Cofattore molibdeno: differenze tra le versioni

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{{s|sostanze chimiche}}

{{Composto chimico

|immagine1_nome = Molybdenum cofactor.svg

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|nomi_alternativi = Moco

|titolo_caratteristiche_generali = ----

|formula = C₁₀H₁₂Mo₁Mo₁N₅O₈P₁S₂

|massa_molecolare = 521,27

|aspetto =

|numero_CAS = 872689-63-9

|PubChem = 25202532

|numero_EINECS =

|titolo_proprietà_chimico-fisiche = ----

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| issn = 0969-2126| volume = 10| numero = 1| pagine = 115-125

| cognome = Truglio| nome = James J.| coautori = Karsten Theis, Silke Leimkühler, Roberto Rappa, K. V. Rajagopalan, Caroline Kisker| titolo = Crystal Structures of the Active and Alloxanthine-Inhibited Forms of Xanthine Dehydrogenase from Rhodobacter capsulatus| rivista = Structure

| data = 2002-01}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione| numero = 21

| accesso = | data = 2002-01| url = http://www.sciencedirect.com/science/article/B6VSR-44XVT0G-J/2/13065b2141371664ec47b87bb78bf747

}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione| numero = 21

| pagine = 4053-4068| cognome = Romão| nome = Maria João

| titolo = Molybdenum and tungsten enzymes: a crystallographic and mechanistic overview

| rivista = Dalton Transactions| accesso = | data = 2009

| url = http://dxdoai.doi.orgio/10.1039/b821108f}}</ref>.

== Il cofattore molibdeno in natura ==

Il '''Moco''' è contenuto nei [[molibdo-enzimi mononucleari]]<ref>{{Cita pubblicazione | autore= R. Hille | titolo= The Mononuclear Molybdenum Enzymes | rivista=[[Chemical reviews]]| volume=96 | numero= | anno=1996 | pagine= 2757-2816| doi=DOI: 10.1021/cr950061t}}</ref>. Tutti gli animali, le piante terrestri, alghe, eteroconti e certi funghi posseggono i geni per la biosintesi del Moco e [[molibdo-enzimi mononucleari|molibdo-enzimi]]. Organismi spesso associati ad altri come tutti i parassiti, i lieviti e ciliati indipendenti non li possegonoposseggono, ma si pensa che possano rifornirsi di Moco dall'organismo ospite<ref>{{Cita pubblicazione

| doi = 10.1016/j.jmb.2008.03.051| issn = 1089-8638

| volume = 379

| numero = 4| pagine = 881-899| cognome = Zhang| nome = Yan| coautori = Vadim N Gladyshev| titolo = Molybdoproteomes and evolution of molybdenum utilization| rivista = Journal of Molecular Biology| accessodata=13 giugno 2008| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18485362}}</ref>.

| data=13 giugno 2008| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18485362}}</ref>.

== Biosintesi del cofattore molibdeno ==

[[Immagine:Biosintesi del cofattore molibdeno.png|thumb|500px|rightupright=2.3|Principali passaggi della biosintesi del cofattore molibdeno. In blu sono riportate le proteine coinvolte nella biosintesi batterica, mentre in rosa sono mostrate le proteine analoghe umane.]]

[[Immagine:Biosintesi del cofattore molibdeno.png|thumb|500px|right|Principali passaggi della biosintesi del cofattore molibdeno. In blu sono riportate le proteine coinvolte nella biosintesi batterica, mentre in rosa sono mostrate le proteine analoghe umane.]]

La biosintesi del cofattore molibdeno (Moco) segue un'antica e onnipresente sequenza di reazioni che portano all'attivazione biochimica del molibdeno. Difetti genetici nella via biosintetica del Moco per l'uomo causano forti anormalità neurologiche e morte nella prima infanzia. In totale più di 10 geni sono coinvolti in tale biosintesi, e le corrispondenti proteine sono state trovate altamente conservate in vari organismi.

