Cofattore molibdeno: differenze tra le versioni
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{{Composto chimico
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|nomi_alternativi = Moco
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| issn = 0969-2126| volume = 10| numero = 1| pagine = 115-125
| cognome = Truglio| nome = James J.| coautori = Karsten Theis, Silke Leimkühler, Roberto Rappa, K. V. Rajagopalan, Caroline Kisker| titolo = Crystal Structures of the Active and Alloxanthine-Inhibited Forms of Xanthine Dehydrogenase from Rhodobacter capsulatus| rivista = Structure
| data = 2002-01}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione| numero = 21▼
▲}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione| numero = 21
| pagine = 4053-4068| cognome = Romão| nome = Maria João
| titolo = Molybdenum and tungsten enzymes: a crystallographic and mechanistic overview
| rivista = Dalton Transactions
| url = http://
== Il cofattore molibdeno in natura ==
Il '''Moco''' è contenuto nei [[molibdo-enzimi mononucleari]]<ref>{{Cita pubblicazione | autore= R. Hille | titolo= The Mononuclear Molybdenum Enzymes | rivista=[[Chemical reviews]]| volume=96
| doi = 10.1016/j.jmb.2008.03.051| issn = 1089-8638
| volume = 379
| numero = 4| pagine = 881-899| cognome = Zhang| nome = Yan| coautori = Vadim N Gladyshev| titolo = Molybdoproteomes and evolution of molybdenum utilization| rivista = Journal of Molecular Biology|
== Biosintesi del cofattore molibdeno ==
[[Immagine:Biosintesi del cofattore molibdeno.png|thumb|
▲[[Immagine:Biosintesi del cofattore molibdeno.png|thumb|500px|right|Principali passaggi della biosintesi del cofattore molibdeno. In blu sono riportate le proteine coinvolte nella biosintesi batterica, mentre in rosa sono mostrate le proteine analoghe umane.]]
La biosintesi del cofattore molibdeno (Moco) segue un'antica e onnipresente sequenza di reazioni che portano all'attivazione biochimica del molibdeno. Difetti genetici nella via biosintetica del Moco per l'uomo causano forti anormalità neurologiche e morte nella prima infanzia. In totale più di 10 geni sono coinvolti in tale biosintesi, e le corrispondenti proteine sono state trovate altamente conservate in vari organismi.
La biosintesi, studiata principalmente in batteri, può essere divisa in 4
* Formazione del '''precursore Z'''
* formazione della '''[[molibdopterina]]''' dal precursore Z
*
* modificazioni addizionali del Moco
Enzimi facenti parte della [[solfito ossidoreduttasi|famiglia della solfito ossidasi]] legano il Moco senza ulteriori
=== Formazione del precursore Z dalla guanosina ===
Come nella formazione del [[Acido tetraidrofolico|tetraidrofolato]] (THF) e della [[tetraidrobiopterina]] (BH<sub>4</sub>) la biosintesi
Nella biosintesi batterica le proteine '''[[MoaA]]''' e '''[[MoaC]]''' sono coinvolte nella trasformazione del GTP in precursore Z.
MoaA appartiene alla superfamiglia degli enzimi [[metilasi]] dipendenti dal [[coenzima]] [[S-adenosil metionina]] (SAM), le quali con [[centri di ferro-zolfo|centri ferro-zolfo]] [4Fe-4S]<sup>2+</sup> formano un [[radicale libero|radicale]] mediante la divisione riduttiva del SAM. Caratteristica delle proteine MoaA è di contenere addirittura due centri ferro-zolfo. Il ruolo di MoaC non è ancora molto chiaro, due possibili funzioni gli sono state supposte. La prima è di enzima
Le analoghe proteine umane a MoaA e MoaC sono conosciute come MOCS1A e MOCS1B, rispettivamente<ref name=autogenerato1 />.
