Azatioprina: differenze tra le versioni
Contenuto cancellato Contenuto aggiunto
m correzione errore |
m Bot: Aggiungo controllo di autorità (ref) |
||
| (98 versioni intermedie di 40 utenti non mostrate) | |||
Riga 2:
{{Composto chimico
| nome_IUPAC =
| immagine1_nome =
| immagine1_dimensioni =
| immagine2_nome = Azathioprine xtal 1984.png
| immagine2_dimensioni = 250px
| prefisso_ATC = L04
| suffisso_ATC = AX01
| massa_molecolare = 277.263 g/mol
| smiles =
| nomi_alternativi =
| densità_condensato =
| temperatura_di_fusione = 238–245 °C
| temperatura_di_ebollizione =
| solubilità_acqua =
| potere_rotatorio_specifico =
| entalpia_standard_combustione =
| biodisponibilità = 60±31%
| legame_proteico = 20–30%
| metabolismo =
| emivita =
| escrezione = Renale, 98% come metaboliti
| categoria =
| teratogenesi =
| somministrazione = orale (in fase iniziale [[endovenosa]])
|titolo_indicazioni_sicurezza = ---
|simbolo1=nocivo
|simbolo2=irritante
|avvertenza=pericolo
|frasiH={{FrasiH|302|315|319|335|350}}
|consigliP={{ConsigliP|201|261|305+351+338|308+313}}<ref>Sigma Aldrich; rev. del 10.10.2012</ref>
}}
Dal punto di vista farmacodinamico, l'azatioprina è un [[antimetabolita]] [[base azotata|purinico]] con spiccati effetti soppressivi sui [[linfocita|linfociti]] stimolati dall'antigene e quindi per l'azione di questo stimolo attivamente proliferanti. È attiva in generale su tutti i tipi cellulari dei linfociti che hanno un elevato [[indice mitotico]], ossia un ritmo rapido di [[divisione cellulare]] tramite frequenti eventi di [[mitosi]].
==
È
Azatioprina viene utilizzata sia da sola, sia in combinazione con steroidi oppure altri farmaci e procedure nella terapia di forme gravi o resistenti ai cortisonici delle seguenti patologie:
*[[artrite reumatoide]]<ref>{{Cita pubblicazione | cognome = Heurkens | nome = AH. | coautori = ML. Westedt; FC. Breedveld | titolo = Prednisone plus azathioprine treatment in patients with rheumatoid arthritis complicated by vasculitis. | rivista = Arch Intern Med | volume = 151 | numero = 11 | pp = 2249-54 | mese=novembre| anno = 1991 | pmid = 1953230 }}</ref>
* [[
*[[dermatite cronica attinica]]
*[[sindrome di Behçet]]
*[[sindrome di
*[[sclerodermia]]
*[[sarcoidosi]]
*[[pemfigo volgare]]
*[[psoriasi]]
*[[
*[[colite ulcerosa]]<ref name="Martín De Carpi-2009"/><ref name="Pinto-2009"/>
*[[
*[[epatite autoimmune]]
* [[
*[[alopecia areata]]<ref name="Goddard-1989">{{Cita pubblicazione | cognome = Goddard | nome = CJ. | coautori = PJ. August; PJ. Whorwell | titolo = Alopecia totalis in a patient with Crohn's disease and its treatment with azathioprine. | url = https://archive.org/details/sim_postgraduate-medical-journal_1989-03_65_761/page/188 | rivista = Postgrad Med J | volume = 65 | numero = 761 | pp = 188-9 | mese=marzo| anno = 1989 | pmid = 2813243 }}</ref>
*[[anemia emolitica autoimmune]] *[[porpora trombocitopenica]]
*[[eritema multiforme]]
*[[polmonite interstiziale non specifica]] (NSIP)
*''[[miastenia gravis]]''<ref>{{Cita pubblicazione|nome=V.|cognome=Fonseca|data=March 1990|titolo=Long term treatment of myasthenia gravis with azathioprine.|rivista=Postgraduate Medical Journal|volume=66|numero=772|pp=102-105|accesso=2017-10-31|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2429542/|nome2=C. W.|cognome2=Havard}}</ref>
== Controindicazioni ==
Il farmaco è controindicato nei soggetti con [[ipersensibilità]] nota al [[principio attivo]], alla 6-mercaptopurina (un metabolita dell'azatioprina) oppure a uno qualsiasi degli [[eccipienti]].
