicazioni ==

''Diabete:'' poichè i beta2-agonisti stimolano il rilascio di [[glucosio]] nel sangue, la somministrazione di formoterolo nei pazienti diabetici richiede cautela per il rischio di iperglicemia. I beta2-agonisti infatti stimolano la sintesi epatica di glucosio ([[gluconeogenesi]] epatica) e la conversione di [[glicogeno]] in glucosio (glicogenolisi epatica). Monitorare la [[glicemia]]<ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

Il farmaco è controindicato nei soggetti con [[ipersensibilità]] nota al [[principio attivo]] oppure ad uno qualsiasi degli [[eccipienti]] utilizzati nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nei pazienti affetti da [[tachiaritmia]], [[Blocco atrioventricolare di III grado|blocco atrioventricolare di terzo grado]], stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, [[sindrome del QT lungo]], grave [[ipertiroidismo]].

Non deve essere assunto da bambini con meno di sei anni di età.

== Dosi terapeutiche ==

''Cardiopatia ischemica, infarto miocardico, scompenso cardiaco, aritmia cardiaca, ipertensione arteriosa grave, glaucoma, ipertrofia prostatica:'' la somministrazione di formoterolo in presenza di queste patologie richiede cautela <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

Per i bambini con più di 6 anni di età, gli adulti ed i pazienti anziani la terapia di mantenimento e profilassi prescritta, per via inalatoria, è pari ad 1-2 spruzzi da 12 microgrammi (12-24 mcg) due volte al giorno. In situazioni assolutamente occasionali possono essere assunti durante il giorno, per ottenere un sollievo sintomatico, 1-2 spruzzi aggiuntivi oltre a quelli consigliati per la terapia di mantenimento.<br>

Nella profilassi del broncospasmo da attività fisica oppure prima di una possibile esposizione ad un allergene noto, possono essere inalati 1-2 spruzzi da 12 mcg, con almeno un quarto d'ora di anticipo.

== Interazioni ==

''Farmaci che prolungano l’intervallo QT:'' poichè il formoterolo può indurre un aumento dell’[[intervallo QT]], con rischio di gravi [[aritmie]] ventricolari (es. [[torsione di punta]]), la co-somministrazione con farmaci che prolungano l’intervallo QT è controindicata <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

* [[Chinidina]], [[diisopiramide]], [[procainamide]], [[fenotiazine]], [[antistaminici]] e [[antidepressivi triciclici]]: poiché formoterolo può indurre un aumento dell'[[intervallo QT]], con rischio di gravi [[aritmie]] ventricolari (ad esempio [[torsione di punta]]), la contemporanea somministrazione con questi farmaci è controindicata.

* [[Beta bloccanti|β-bloccanti]]: non dovrebbe essere somministrati (anche nelle formulazioni topiche, inclusi i [[collirio|colliri]]) contemporaneamente a formoterolo, se non in caso di effettiva necessità, per la possibilitàdi diminuirne o antagonizzarne l'effetto.

* Inibitori delle MAO o [[antidepressivi triciclici]]: la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, poiché potrebbero potenziare l'azione di formoterolo sul sistema cardiovascolare.

* Anestetici alogenati: la somministrazione di formoterolo deve essere sospesa 12 ore prima dell'[[anestesia]] con anestetici alogenati per il rischio di aritmie cardiache.

* [[Etanolo]]: alcune specialità medicinali a base di formoterolo contengono [[etanolo]] fra gli [[eccipienti]]. La presenza di etanolo potrebbe interferire (rischio teorico) con il [[disulfiram]] e il [[metronidazolo]] in pazienti particolarmente sensibili.