[[Immagine:Formazione del precursore Z dalla guanosina.png|thumb|upright=4.5|center|Biosintesi del precursore Z partendo dal [[Guanosintrifosfato|GTP]]. Il carbonio aldeidico è trasferito come formile tra due carboni del ribosio. Il precursore Z è mostrato nella sua forma di [[tetraidropirano]] e nel prodotto idratato]]
=== Insersione di zolfo e formazione di MPT ===▼
Per la formazione della [[molibdopterina]] (MPT) 2 atomi di [[zolfo]] sono incorporati nel precursore Z in una reazione catalizzata dalla '''[[MPT sintasi]]'''<ref>{{Cite journal| issn = 0021-9258| volume = 268| issue = 18| pages = 13506-13509| last = Pitterle| first = D M| coauthors = J L Johnson, K V Rajagopalan| title = In vitro synthesis of molybdopterin from precursor Z using purified converting factor. Role of protein-bound sulfur in formation of the dithiolene| journal = The Journal of biological chemistry| date = 1993-06-25}}</ref>.▼
La MPT sintasi è formata da un dimero centrale composto due subunità chiamate '''MoaE''' e piccole subunità chiamate '''MoaD''', che si posizionano agli estremi opposti di ogni MoaE dimero<ref>{{Cite journal| doi = 10.1038/83034| issn = 1072-8368| volume = 8| issue = 1| pages = 42-46| last = Rudolph| first = M J| coauthors = M M Wuebbens, K V Rajagopalan, H Schindelin| title = Crystal structure of molybdopterin synthase and its evolutionary relationship to ubiquitin activation| journal = Nature structural biology| date = 2001-01}}</ref>. Queste piccole subunità trasportano lo zolfo in forma di tiocarbossilato sulla [[glicina]] C-terminale<ref>{{Cite journal| issn = 0021-9193| volume = 171| issue = 6| pages = 3373-3378| last = Pitterle| first = D M| coauthors = K V Rajagopalan| title = Two proteins encoded at the chlA locus constitute the converting factor of Escherichia coli chlA1| journal = Journal of bacteriology| date = 1989-06}}</ref>. Una tasca con amino acidi altamente consevati è presente in MoaE, in prossimità dell'[[estremità C-terminale]] di MoaD, ed è capace di legare il precursore Z. Ogni molecola di precursore Z si lega a tale tasca e vi rimane fino alla completa conversione in MPT. Dopo la prima aggiunta di zolfo, mentre l'intermedio emisolfonato rimane legato, il MoaD lascia il posto ad un secondo MoaD solfonato per completare la conversione<ref>{{Cite journal| doi =10.1074/jbc.M300453200| issn = 0021-9258| volume = 278| issue = 16| pages = 14523-14532| last = Wuebbens| first = Margot M| coauthors = K V Rajagopalan| title = Mechanistic and mutational studies of Escherichia coli molybdopterin synthase clarify the final step of molybdopterin biosynthesis| journal = The Journal of biological chemistry| date = 2003-04-18}}</ref>.▼
A questo punto il MoaD desolfonato viene rigenerato dalla '''MoeB'''. Questa proteina attiva l'[[estremità C-terminale]] utilizzando [[ATP]] con l'addizione di un acil-adenilato. A questo punto l'acil-adenilato di MoaD è convertito nella rigenerata MoaD tiocarbossilata dall'azione di una proteina contenente persulfato. Dopo la dissociazione da MoeB quindi la MoaD può reiniziare il ciclo di conversione del precursore Z a MPT.▼
[[Immagine:Inserzione di zolfo e formazione di MPT.png|thumb|upright=2.7|La formazione della [[molibdopterina]] avviene tramite il trasferimento di due atomi di zolfo al precursore Z dalla subunità tiocarbocilata MoaD (in blu) della MPT sintasi. Il precursore Z (in rosa) è legato alla subunità MoaE e non si dissocia fino a completa conversione a MPT in due passaggi successivi. MoaD è in grado di staccarsi dalla MoaE (in verde) e formare un complesso con MoeB (in arancio) per la rigenerazione, consumando una molecola di [[Adenosina trifosfato|ATP]]. ]]
Le analoghe proteine umane a MoaE e MoaD sono conosciute come MOCS2B e MOCS2A, rispettivamente, mentre l'analogo umano per MoeB è la MOCS3.<ref>{{Cite journal| doi = 10.1074/jbc.M303092200| issn = 0021-9258, 1083-351X| volume = 278| issue = 28| pages = 26127-26134▼
| last = Leimkühler| first = Silke| coauthors = Andrea Freuer, José Angel Santamaria Araujo, K. V. Rajagopalan, Ralf R. Mendel▼
| title = Mechanistic Studies of Human Molybdopterin Synthase Reaction and Characterization of Mutants Identified in Group B Patients of Molybdenum Cofactor Deficiency| journal = Journal of Biological Chemistry| accessdate = 2012-11-05| date = 2003-11-07| url = http://www.jbc.org/content/278/28/26127}}</ref>.▼
▲Per la formazione della [[molibdopterina]] (MPT) 2 atomi di [[zolfo]] sono incorporati nel precursore Z in una reazione catalizzata dalla '''[[MPT sintasi]]'''<ref>{{
▲La MPT sintasi è formata da un dimero centrale composto due subunità chiamate '''MoaE''' e piccole subunità chiamate '''MoaD''', che si posizionano agli estremi opposti di ogni MoaE dimero<ref>{{