La biosintesi, studiata principalmente in batteri, può essere divisa in 4 passaggiprincipalipassaggi principali partendo dal [[Guanosintrifosfato|GTP]]<ref>{{Cita libro| id=ISBN 978-0-08-045381-1| pagine = 599-648| cognome = Fischer| nome = M.| coautori = B. Thöny, S. Leimkühler| titolo = Comprehensive Natural Products II: Chemistry and Biology| capitolo = The biosynthesis of folate and pterins and their enzymology| series serie= 7| datadiaccessodata = 2010| dataisbn = 2010978-0-08-045381-1}}</ref><ref>{{Cita libro| editore = Michael Ehrmann| pagine = 260-275| cognome = Leimkühler| nome = Silke| titolo = The periplasm| capitolo = The Biosynthesis of the Molybdenum Cofactor and its incorporation into Molybdoenzymes| città = Washington, DC| data = 2007}}</ref>:

* Formazione del '''precursore Z'''

* formazione della '''[[molibdopterina]]''' dal precursore Z

* insersioneinserzione del molibdato per formare il '''Moco'''

* modificazioni addizionali del Moco

Enzimi facenti parte della [[solfito ossidoreduttasi|famiglia della solfito ossidasi]] legano il Moco senza ulteriori modificazionemodificazioni, mentre solo dopo ulteriori trasformazioni il Moco può essere inserito in quelli della famiglia della [[molbdomolibdo-enzimi mononucleari|xantina ossidasi e della DMSO reduttasi]]. Per i primi il Moco subisce lo scambio di un ossigeno equatoriale con un atomo di zolfo, formando la forma mono-osso Moco o Moco solforato. Nel caso dei secondi il Moco viene modificato tramite legame pirofosfato con una molecola di [[guanosil monofosfato]] (GMP) a formare un molibdopterina guanina dinucleotide (MGD). Successivamente per l'insersioneinserzione negli enzimi due [[equivalenti]] di MGD complessano un atomo di [[Molibdeno]] formando finalmente la bis(molibdopterina guanina dinucleotide)molibdeno (bis(MGD).

=== Formazione del precursore Z dalla guanosina ===

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Nella biosintesi batterica le proteine '''[[MoaA]]''' e '''[[MoaC]]''' sono coinvolte nella trasformazione del GTP in precursore Z.

MoaA appartiene alla superfamiglia degli enzimi [[metilasi]] dipendenti dal [[coenzima]] [[S-adenosil metionina]] (SAM), le quali con [[centri di ferro-zolfo|centri ferro-zolfo]] [4Fe-4S]²⁺ formano un [[radicale libero|radicale]] mediante la divisione riduttiva del SAM. Caratteristica delle proteine MoaA è di contenere addirittura due centri ferro-zolfo. Il ruolo di MoaC non è ancora molto chiaro, due possibili funzioni gli sono state supposte. La prima è di enzima accetoreaccettore del radicale formato dalla MoaA, visto che molti enzimi dipendenti dal coenzima SAM richiedono un'altra proteina nella quale trasferire il radicale. La seconda funzione possibile è il coinvolgimento nella separazione del gruppo [[pirofosfato]], formando il gruppo ciclofosfato del precursore Z<ref name=autogenerato1>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M313398200| issn = 0021-9258| volume = 279| numero = 33| pagine = 34721-34732| cognome = Hänzelmann| nome = Petra| coautori = Heather L Hernández, Christian Menzel, Ricardo García-Serres, Boi Hanh Huynh, Michael K Johnson, Ralf R Mendel, Hermann Schindelin| titolo = Characterization of MOCS1A, an oxygen-sensitive iron-sulfur protein involved in human molybdenum cofactor biosynthesis| rivista = The Journal of biological chemistry| data=13 agosto 2004}}</ref>.

Le analoghe proteine umane a MoaA e MoaC sono conosciute come MOCS1A e MOCS1B, rispettivamente<ref name=autogenerato1 />.

Le analoghe proteine umane a MoaA e MoaC sono conosciute come MOCS1A e MOCS1B, rispettivamente<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M313398200| issn = 0021-9258| volume = 279| numero = 33| pagine = 34721-34732| cognome = Hänzelmann| nome = Petra| coautori = Heather L Hernández, Christian Menzel, Ricardo García-Serres, Boi Hanh Huynh, Michael K Johnson, Ralf R Mendel, Hermann Schindelin| titolo = Characterization of MOCS1A, an oxygen-sensitive iron-sulfur protein involved in human molybdenum cofactor biosynthesis| rivista = The Journal of biological chemistry| data=13 agosto 2004}}</ref>.

