Uramustina: differenze tra le versioni

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{{Disclaimer|medico}}

{{composto chimico

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|nome_IUPAC = 5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1H-pyrimidine-2,4-dione

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|massa_molecolare = 252.097 g/mol

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|PubChem = CID 6194

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'''Uramustina''', conosciuta anche con il nome di '''uracil mostarda''', è un agente antineoplastico<ref name="pmid14413839">{{Cita pubblicazione | cognome = Lane | nome = M. | coauthors coautori= MG. Kelly | titolo = The antitumor activity of 5-bis-2'-chlorethyl)-aminouracil (uracil mustard). | rivista = Cancer Res | volume = 20 | numero = | pagine = 511-7 | mese = Mag | anno = 1960 | doipmid = | id = PMID 14413839 }}</ref><ref name="pmid13845149">{{Cita pubblicazione | cognome = Wilson | nome = WL. | coautori = | titolo = The anti-neoplastic activity of 5-flurouracil and nitrogen mustard in combination. | rivista = Curr Ther Res Clin Exp | volume = 2 | numero = | pagine = 122-6 | mese = Apr aprile| anno = 1960 | doipmid = | id = PMID 13845149 }}</ref> che deriva dalla mustina (nota anche come clormetina),<ref name="pmid13709071">{{Cita pubblicazione | cognome = Grossi | nome = F. | coautori = | titolo = [Antiblastic chemotherapy: 3 recent chloramine derivatives (cyclophosphamide, nitrogen mustard derivative of uracil, and sarcolysin)]. | rivista = Clin Ter | volume = 20 | numero = | pagine = 422-9 | mese = Apr aprile| anno = 1961 | doipmid = | id = PMID 13709071 }}</ref> con la quale condivide il meccanismo d'azione. Viene utilizzata per trattare le leucemie, i linfomi ed altre patologie neoplastiche a carico delle cellule ematiche. Attualmente è stata rimpiazzata nell'utilizzo con agenti antineoplastici più efficaci e di minore tossicità.<ref name="pmid24195184pmid791838">{{Cita pubblicazione | cognome = Kohorn | nome = EI| titolo = Uracil mustard. | coautoririvista = IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Man | volume = 9 | pagine = 235-41 | anno = 1975 | pmid = 791838 }}</ref><ref name="pmid24195184">{{Cita pubblicazione | cognome = Kohorn | nome = EI. | titolo = Uracil mustard and 5-fluorouracil combination chemotherapy: a historic record. | rivista = Conn Med | volume = 77 | numero = 7 | pagine = 433-6 | mese = Ago | anno = 2013 | doipmid = | id = PMID 24195184 }}</ref>

== Cenni storiciStoria ==

L'agente alchilante fu sintetizzato da Lyttle and Petering alla fine degli anni '50cinquanta,<ref name="pmid14419216">{{Cita pubblicazione | cognome = Lyttle | nome = DA. | coautori = HG. Petering | titolo = 5-Bis(2-chloroethyl)aminouracil, a new antitumor agent. | rivista = J[[Journal Natlof the National Cancer InstInstitute]] | volume = 23 | numero = | pagine = 153-62 | mese = Lug | anno = 1959 | doipmid = | id = PMID 14419216 }}</ref> e ne fu presto dimostrata l'attività di tipo antitumorale.<ref name="pmid14413839"/> Uramustina per via orale o intraperitoneale si dimostrò presto considerevolmente più efficace della mostarda azotata per via intraperitoneale nel prolungare la sopravvivenza di animali portatori di tumore e nell'inibire la crescita tumorale.<ref name="pmid14413839">{{Cita pubblicazione | cognome = Lane | nome = M. | coautori = MG. Kelly | titolo = The antitumor activity of 5-bis-2'-chlorethyl)-aminouracil (uracil mustard). | rivista = Cancer Res | volume = 20 | numero = | pagine = 511-7 | mese = Mag | anno = 1960 | doi = | id = PMID 14413839 }}</ref>

