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{{Disclaimer|medico}}
{{composto chimico
|immagine1_nome = Ganciclovir structure.svg
|immagine1_dimensioni = 250px
|immagine2_nome = Ganciclovir ball-and-stick.png
|nome_IUPAC = 2-ammino-9-{[(1,3-diidrossipropan-2-il)ossi]metil}-6,9-diidro-3''H''-purin-6-one
|massa_molecolare = 255,23 g/mol
|prefisso_ATC = J05
|suffisso_ATC = AB06
|smiles =
|somministrazione = [[endovenosa]], [[per os|orale]], intravitreale
|biodisponibilità = 5% (orale)
|metabolismo = guanilato chinasi (prodotto del gene UL97 del [[Citomegalovirus|CMV]])
|emivita = 2.5–5 ore
|escrezione = [[Renale]]
}}
'''Ganciclovir''' o '''DHPG''', chimicamente 9-1,3-diidrossi-2-propossimetilguanina, è una molecola ad attività antivirale. Si tratta di un nucleoside analogo della 2-deossiguanosina il quale a differenza di aciclovir presenta un gruppo idrossimetile addizionale sulla catena laterale. La molecola è utilizzata per trattare o prevenire le infezioni da citomegalovirus.<ref name="pmid2541566">{{Cita pubblicazione | cognome = Fletcher | nome = CV. | coautori = HH. Balfour | titolo = Evaluation of ganciclovir for cytomegalovirus disease. | rivista = DICP | volume = 23 | numero = 1 | pagine = 5-12 | mese = Gen | anno = 1989 | doi = | id = PMID 2541566 }}</ref>
In Italia ganciclovir sodico è venduto dalla società farmaceutica [[Hoffmann-La Roche|Roche S.p.A.]] con il nome commerciale ''Citovirax'' nella forma farmacologica di polvere per concentrato per soluzione da infusione endovenosa da 500 mg e di capsule rigide da 250 mg.
In commercio esiste anche un [[profarmaco]] di ganciclovir, il cui nome è [[valganciclovir]].
== Farmacodinamica ==
Ganciclovir è un analogo sintetico della 2'-deossiguanosina, dotato della capacità di inibire, sia [[in vivo]] che [[in vitro]], la replicazione degli herpes-virus. Lo spettro di attività della molecola comprende: [[Citomegalovirus]] (CMV), [[Herpes simplex|virus Herpes simplex]] tipo I e II (HSV-1 e HSV-2), [[Virus di Epstein-Barr|virus Epstein Barr]] (EBV), [[Virus varicella-zoster|virus Varicella Zoster]] (VZV) virus Herpes umano tipo 6 (HHV-6) e [[virus dell'epatite B]].
All'interno della cellula infettata ganciclovir in una prima fase viene fosforilato a ganciclovir monofosfato e successivamente, a seguito dell'intervento di diverse chinasi cellulari, si forma ganciclovir trifosfato.<ref name="pmid2847285">{{Cita pubblicazione | cognome = Matthews | nome = T. | coautori = R. Boehme | titolo = Antiviral activity and mechanism of action of ganciclovir. | rivista = Rev Infect Dis | volume = 10 Suppl 3 | numero = | pagine = S490-4 | mese = | anno = | doi = | id = PMID 2847285 }}</ref>
Il meccanismo d'azione di ganciclovir all'interno delle cellule infettate è il risultato di due processi distinti. La molecola inibisce la sintesi del DNA virale sia inibendo competitivamente l'incorporazione di deossiguanina trifosfato tramite l'enzima DNA-polimerasi, sia venendo incorporata come trifosfato nel DNA del virus, in questo modo bloccando o circoscrivendo l'allungamento del DNA del virus. Nelle cellule infettate da citomegalovirus ganciclovir trifosfato viene eliminato con estrema lentezza.
Circa il 60 - 70% dell'antivirale è ancora nella cellula 18 ore dopo non essere più dosabile nel liquido extracellulare.
È possibile che si sviluppi una resistenza del virus al farmaco: in genere la resistenza è dovuta a mutazioni negli enzimi virali deputati alla fosforilazione tra cui, ad esempio, la timidina chinasi virale del HSV o del VZV.<ref name="pmid8864937">{{Cita pubblicazione | cognome = Reusser | nome = P. | coautori = | titolo = Herpesvirus resistance to antiviral drugs: a review of the mechanisms, clinical importance and therapeutic options. | rivista = J Hosp Infect | volume = 33 | numero = 4 | pagine = 235-48 | mese = Ago | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8864937 }}</ref>
== Farmacocinetica ==
A seguito di somministrazione per via orale ganciclovir viene assorbito dal tratto gastrointestinale in misura limitata. La concentrazione plasmatica di picco (C<sub>max</sub>) viene raggiunta entro 1-2 ore (T<sub>max</sub>) dalla ingestione del farmaco. La biodisponibilità assoluta dopo assunzione per os a digiuno è pari al 5% circa. La somministrazione di ganciclovir associato ad un pasto, determina un incremento della biodisponibilità (tra il 6 e 9%), un allungamento del tempo di picco sierico (T<sub>max</sub>) che raggiunge le 3,0 ore ed un C<sub>max</sub> più alto.<br />
Il legame alle [[proteine plasmatiche]] è circa dell'1-2%, quando le concentrazioni variano tra 0.5 e 51 mcg/mL.