[[Immagine:Formazione del precursore Z dalla guanosina.png|thumb|1000pxupright=4.5|center|Biosintesi del precursore Z partendo dal [[Guanosintrifosfato|GTP]]. Il carbonio aldeidico è trasferito come formile tra due carboni del ribosio. Il precursore Z è mostrato nella sua forma di [[tetraidropirano]] e nel prodotto idratato]]

=== Inserzione di zolfo e formazione di MPT ===

[[Immagine:Inserzione di zolfo e formazione di MPT.png|thumb|600px|rightupright=2.7|La formazione della [[molibdopterina]] avviene tramite il trasferimento di due atomi di zolfo al precursore Z dalla subunità tiocarbocilata MoaD (in blu) della MPT sintasi. Il precursore Z (in rosa) è legato alla subunità MoaE e non si dissocia fino a completa conversione a MPT in due passaggi successivi. MoaD è in grado di staccarsi dalla MoaE (in verde) e formare un complesso con MoeB (in arancio) per la rigenerazione, consumando una molecola di [[Adenosina trifosfato|ATP]]. ]]

Per la formazione della [[molibdopterina]] (MPT) 2 atomi di [[zolfo]] sono incorporati nel precursore Z in una reazione catalizzata dalla '''[[MPT sintasi]]'''<ref>{{Cita pubblicazione| issn = 0021-9258| volume = 268| numero = 18| pagine = 13506-13509| cognome = Pitterle| nome = D M| coautori = J L Johnson, K V Rajagopalan| titolo = In vitro synthesis of molybdopterin from precursor Z using purified converting factor. Role of protein-bound sulfur in formation of the dithiolene| rivista = The Journal of biological chemistry| data=25 giugno 1993}}</ref>.

La MPT sintasi è formata da un dimero centrale composto due subunità chiamate '''MoaE''' e piccole subunità chiamate '''MoaD''', che si posizionano agli estremi opposti di ogni MoaE dimero<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1038/83034| issn = 1072-8368| volume = 8| numero = 1| pagine = 42-46| cognome = Rudolph| nome = M J| coautori = M M Wuebbens, K V Rajagopalan, H Schindelin| titolo = Crystal structure of molybdopterin synthase and its evolutionary relationship to ubiquitin activation| rivista = Nature structural biology| data = 2001-01}}</ref>. Queste piccole subunità trasportano lo zolfo in forma di tiocarbossilato sulla [[glicina]] C-terminale<ref>{{Cita pubblicazione| issn = 0021-9193| volume = 171| numero = 6| pagine = 3373-3378| cognome = Pitterle| nome = D M| coautori = K V Rajagopalan| titolo = Two proteins encoded at the chlA locus constitute the converting factor of Escherichia coli chlA1| rivista = Journal of bacteriology| data = 1989-06}}</ref>. Una tasca con amino acidi altamente conservati è presente in MoaE, in prossimità dell'[[estremità C-terminale]] di MoaD, ed è capace di legare il precursore Z. Ogni molecola di precursore Z si lega a tale tasca e vi rimane fino alla completa conversione in MPT. Dopo la prima aggiunta di zolfo, mentre l'intermedio emisolfonato rimane legato, il MoaD lascia il posto ad un secondo MoaD solfonato per completare la conversione<ref>{{Cita pubblicazione| doi =10.1074/jbc.M300453200| issn = 0021-9258| volume = 278| numero = 16| pagine = 14523-14532| cognome = Wuebbens| nome = Margot M| coautori = K V Rajagopalan| titolo = Mechanistic and mutational studies of Escherichia coli molybdopterin synthase clarify the final step of molybdopterin biosynthesis| rivista = The Journal of biological chemistry| data=18 aprile 2003}}</ref>.

A questo punto il MoaD desolfonato viene rigenerato dalla '''MoeB'''. Questa proteina attiva l'[[estremità C-terminale]] utilizzando [[ Adenosina trifosfato|ATP]] con l'addizione di un acil-adenilato. A questo punto l'acil-adenilato di MoaD è convertito nella rigenerata MoaD tiocarbossilata dall'azione di una proteina contenente persulfato. Dopo la dissociazione da MoeB quindi la MoaD può reiniziareriprendere il ciclo di conversione del precursore Z a MPT.