* [[Xantina|Derivati xantinici]], [[corticosteroidi]] o [[diuretici]]: la co-somministrazione può potenziare l'azione ipokaliemizzante che formoterolo condivide con altri β₂-stimolanti. I farmaci beta2-agonisti infatti possono provocare, potenzialmente, un abbassamento significativo dei livelli di [[potassio]] nel sangue ([[ipokaliemia]], concentrazione di potassio nel sangue inferiore a 3,5 mmoli/L). Questo effetto è causato dal passaggio del potassio dal comparto extracellulare a quello intracellulare con conseguente ridotta velocità di escrezione renale dello [[ione]] ed è accentuato da situazioni di [[ipossia]]<ref name="pmid18370510">{{Cita pubblicazione | cognome = van den Berg | nome = BT. | coautori = RT. Louwerse; GJ. Luiken; RE. Jonkers; CJ. van Boxtel | titolo = Hypokalaemia in healthy volunteers after single and multiple doses of formoterol or salbutamol. | rivista = Clin Drug Investig | volume = 15 | numero = 6 | pp = 523-9 | anno = 1998 | pmid = 18370510 }}</ref>.

== Gravidanza e allattamento ==

''Anestetici alogenati:'' la somministrazione di formoterolo deve essere sospesa 12 ore prima dell’[[anestesia]] con anestetici alogenati per il rischio di aritmie cardiache <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

Il profilo di sicurezza di formoterolo durante la gravidanza e l'allattamento non è ancora stato adeguatamente stabilito. Il farmaco in studi in vivo è risultato [[teratogeno]].

La [[Food and Drug Administration]] (FDA) ha inserito il formoterolo in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci privi di studi controllati sulle donne ma i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro), oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 27 giugno 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pp = 69-77 | mese = Feb | anno = 1996 | pmid = 8852521 }}</ref>.

L'uso di questa tipologia di farmaci in gravidanza dovrebbe essere perciò evitato per quanto possibile, ad eccezione di casi selezionati nei quali il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il [[feto]].

Formoterolo come altri farmaci ß2-agonisti può indurre un effetto di rilassamento sulla muscolatura liscia uterina e quindi inibire il [[parto|travaglio]] a causa della inibizione delle contrazioni.

Non è noto se formoterolo venga escreto nel latte materno. Tuttavia studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza che la molecola può essere ritrovata nel latte delle ratte trattate.

''Etanolo:'' alcune specialità medicinali a base di formoterolo contengono [[etanolo]] fra gli [[eccipienti]]. La presenza di etanolo potrebbe interferire (rischio teorico) con il [[disulfiram]] e il [[metronidazolo]] in pazienti particolarmente sensibili <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

Il farmaco precauzionalmente non deve essere utilizzato da donne che [[allattamento al seno|allattano al seno]].

== Sovradosaggio ==

''Lattosio:'' alcune specialità contenenti formoterolo più [[budesonide]] contengono [[lattosio]]. La quantità di lattosio erogata per singola inalazione (meno di 1 mg/inalazione) è in genere tollerata nei pazienti che presentano intolleranza al lattosio (la quantità di lattosio tollerata è soggettiva e può variare nel tempo: dosi singole fino a 5-10 g di lattosio sono tollerate) <ref>Franzè A., Bertelè A., Rivista della Società Italiana di Medicina Generale, 2010, n.3, giugno, 36</ref>.

In caso di sovradosaggio da formoterolo si possono verificare sintomi tipici dei β₂-stimolanti: nausea, vomito, cefalea, [[tremori]], sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, [[ipertensione arteriosa]], [[acidosi metabolica]], ipokaliemia, [[iperglicemia]].

==Avvertenze==

''Gravidanza:'' la somministrazione di formoterolo in gravidanza è controindicata. Il farmaco in vivo è risultato [[teratogeno]]. La somministrazione di farmaci beta2-agonisti durante il parto può indurre miorilassamento della muscolatura liscia dell’utero con un effetto di inibizione sulle contrazioni. La FDA ha inserito il formoterolo in classe C per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) ma non ci sono studi controllati in donne oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco di classe C dovrebbe essere somministrato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