È inoltre controindicata in caso di infezioni gravi, nei soggetti con grave compromissione della funzionalità epatica, o del midollo osseo, nei soggetti recentemente sottoposti a vaccinazione con un qualsiasi vaccino vivo, in particolare BCG ([[bacillo di Calmette-Guérin]]), vaccino del vaiolo, vaccino della febbre gialla, in [[gravidanza]] e nelle donne che [[allattamento al seno|allattano al seno]].
== Effetti collaterali e indesiderati ==
Gli effetti collaterali più comuni legati all'uso di azatioprina sono<ref name="pmid6397980">{{Cita pubblicazione | cognome = Lawson | nome = DH. | coautori = GE. Lovatt; CS. Gurton; RC. Hennings | titolo = Adverse effects of azathioprine. | rivista = Adverse Drug React Acute Poisoning Rev | volume = 3 | numero = 3 | pp = 161-71 | anno = 1984 | pmid = 6397980 }}</ref><ref name="pmid19821270">{{Cita pubblicazione | cognome = Prefontaine | nome = E. | coautori = JK. Macdonald; LR. Sutherland | titolo = Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 4 | pp = CD000545 | anno = 2009 | doi = 10.1002/14651858.CD000545.pub2 | pmid = 19821270 }}</ref><ref name="pmid19160175">{{Cita pubblicazione | cognome = Prefontaine | nome = E. | coautori = LR. Sutherland; JK. Macdonald; M. Cepoiu | titolo = Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 1 | pp = CD000067 | anno = 2009 | doi = 10.1002/14651858.CD000067.pub2 | pmid = 19160175 }}</ref><ref name="pmid17943844">{{Cita pubblicazione | cognome = Hart | nome = IK. | coautori = S. Sathasivam; T. Sharshar | titolo = Immunosuppressive agents for myasthenia gravis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 4 | pp = CD005224 | anno = 2007 | doi = 10.1002/14651858.CD005224.pub2 | pmid = 17943844 }}</ref><ref name="pmid17943809">{{Cita pubblicazione | cognome = Casetta | nome = I. | coautori = G. Iuliano; G. Filippini | titolo = Azathioprine for multiple sclerosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 4 | pp = CD003982 | anno = 2007 | doi = 10.1002/14651858.CD003982.pub2 | pmid = 17943809 }}</ref><ref name="pmid17636817">{{Cita pubblicazione | cognome = Gong | nome = Y. | coautori = E. Christensen; C. Gluud | titolo = Azathioprine for primary biliary cirrhosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 3 | pp = CD006000 | anno = 2007 | doi = 10.1002/14651858.CD006000.pub2 | pmid = 17636817 }}</ref><ref name="pmid17200426">{{Cita pubblicazione | cognome = Masunaga | nome = Y. | coautori = K. Ohno; R. Ogawa; M. Hashiguchi; H. Echizen; H. Ogata | titolo = Meta-analysis of risk of malignancy with immunosuppressive drugs in inflammatory bowel disease. | url = https://archive.org/details/sim_annals-of-pharmacotherapy_2007-01_41_1/page/21 | rivista = Ann Pharmacother | volume = 41 | numero = 1 | pp = 21-8 | mese=gennaio| anno = 2007 | doi = 10.1345/aph.1H219 | pmid = 17200426 }}</ref>:
*[[leucopenia]], [[anemia]] e [[trombocitopenia]] (tossicità [[Midollo osseo|midollare]]);
*[[pancreatite acuta]];
* aumentata suscettibilità alle [[infezione|infezioni]];
*[[cefalea]];
* [[diarrea]], [[nausea]], [[vomito]];
* tossicità gastrointestinale;
* aumento delle [[transaminasi]] per tossicità [[fegato|epatica]]: dopo la somministrazione va controllata per mesi la funzionalità epatica;
* [[mialgia|dolori muscolari]], [[febbre]], [[anoressia]];
* aumentata incidenza di [[neoplasia|neoplasie]] con l'uso prolungato (gruppo 1 IARC).<ref name="pmid7683109">{{Cita pubblicazione | cognome = Gombar | nome = VK. |coautori= K. Enslein; BW. Blake; K. Einstein | titolo = Carcinogenicity of azathioprine: an S-AR investigation. | rivista = Mutat Res | volume = 302 | numero = 1 | pp = 7-12 | mese=maggio| anno = 1993 | pmid = 7683109 }}</ref>
La depressione del midollo osseo è dose correlata e si può manifestare con leucopenia o, meno spesso, trombocitopenia o anemia macrocitica e anche l'anemia megaloblastica.