Nel fluido cerebrospinale si ottengono concentrazioni comprese tra il 24 % ed il 70 % rispetto alle concentrazioni plasmatiche.
Dopo somministrazione per os di una singola dose di 1000 mg di ganciclovir-C14, nelle feci si ritrova una quantità di radioattività che è pari all'86% della dose somministrata (quasi esclusivamente legata alla quota di farmaco non assorbito). Nelle urine la percentuale di radioattività si aggira tra il 5 ed il 6 %.
L'escrezione renale di farmaco immodificato, attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva è la via principale di eliminazione di ganciclovir. Nei soggetti con funzione renale normale, il 91.3 ± 5% di ganciclovir somministrato per via endovenosa si ritrova immodificato nelle urine. L'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] dopo l'assunzione per via orale è compresa tra 5 e 6 ore.
== Tossicologia ==
La [[DL50]] di ganciclovir somministrato per via endovenosa nel [[topo]] è pari a 900 mg/kg e nel [[cane]] compresa tra 150 e 500 mg/kg.
Ganciclovir è considerato un agente potenzialmente cancerogeno, teratogeno e mutageno. Il farmaco sembra anche in grado di provocare inibizione della spermatogenesi.
== Usi clinici ==
Ganciclovir, nella forma di soluzione per infusione, trova indicazione nella prevenzione e nel trattamento di infezioni da citomegalovirus (CMV) gravi che mettono a rischio la vita o la vista di soggetti con immunocompromissione.
Può essere infuso anche in caso di infezioni da CMV in pazienti [[trapianto|trapiantati]].<ref name="pmid9664203">{{Cita pubblicazione | cognome = Noble | nome = S. | coautori = D. Faulds | titolo = Ganciclovir. An update of its use in the prevention of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. | rivista = Drugs | volume = 56 | numero = 1 | pagine = 115-46 | mese = Lug | anno = 1998 | doi = | id = PMID 9664203 }}</ref>
Ganciclovir in capsule è indicato in terapia di mantenimento della [[retinite]] da citomegalovirus in soggetti [[Immunodepressione|immunocompromessi]], compresi i pazienti affetti da [[sindrome da immunodeficienza acquisita]] (AIDS), dopo che la retinite sia stata stabilizzata con un'appropriata terapia iniziale.
La molecola viene utilmente impiegata anche nella prevenzione delle infezioni da CMV, in pazienti HIV-sieropositivi con elevate probabilità di sviluppare una patologia correlata all'infezione da CMV e nei soggetti trapiantati d'organo.<ref name="pmid8913411">{{Cita pubblicazione | cognome = Tsinontides | nome = AC. | coautori = TP. Bechtel | titolo = Cytomegalovirus prophylaxis and treatment following bone marrow transplantation. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 30 | numero = 11 | pagine = 1277-90 | mese = Nov | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8913411 }}</ref><ref name="pmid11465876">{{Cita pubblicazione | cognome = McGavin | nome = JK. | coautori = KL. Goa | titolo = Ganciclovir: an update of its use in the prevention of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. | rivista = Drugs | volume = 61 | numero = 8 | pagine = 1153-83 | mese = | anno = 2001 | doi = | id = PMID 11465876 }}</ref><ref name="pmid23450543">{{Cita pubblicazione | cognome = Hodson | nome = EM. | coautori = M. Ladhani; AC. Webster; GF. Strippoli; JC. Craig | titolo = Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | volume = 2 | numero = | pagine = CD003774 | mese = | anno = 2013 | doi = 10.1002/14651858.CD003774.pub4 | id = PMID 23450543 }}</ref>
In forma di gel è stato utilmente impiegato per il trattamento delle cheratiti epiteliali dendritiche, che sono assai spesso secondarie ad infezioni da virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 (HSV-1), e meno frequentemente da HSV di tipo 2 (HSV-2).<ref name="pmid21443283">{{Cita pubblicazione | cognome = Croxtall | nome = JD. | coautori = | titolo = Ganciclovir ophthalmic gel 0.15%: in acute herpetic keratitis (dendritic ulcers). | rivista = Drugs | volume = 71 | numero = 5 | pagine = 603-10 | mese = Mar | anno = 2011 | doi = 10.2165/11207240-000000000-00000 | id = PMID 21443283 }}</ref><ref name="pmid22607463">{{Cita pubblicazione | cognome = Kaufman | nome = HE. | coautori = WH. Haw | titolo = Ganciclovir ophthalmic gel 0.15%: safety and efficacy of a new treatment for herpes simplex keratitis. | rivista = Curr Eye Res | volume = 37 | numero = 7 | pagine = 654-60 | mese = Lug | anno = 2012 | doi = 10.3109/02713683.2012.692846 | id = PMID 22607463 }}</ref>
== Effetti collaterali ed indesiderati ==
{| class=wikitable
! Tipi di reazioni!! Comuni (>1/100, <1/10) !! Non comuni <br />(>1/1.000, <1/100) !! Rare <br /> (>1/10.000, <1/1.000) !! Molto rare (<1/10.000) !! Frequenza non nota
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| '''Infezioni ed infestazioni'''
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* [[Batteriemia]]
* [[Viremia]]
* [[Sepsi]]
* [[Cellulite (infezione)|Cellulite]]
* [[Infezione delle vie urinarie|Infezioni del tratto urinario]]
* [[Candidosi orale]]
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| '''Metabolismo e nutrizione'''
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* Diminuzione dell'appetito
* Anoressia
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| '''Sistema immunitario'''
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* Reazioni anafilattiche.