''Corticosteroidi (budesonide, beclometasone, mometasone):'' quando il formoterolo è somministrato in associazione a [[budesonide]], [[beclometasone]] o [[mometasone]], deve essere preso in considerazioni anche il profilo farmacologico del [[corticosteroide]], cioè devono essere considerate anche controindicazioni, avvertenze, interazioni farmacologiche, effetti collaterali e tossicità della [[budesonide]], del [[beclometasone]] e del [[mometasone]]. L'associazione del formoterolo con [[budesonide]], [[beclometasone]] o [[mometasone]] non è indicata nel trattamento iniziale dell'asma bronchiale. L'associazione del formoterolo con il corticosteroide per via inalatoria è indicato nel trattamento di mantenimento dell'[[asma]]; una volta raggiunto il controllo della malattia, il formoterolo deve essere sospeso e la cura dell'[[asma]] deve continuare con il corticosteroide per inalazione<ref>Chowdhury B.A., Dal Pan G., NEJM, 2010, 362 (13), 1169 disponibile online http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1002074</ref>. Nel trattamento della BPCO, l'associazione formoterolo più [[budesonide]] è indicata nelle forme moderate-gravi (FEV1 < 50% dell'atteso) caratterizzate da frequenti riacutizzazioni

''Terapia di mantenimento dell'asma:'' il formoterolo è indicato nel trattamento dell'asma in associazione ai [[corticosteroidi]] per via inalatoria. Il formoterolo non deve essere somministrato in monoterapia. La somministrazione in monoterapia dei farmaci beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA), come il formoterolo, è stata associata ad un aumento del rischio composito di morte correlata all'asma, intubazione e ospedalizzazione; tale rischio è risultato particolarmente elevato nei bambini di età compresa fra 4 e 11 anni<ref>FDA, Drug Safey Communication, 2010, 18 febbraio, disponibile online http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200776.htm</ref>. L'associazione di formoterolo alla terapia corticosteroidea inalatoria nei pazienti che non controllano l'asma con basse dosi di corticosteroide migliora la funzione polmonare e riduce le esacerbazioni della malattia e il ricorso ai beta2-agonisti a breve durata d'azione (farmaci “al bisogno“)<ref>Linee Guida GINA, 2009, Modena 1-4 marzo</ref>.

''Allattamento:'' in vivo il formoterolo è escreto nel latte materno. Poichè non sono disponibili dati di letteratura relativi all’uso del farmaco durante l’allattamento al seno, il formoterolo è controindicato nelle donne che allattano <ref name= Pharmamedix/Formoterolo/>.

''Lattosio:'' alcune specialità contenenti formoterolo più [[budesonide]] contengono [[lattosio]]. La quantità di lattosio erogata per singola inalazione (meno di 1&nbsp;mg/inalazione) è in genere tollerata nei pazienti che presentano intolleranza al lattosio (la quantità di lattosio tollerata è soggettiva e può variare nel tempo: dosi singole fino a 5-10 g di lattosio sono tollerate)<ref>Franzè A., Bertelè A., Rivista della Società Italiana di Medicina Generale, 2010, n.3, giugno, 36</ref>.

==Effetti indesiderati==

Fra gli effetti indesiderati si riscontrano: [[palpitazioni]], [[nausea]], [[rash cutaneo]], [[insonnia]], il senso del gusto subisce delle alterazioni. Si può assistere al fenomeno chiamato [[broncospasmo paradosso]], in caso di tale evento bisogna cessare il trattamento.

==Dosaggi==

*In inalazione, 6-12 ųg 1-2 volte al giorno (dose massima 36 ųg)

== Note ==

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== Bibliografia ==

* {{cita libro | cognome= British national formulary| nome= | coautori=| titolo= Guida all’uso dei farmaci 4 edizione | editore= agenzia italiana del farmaco | città= Lavis | anno= 2007 | id= }}

== Voci correlate ==

* [[Bambuterolo cloridrato |Bambuterolo]]

* [[Salbutamolo]]

* [[Terbutalina solfato]]

== Altri progetti ==

{{interprogetto}}

{{Farmacologia dell'asma}}

{{Polioli}}

{{Portale|chimica|medicina}}

[[Categoria:Beta 2 agonisti]]

{{Composto chimicologia dell'asma}}

[[Categoria: Beta 2 agonisti]]

[[Categoria:Antiasmatici]]

{{Portale|medicina}}