Azatioprina è anche associata con lo sviluppo di danni epatici. Raramente ma potenzialmente fatale si sono verificati casi di malattia epatica veno-occlusiva.
Altri effetti collaterali associati all'uso di azatioprina comprendono: disturbi gastrointestinali, alopecia reversibile e sintomi quali eruzioni cutanee, dolori muscolari e articolari, febbre, brividi, polmonite, pancreatite, tachicardia, disfunzione renale e ipotensione, alcuni di questi o tutti possono essere presenti nei casi di reazioni di ipersensibilità. Le soluzioni iniettive sono irritanti.
===Manipolazione del farmaco===
L'azatioprina è un farmaco potenzialmente [[mutageno]] e [[cancerogeno]]. La sua manipolazione richiede adeguate precauzioni, in particolare se chi manipola è o potrebbe essere in stato di gravidanza. Nel caso le compresse rivestite di azatioprina dovessero essere divise a metà (ad esempio in caso di sospensione graduale del farmaco) evitare il contatto della pelle con la polvere o con l'area di rottura.<ref name="dailymed.nlm.nih.gov">{{Cita web | autore = | titolo = Azathioprine sodium injection, powder, lyophilized, for solution [Bedford Laboratories] | url = https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=7500c65e-9680-4719-b426-90a7162352c9 | data = | accesso=1º giugno 2013 }}</ref>
== Dosi terapeutiche ==
Le compresse di azatioprina debbono essere assunte durante i pasti con almeno 200 mL (un bicchiere) di liquido .
* Prevenzione per il rigetto a seguito di trapianto di organo e conseguente [[Graft versus host disease associata a trasfusione|''graft versus host disease'' associata a trasfusione]]: il dosaggio giornaliero, somministrabile dal primo giorno di terapia, può essere fino a 5 mg/kg di peso corporeo. In seguito si osservano le condizioni della persona per determinare la dose di mantenimento, in genere compresa tra 1 e 4 mg/kg/die. Il dosaggio di mantenimento va modificato in particolare sulla base delle condizioni cliniche e della tolleranza ematologica.
* Altre condizioni ([[malattia di Crohn]], [[colite ulcerosa]], epatite cronica): la dose iniziale varia tra 1 e 3 mg/kg/die e può essere modificata in base alla risposta individuale e alla tolleranza ematologica. Spesso la risposta clinica può non evidenziarsi per molte settimane.
Nel momento in cui si evidenzia deve essere presa in considerazione la possibilità di ridurre il dosaggio di mantenimento alla dose minima efficace.
Se invece non si registra miglioramento clinico entro 3-6 mesi, è necessario prendere in considerazione la sospensione della terapia.
Come già accennato in talune condizioni possono essere necessarie settimane o mesi prima di osservare l'effetto terapeutico dell'azatioprina. Il trattamento può comunque essere continuato per periodi prolungati, sempre che il paziente sia in grado di tollerarlo. Nella artrite reumatoide e in alcune malattie ematologiche il trattamento può essere sospeso dopo un certo periodo senza particolari problemi. L'interruzione della terapia deve sempre avvenire in modo molto graduale e sotto attento monitoraggio.
== Interazioni ==
* [[Allopurinolo]], [[oxipurinolo]], [[tiopurinolo]]: questi farmaci hanno un'azione di inibizione sul metabolismo dell'azatioprina, determinano il blocco dell'[[enzima]] [[xantinaossidasi]]. In caso di cosomministrazione è necessario ridurre il dosaggio dell'azatioprina del 75% (si deve quindi ridurre la dose di quest'ultima a un quarto di quella normalmente raccomandata).
* [[Succinilcolina]], [[tubocurarina]], [[pancuronio]]: la contemporanea somministrazione dell'azatioprina con questi farmaci richiede cautela. I miorilassanti non depolarizzanti sono farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare e pertanto trovano impiego in [[anestesia]] per l'esecuzione di interventi chirurgici. Azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto da queste molecole.
* Anticoagulanti cumarinici: nei pazienti in terapia con [[anticoagulanti cumarinici]], la somministrazione di azatioprina richiede cautela e un attento monitoraggio della coagulabilità del sangue.