Le analoghe proteine umane a MoaE e MoaD sono conosciute come MOCS2B e MOCS2A, rispettivamente, mentre l'analogo umano per MoeB è la MOCS3.<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M303092200| issn = 0021-9258, 1083-351X| volume = 278| numero = 28| pagine = 26127-26134

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=== Inserzione del molibdeno e formazione del Moco ===

L'ultimo passaggio per la maturazione del cofattore molibdeno (Moco) è l'insersioneinserzione di un atomo di [[molibdeno]] in coordinazione con il gruppo [[ditiolene]] del MPT. Nella via biosintetica batterica due proteine sono state riconosciute come essenziali, la '''[[MogA]]''' e la '''[[MoeA]]''', in una reazione a più stadi<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M203238200| issn = 0021-9258| volume = 277| numero = 28| pagine = 24995-25000| cognome = Nichols| nome = Jason| coautori = K V Rajagopalan| titolo = Escherichia coli MoeA and MogA. Function in metal incorporation step of molybdenum cofactor biosynthesis| rivista = The Journal of biological chemistry| data=12 luglio 2002}}</ref>.

MogA facilita l'addizione del molibdeno attivando la MPT, tramite l'utilizzo di una molecola di ATP per formare l'intermedio MPT adenilato. MoeA invece media l'addizione del metallo a basse concentrazioni<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M413783200| issn = 0021-9258| volume = 280| numero = 9| pagine = 7817-7822| cognome = Nichols| nome = Jason D| coautori = K V Rajagopalan| titolo = ''In vitro'' molybdenum ligation to molybdopterin using purified components| rivista = The Journal of biological chemistry| data=4 marzo 2005}}</ref>.

Nonostante l'insersioneinserzione idi molibdeno in MPT possa avvenire senza aiuto di proteine, ''in vitro'' per esempio si può ottenere ad alte concentrazioni di [[molibdato]]<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1111/j.1742-4658.2008.06694.x| issn = 1742-4658| volume = 275| numero = 22| pagine = 5678-5689| cognome = Neumann| nome = Meina| coautori = Silke Leimkühler| titolo = Heavy metal ions inhibit molybdoenzyme activity by binding to the dithiolene moiety of molybdopterin in Escherichia coli| rivista = The FEBS journal| data = 2008-11}}</ref>, MogA e MoeA sono essenziali per le concentrazioni fisiologiche a cui si può trovare il molibdeno all'interno delle cellule.

Negli eucarioti, proteine simili alla MogA e MoeA sono fuse insieme in una singola catena polipeptitica. Nell'uomo la [[gefirina]] è la proteina coinvolta nell'insersione del molibdeno in MPT, infatti presenta omologia sia tra il suo [[dominio N-terminale]] e la MogA, che il suo [[dominio C-terminale]] con la MoeA<ref>{{Cita pubblicazione| doi = 10.1073/pnas.96.4.1333| issn = 0027-8424, 1091-6490| volume = 96| numero = 4| pagine = 1333-1338| cognome = Stallmeyer| nome = B.| coautori = G. Schwarz, J. Schulze, A. Nerlich, J. Reiss, J. Kirsch, R. R. Mendel| titolo = The neurotransmitter receptor-anchoring protein gephyrin reconstitutes molybdenum cofactor biosynthesis in bacteria, plants, and mammalian cells| rivista = Proceedings of the National Academy of Sciences| accesso=9 novembre 2012| data=16 febbraio 1999| url = http://www.pnas.org/content/96/4/1333}}</ref>. La gefirina è coinvolta nella biosintesi del Moco nei tessuti non nervosi, mentre si può trovare anche nei terminali postsinaptici dove è di cruciale importanza per l’addensamentol'addensamento dei recettori della glicina nel tessuto nervoso centrale<ref>{{Cita web |url=http://medicinapertutti.altervista.org/argomento/recettore-glicinergico-o-della-glicina-a |titolo=Recettore glicinergico (o della glicina) A {{!}} Farmacologia<!-- Titolo generato automaticamente --> |accesso=9 novembre 2012 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20150817202946/http://medicinapertutti.altervista.org/argomento/recettore-glicinergico-o-della-glicina-a |dataarchivio=17 agosto 2015 |urlmorto=sì }}</ref><ref>{{collegamento interrotto|1=http://www.glossariomedico.it/html/it/g/gefirina_20351.asp |data=novembre 2017 |bot=InternetArchiveBot }}</ref>.

[[Immagine:Inserzione del molibdeno e formazione del Moco.png|thumb|1000pxupright=4.5|center|Le proteine MoeA e MogA catalizzano la formazione del Moco dalla MPT tramite l'intermedio MPT adenilato. MogA è responsabile della formazione dell'intermedio mentre MoeA media l'insersione del molibdeno]]

== Note ==

<references/>

== Altri progetti ==

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