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|'''Sangue e sistema linfatico'''
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* Neutropenia grave<ref name="pmid9310503">{{Cita pubblicazione | cognome = Salzberger | nome = B. | coautori = RA. Bowden; RC. Hackman; C. Davis; M. Boeckh | titolo = Neutropenia in allogeneic marrow transplant recipients receiving ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease: risk factors and outcome. | rivista = Blood | volume = 90 | numero = 6 | pagine = 2502-8 | mese = Set | anno = 1997 | doi = | id = PMID 9310503 }}</ref><ref name="pmid11092465">{{Cita pubblicazione | cognome = Dubreuil-Lemaire | nome = ML. | coautori = A. Gori; D. Vittecoq; G. Panelatti; F. Tharaux; R. Palisses; S. Gharakhanian; W. Rozenbaum | titolo = Lenograstim for the treatment of neutropenia in patients receiving ganciclovir for cytomegalovirus infection: a randomised, placebo-controlled trial in AIDS patients. | rivista = Eur J Haematol | volume = 65 | numero = 5 | pagine = 337-43 | mese = Nov | anno = 2000 | doi = | id = PMID 11092465 }}</ref><ref name="pmid15221283">{{Cita pubblicazione | cognome = Tomonari | nome = A. | coautori = T. Iseki; S. Takahashi; J. Ooi; T. Yamada; K. Takasugi; F. Nagamura; K. Uchimaru; A. Tojo; S. Asano | titolo = Ganciclovir-related neutropenia after preemptive therapy for cytomegalovirus infection: comparison between cord blood and bone marrow transplantation. | rivista = Ann Hematol | volume = 83 | numero = 9 | pagine = 573-7 | mese = Set | anno = 2004 | doi = 10.1007/s00277-004-0887-2 | id = PMID 15221283 }}</ref>
* Anemia
* Trombocitopenia grave
* Leucopenia grave
* Pancitopenia
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|'''Disturbi oculari'''
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* Edema maculare
* Distacco di retina
* Macchie nere flottanti
* Dolore oculare
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* Alterazione del visus
* Congiuntivite
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|'''Disturbi uditivi e vestibolari'''
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* Dolore auricolare
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* Sordità
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|'''Sistema nervoso'''
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* Cefalea
* Insonnia
* Capogiri
* Alterazione del gusto(disgeusia)
* Convulsioni<ref name="pmid1331995">{{Cita pubblicazione | cognome = Barton | nome = TL. | coautori = MK. Roush; LL. Dever | titolo = Seizures associated with ganciclovir therapy. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 12 | numero = 5 | pagine = 413-5 | mese = | anno = 1992 | doi = | id = PMID 1331995 }}</ref>
* Ipoestesia
* Parestesia
* Neuropatia periferica
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* [[Tremore]]
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|'''Disturbi psichiatrici'''
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* [[Confusione mentale]]
* [[Ansia]]
* [[Depressione (malattia)|Depressione]]
* Alterazioni del pensiero
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* [[Agitazione psicomotoria]]
* [[Psicosi|Disturbi psicotici]]
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|'''Disturbi generali e vari'''
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* Affaticabilità
* Malessere generale
* Astenia
* Perdita di peso
* Febbre
* Dolore articolare
* Dolore toracico
* Reazione nel sito di iniezione e.v.
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|}
== Controindicazioni ==
Il farmaco è controindicato nei soggetti con [[ipersensibilità]] nota al [[principio attivo]], a valganciclovir oppure ad uno qualsiasi degli [[eccipienti]] utilizzati nella forma farmaceutica. Aciclovir e valaciclovir presentano una stretta somiglianza di struttura chimica con ganciclovir. Per questo motivo si deve tenere presente la possibilità di una reazione di ipersensibilità crociata con queste molecole.