* Vaccini inattivi, tossoidi: nei soggetti in trattamento con azatioprina la somministrazione di vaccini inattivati o [[tossoidi]], richiede un attento controllo della risposta immunitaria mediante la determinazione del titolo degli [[anticorpi]]. Ci si deve infatti attendere una risposta anticorpale.
== Sovradosaggio ==
In caso di sovradosaggio è molto probabile la comparsa di soppressione midollare, che raggiunge in picco fra il 9º e il 19º giorno dall'assunzione. Ulcerazione della gola, febbre e infezioni rappresentano i principali segni di soppressione midollare.
È inoltre possibile che si verifichino [[ematoma|ematomi]], sanguinamento e [[astenia]] marcata. In genere a partire dal 12º giorno dopo il sovradosaggio si registrano i primi miglioramenti.
Sfortunatamente non esiste un [[antidoto]] specifico per l'azatioprina. Il monitoraggio dei parametri ematologici e della funzionalità epatica deve essere eseguito fino al ripristino di valori normali. Azatioprina è [[emodialisi|dializzabile]].
== Gravidanza e allattamento ==
Azatioprina non deve essere utilizzata nelle donne gravide senza un'accurata valutazione del rapporto rischi-benefici. È quindi opportuno adottare, durante la terapia con azatioprina, valide misure di contraccezione, da proseguire fino a 12 settimane dopo l'interruzione della cura. Nelle pazienti che assumono azatioprina sarebbe opportuno non usare dispositivi intrauterini. Il rischio infatti di infezioni in sede, causata dalla presenza del dispositivo, può risultare decisamente elevato a causa della terapia immunosoppressiva in atto.
Le donne in gravidanza che assumono azatioprina devono essere attentamente monitorate per gli effetti indesiderati del farmaco sul sangue e, in caso di comparsa di riduzione dei globuli bianchi ([[leucopenia]]), si deve provvedere a una riduzione della posologia dell'azatioprina. Basse concentrazioni di azatioprina e dei suoi metaboliti sono state osservate nel liquido amniotico e nel sangue fetale.
Nei neonati esposti all'azatioprina in gravidanza sono stati riportati [[piastrinopenia]] e leucopenia.<ref name="pmid1494166">{{Cita pubblicazione | cognome = Anstey | nome = A. |coautori= L. Lennard; SC. Mayou; JD. Kirby | titolo = Pancytopenia related to azathioprine--an enzyme deficiency caused by a common genetic polymorphism: a review. | rivista = J R Soc Med | volume = 85 | numero = 12 | pp = 752-6 | mese=dicembre| anno = 1992 | pmid = 1494166 }}</ref><ref name="pmid4348000">{{Cita pubblicazione | cognome = Saarikoski | nome = S. |coautori= M. Seppälä | titolo = Immunosuppression during pregnancy: transmission of azathioprine and its metabolites from the mother to the fetus. | rivista = Am J Obstet Gynecol | volume = 115 | numero = 8 | pp = 1100-6 | mese=aprile| anno = 1973 | pmid = 4348000 }}</ref><ref name="pmid6481541">{{Cita pubblicazione | cognome = DeWitte | nome = DB. |coautori= MK. Buick; SE. Cyran; MJ. Maisels | titolo = Neonatal pancytopenia and severe combined immunodeficiency associated with antenatal administration of azathioprine and prednisone. | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-pediatrics_1984-10_105_4/page/625 | rivista = J Pediatr | volume = 105 | numero = 4 | pp = 625-8 | mese=ottobre| anno = 1984 | pmid = 6481541 }}</ref>
La somministrazione di azatioprina in associazione a [[prednisone]] e [[prednisolone]] durante la gestazione è stata associata a una temporanea diminuzione della funzione immunitaria, a ritardo della crescita intrauterina e a parto prematuro.
Le conseguenze a lungo termine dell'esposizione in utero all'azatioprina non sono note, ma molti bambini esposti al farmaco durante la gravidanza hanno raggiunto l'età di 10 anni senza alcun problema clinico segnalato.
Le donne in terapia con azatioprina non devono [[allattamento al seno|allattare al seno]]. La [[6-mercaptopurina]], il [[metabolita]] attivo dell'azatioprina, è stata identificata nel [[colostro]] (la secrezione giallo sierosa che sostituisce il latte materno nei primi giorni dopo il parto) e nel latte di donne in trattamento con il farmaco.