▲A questo punto il MoaD desolfonato viene rigenerato dalla '''MoeB'''. Questa proteina attiva l'[[estremità C-terminale]] utilizzando [[ Adenosina trifosfato|ATP]] con l'addizione di un acil-adenilato. A questo punto l'acil-adenilato di MoaD è convertito nella rigenerata MoaD tiocarbossilata dall'azione di una proteina contenente persulfato. Dopo la dissociazione da MoeB quindi la MoaD può
▲Le analoghe proteine umane a MoaE e MoaD sono conosciute come MOCS2B e MOCS2A, rispettivamente, mentre l'analogo umano per MoeB è la MOCS3.<ref>{{
=== Insersione del molibdeno e formazione del Moco ===▼
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L'ultimo passaggio per la maturazione del cofattore molibdeno (Moco) è l'insersione di un atomo di [[molibdeno]] in coordinazione con la partine ditiolene del MPT. Nella via biosintetica batterica due proteine sono state riconosciute come essenziali, la '''MogA''' e la '''MoeA''', in una reazione a più stadi<ref>{{Cite journal| doi = 10.1074/jbc.M203238200| issn = 0021-9258| volume = 277| issue = 28| pages = 24995-25000| last = Nichols| first = Jason| coauthors = K V Rajagopalan| title = Escherichia coli MoeA and MogA. Function in metal incorporation step of molybdenum cofactor biosynthesis| journal = The Journal of biological chemistry| date = 2002-07-12}}</ref>.▼
MogA facilita l'addizione del molibdeno attivando la MPT, tramite l'utilizzo di una molecola di [[ATP]] per formare l'intermedio MPT adenilato. MoeA invece media l'addizione del metallo a basse concentrazioni <ref>{{Cite journal| doi = 10.1074/jbc.M413783200| issn = 0021-9258| volume = 280| issue = 9| pages = 7817-7822| last = Nichols| first = Jason D| coauthors = K V Rajagopalan| title = ''In vitro'' molybdenum ligation to molybdopterin using purified components| journal = The Journal of biological chemistry| date = 2005-03-04}}</ref>.▼
Nonostante l'insersione i molibdeno in MPT possa avvenire senza aiuto di proteine, ''in vitro'' per esempio si può ottenere ad alte concentrazioni di [[molibdato]]<ref>{{Cite journal| doi = 10.1111/j.1742-4658.2008.06694.x| issn = 1742-4658| volume = 275| issue = 22| pages = 5678-5689| last = Neumann| first = Meina| coauthors = Silke Leimkühler| title = Heavy metal ions inhibit molybdoenzyme activity by binding to the dithiolene moiety of molybdopterin in Escherichia coli| journal = The FEBS journal| date = 2008-11}}</ref>, MogA e MoeA sono essenziali per le concentrazioni fisiologiche a cui si può trovare il molibdeno all'interno delle cellule.▼
▲L'ultimo passaggio per la maturazione del cofattore molibdeno (Moco) è l'
▲MogA facilita l'addizione del molibdeno attivando la MPT, tramite l'utilizzo di una molecola di
▲Nonostante l'
Negli eucarioti, proteine simili alla MogA e MoeA sono fuse insieme in una singola catena polipeptitica. Nell'uomo la [[gefirina]] è la proteina coinvolta nell'insersione del molibdeno in MPT, infatti presenta omologia sia tra il suo [[dominio N-terminale]] e la MogA, che il suo [[dominio C-terminale]] con la MoeA<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1073/pnas.96.4.1333| issn = 0027-8424, 1091-6490| volume = 96| numero = 4| pagine = 1333-1338| cognome = Stallmeyer| nome = B.| coautori = G. Schwarz, J. Schulze, A. Nerlich, J. Reiss, J. Kirsch, R. R. Mendel| titolo = The neurotransmitter receptor-anchoring protein gephyrin reconstitutes molybdenum cofactor biosynthesis in bacteria, plants, and mammalian cells| rivista = Proceedings of the National Academy of Sciences| accesso=9 novembre 2012| data=16 febbraio 1999| url = http://www.pnas.org/content/96/4/1333}}</ref>. La gefirina è coinvolta nella biosintesi del Moco nei tessuti non nervosi, mentre si può trovare anche nei terminali postsinaptici dove è di cruciale importanza per l'addensamento dei recettori della glicina nel tessuto nervoso centrale<ref>{{Cita web |url=http://medicinapertutti.altervista.org/argomento/recettore-glicinergico-o-della-glicina-a |titolo=Recettore glicinergico (o della glicina) A {{!}} Farmacologia<!-- Titolo generato automaticamente --> |accesso=9 novembre 2012 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20150817202946/http://medicinapertutti.altervista.org/argomento/recettore-glicinergico-o-della-glicina-a |dataarchivio=17 agosto 2015 |urlmorto=sì }}</ref><ref>{{collegamento interrotto|1=http://www.glossariomedico.it/html/it/g/gefirina_20351.asp |data=novembre 2017 |bot=InternetArchiveBot }}</ref>.
[[Immagine:Inserzione del molibdeno e formazione del Moco.png|thumb|upright=4.5|center|Le proteine MoeA e MogA catalizzano la formazione del Moco dalla MPT tramite l'intermedio MPT adenilato. MogA è responsabile della formazione dell'intermedio mentre MoeA media l'insersione del molibdeno]]
== Note ==
<references/>
== Altri progetti ==
{{interprogetto}}
{{portale|Chimica}}
[[Categoria:Coenzimi]]
[[Categoria:Pteridine]]
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