Ganciclovir è pertanto controindicato anche in soggetti con ipersensibilità nota ad aciclovir o valaciclovir.
Infine il farmaco è controindicato nelle donne che [[Allattamento materno|allattano al seno]].
== Gravidanza ed allattamento ==
I dati disponibili sulla tossicità riproduttiva osservata negli studi sugli animali sembrano indicare per ganciclovir un rischio di teratogenicità nell'uomo.
Ganciclovir si è dimostrato embriotossico nel coniglio e nel ratto a seguito di somministrazione per via endovenosa e teratogenico nel coniglio.
La [[Food and Drug Administration]] ha inserito ganciclovir in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, teratogenico/letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 27 giugno 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese = Feb | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8852521 }}</ref>
Le donne in età fertile durante il trattamento con ganciclovir dovrebbero ricorrere a validi metodi contraccettivi.
Il farmaco può essere somministrato a donne gravide solo se il potenziale beneficio atteso giustifica il rischio per il feto.
Non è noto se ganciclovir sia escreto con il latte materno pertanto l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto.
== Interazioni ==
* [[Probenecid]]: la co-somministrazione comporta una riduzione di circa il 20% della clearance renale di ganciclovir, e pertanto un aumento (pari a circa il 40%) della sua concentrazione plasmatica con conseguente aumento del rischio di tossicità da ganciclovir. Il meccanismo di interazione è dovuto ad una ridotta secrezione tubulare renale.<ref name="pmid9495222">{{Cita pubblicazione | cognome = Cimoch | nome = PJ. | coautori = J. Lavelle; R. Pollard; KG. Griffy; R. Wong; TL. Tarnowski; S. Casserella; D. Jung | titolo = Pharmacokinetics of oral ganciclovir alone and in combination with zidovudine, didanosine, and probenecid in HIV-infected subjects. | rivista = J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol | volume = 17 | numero = 3 | pagine = 227-34 | mese = Mar | anno = 1998 | doi = | id = PMID 9495222 }}</ref>
* [[Zidovudina]]: la contemporanea somministrazione di zidovudina determina un lieve incremento dell'AUC di quest'ultima (20% circa). Dal momento che entrambi i farmaci possono causare [[neutropenia]] ed [[anemia]], alcuni soggetti risultano particolarmente sensibili all'interazione e potrebbero non tollerarla.<ref name="pmid9495222"/><ref name="pmid3261316">{{Cita pubblicazione | cognome = Jacobson | nome = MA. | coautori = P. de Miranda; SM. Gordon; MR. Blum; P. Volberding; J. Mills | titolo = Prolonged pancytopenia due to combined ganciclovir and zidovudine therapy. | rivista = J Infect Dis | volume = 158 | numero = 2 | pagine = 489-90 | mese = Ago | anno = 1988 | doi = | id = PMID 3261316 }}</ref><ref name="pmid2163228">{{Cita pubblicazione | cognome = Hochster | nome = H. | coautori = D. Dieterich; S. Bozzette; RC. Reichman; JD. Connor; L. Liebes; RL. Sonke; SA. Spector; F. Valentine; C. Pettinelli | titolo = Toxicity of combined ganciclovir and zidovudine for cytomegalovirus disease associated with AIDS. An AIDS Clinical Trials Group Study. | rivista = Ann Intern Med | volume = 113 | numero = 2 | pagine = 111-7 | mese = Lug | anno = 1990 | doi = | id = PMID 2163228 }}</ref>
* [[Didanosina]]: la terapia di associazione con ganciclovir può comportare un aumento costante e considerevole delle concentrazioni plasmatiche di didanosina. I pazienti pertanto debbono essere strettamente monitorati nell'eventualità di comparsa di tossicità da didanosina.<ref name="pmid9495222"/><ref name="pmid9824788">{{Cita pubblicazione | cognome = Jung | nome = D. | coautori = K. Griffy; A. Dorr; R. Raschke; TL. Tarnowski; J. Hulse; RE. Kates | titolo = Effect of high-dose oral ganciclovir on didanosine disposition in human immunodeficiency virus (HIV)-positive patients. | rivista = J Clin Pharmacol | volume = 38 | numero = 11 | pagine = 1057-62 | mese = Nov | anno = 1998 | doi = | id = PMID 9824788 }}</ref>
* [[Trimetoprim]]: l'associazione con ganciclovir può determinare, teoricamente, un potenziamento della tossicità delle singole molecole, entrambe note per gli effetti indesiderati di tipo mielosoppressivo.
== Note ==
<references/>
== Altri progetti ==
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[[Categoria:Antivirali]]
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