==Avvertenze==
''Pazienti con deficit dell'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT):'' l'[[enzima TPMT]] è essenziale per il metabolismo dell'azatioprina e di altri due farmaci, la [[6-mercaptopurina]] e la [[6-tioguanina]] (farmaci tiopurinici antitumorali). In caso di bassa o assente attività dell'enzima TPMT l'azatioprina non viene metabolizzata completamente e questo può indurre un aumento della sua tossicità midollare (riduzione dei [[globuli bianchi]] e delle [[piastrine]], [[anemia]]).
L'attività in vivo dell'enzima TPMT è caratterizzata da una variabilità interindividuale e interetnica causata principalmente da polimorfismo genetico del gene che codifica l'enzima TPMT, per cui possono essere distinti individui con attività enzimatica rapida, intermedia e lenta. La conseguenza di questa variabilità è che i pazienti sottoposti al trattamento con queste sostanze variano di molto nella loro capacità di metabolizzare i farmaci a base di [[tiopurina]], fra cui l'azatioprina, andando incontro a un eccesso di effetti collaterali (metabolizzatori lenti) o a una minore efficacia terapeutica (metabolizzatori rapidi).<ref name="DelZotti2012">{{Cita pubblicazione | cognome = Del Zotti | nome = Francesco | titolo = Ottimizzazione della terapia con azatioprina. | rivista = M.D. Medicinae Doctor | volume = 19 | numero = 1 | pp = 46-47 | mese=gennaio| anno = 2012 | url = http://www.passonieditore.it/md/2012/01/MD012012.pdf }}</ref><ref name="pmid9841604">{{Cita pubblicazione | cognome = Black | nome = AJ. |coautori= HL. McLeod; HA. Capell; RH. Powrie; LK. Matowe; SC. Pritchard; ES. Collie-Duguid; DM. Reid | titolo = Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting severe toxicity from azathioprine. | rivista = Ann Intern Med | volume = 129 | numero = 9 | pp = 716-8 | mese=novembre| anno = 1998 | pmid = 9841604 }}</ref><ref name="pmid17255139">{{Cita pubblicazione | cognome = Payne | nome = K. |coautori= W. Newman; E. Fargher; K. Tricker; IN. Bruce; WE. Ollier | titolo = TPMT testing in rheumatology: any better than routine monitoring? | url = https://archive.org/details/sim_rheumatology_2007-05_46_5/page/727 | rivista = Rheumatology (Oxford) | volume = 46 | numero = 5 | pp = 727-9 | mese=maggio| anno = 2007 | doi = 10.1093/rheumatology/kel427 | pmid = 17255139 }}</ref>
Alcuni farmaci inoltre possono influenzare l'attività enzimatica di TPMT, fra questi ci sono i derivati [[aminosalicilici]], compresa la [[sulfasalazina]]. Quando l'azatioprina è somministrata a pazienti in terapia con [[sulfasalazina]], [[mesalazina]] o [[olsalazina]] potrebbe verificarsi un aumento della tossicità del farmaco immunomodulante per inibizione del suo metabolismo, mediato dall'enzima TPMT.
Prima di iniziare la cura con azatioprina sarebbe auspicabile individuare a quale categoria di “metabolizzatori TMPT” appartenga il paziente per individuare un possibile deficit di TPMT. Il rischio è maggiore per la mutazione omozigote, minore per l'eterozigote (una mutazione è omozigote quando interessa entrambi gli alleli del gene che codifica per l'enzima; è eterozigote quando interessa uno solo dei due alleli).
== Note ==
<references/>
== Bibliografia ==
*F.Rossi V.Cuomo C.Ricciardi ''Farmacologia - principi di base ed applicazioni terapeutiche'' Ed. Minerva Medica, Torino 2005.
* {{cita libro | cognome= British national formulary| nome= | titolo= Guida all’uso dei farmaci 4ª edizione | editore= agenzia italiana del farmaco | città= Lavis | anno= 2007 }}
* {{cita libro | cognome= Romanelli | nome= Paolo | coautori= Kerdel Franciso A, Trent Jennifer T| titolo= Manuale di terapia dermatologica| editore= McGraw-Hill| città= Milano| anno=2006 | isbn= 88-386-3913-2}}
==
{{interprogetto}}
{{Controllo di autorità}}
{{Portale|chimica|medicina}}
[[Categoria:Agenti immunosoppressivi]]
[[Categoria:Tiopurine]]
[[Categoria:Carcinogeni]]
[[Categoria:Medicinali essenziali secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità]]
| |||