== Farmacodinamica ==

Uramustina è un agente alchilante bifunzionale e fase cellulare non specifico. La molecola interferisce con la duplicazione del [[DNA]] e la [[Trascrizione (biologia)|trascrizione]] dell'[[RNA]] potendo anche comportare cross-linking DNA. Il risultato finale dell'azione del composto è la disorganizzazione delle funzioni degli acidi nucleici.<ref name="pmid6027200">{{Cita pubblicazione | cognome = Abell | nome = CW. | coautori = LA. Rosini; JA. DiPaolo | titolo = Effects of uracil mustard on DNA, RNA, and protein biosynthesis in tissues of A-J mice. | rivista = Cancer Res | volume = 27 | numero = 6 | pagine = 1101-8 | mese = Giu | anno = 1967 | pmid = 6027200 }}</ref><ref name="pmid14226996">{{Cita pubblicazione | cognome = Smith | nome = SJ. | coautori = H. Busch | titolo = Effects of uracil mustard on in vivo incorporation of precursors into nucleic acids of the Walker tumor. | rivista = Tex Rep Biol Med | volume = 22 | pagine = 731-40 | anno = 1964 | pmid = 14226996 }}</ref>

== Farmacocinetica ==

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== Tossicologia ==

La DL50 nel [[ratto]] quando somministrata per via intraperitoneale è pari a 1,25-2,5 &nbsp;mg/kg peso corporeo. Si deve tenere presente che, similmente ad altri agenti alchilanti, uramustina è potenzialmente cancerogena e teratogena.

== Usi clinici ==

Uramustina viene utilizzata principalmente nel trattamento palliativo delle neoplasie del sistema reticolo-endoteliale.<ref name="pmid13750663">{{Cita pubblicazione | cognome = Shanbrom | nome = E. | coautori = S. Miller; H. Haar; R. Opfell | titolo = Therapeutic spectrum of uracil-mustard, a new oral antitumor drug. With special reference to the effects of small dosage in lymphomas, chronic leukemias, and ovarian carcinoma. | rivista = JAMA | volume = 174 | pagine = 1702-5 | mese=novembre| anno = 1960 | pmid = 13750663 }}</ref><ref name="pmid14000759">{{Cita pubblicazione | cognome = Wilkinson | nome = JF. | coautori = MS. Bourne; MC. Israels | titolo = Treatment of leukaemias and reticuloses with uracil mustard. | rivista = Br Med J | volume = 1 | numero = 5345 | pagine = 17021563-58 | mese = NovGiu | anno = 19601963 | doipmid = 14000759 }}</ref><ref name="pmid4559753">{{Cita pubblicazione | idcognome = PMIDFortuny 13750663| nome = IE. | coautori = A. Theologides; BJ. Kennedy | titolo = Single, combined and sequential use of uracil mustard and prednisone in the treatment of lymphoreticular tumors. | rivista = Minn Med | volume = 55 | numero = 8 | pagine = 715-6 | mese = Ago | anno = 1972 | pmid = 4559753 }}</ref><br />

Anche se difficilmente viene ritenuta il farmaco d'elezione, uramustina si è dimostrata efficace nel determinare un miglioramento oggettivo (in particolare una riduzione della [[splenomegalia]] e della [[linfoadenopatia]]) in pazienti affetti da [[leucemia linfatica cronica]], [[linfoma non-Hodgkin]] del tipo istiocitico o linfocitico e in pazienti affetti da [[morbolinfoma di Hodgkin]] disseminato.<ref name="pmid13920550">{{Cita pubblicazione | cognome = Theologides | nome = A. | coautori = BJ. Kennedy | titolo = Effect of uracil mustard in malignant lymphoma and chronic lymphatic leukemia. | rivista = Minn Med | volume = 45 | numero = | pagine = 165-8 | mese = Feb febbraio| anno = 1962 | doipmid = | id = PMID 13920550 }}</ref><ref name="pmid10326707">{{Cita pubblicazione | cognome = Kennedy | nome = BJ. | coautori = JL. Torkelson; E. Torlakovic | titolo = Uracil mustard revisited. | rivista = Cancer | volume = 85 | numero = 10 | pagine = 2265-72 | mese = Mag | anno = 1999 | doipmid = | id = PMID 10326707 }}</ref><ref name="pmid13752496">{{Cita pubblicazione | cognome = Kennedy | nome = BJ. | coauthors coautori= A. Theologides | titolo = Uracil mustard, a new alkylating agent for oral administration in the management of patients with leukemia and lymphoma. | rivista = N Engl J Med | volume = 264 | numero = | pagine = 790-3 | mese = Apr aprile| anno = 1961 | doi = 10.1056/NEJM196104202641603 | idpmid = PMID 13752496 }}</ref><ref name="pmid14496660">{{Cita pubblicazione | cognome = Sampey | nome = JR. | coautori = | titolo = Management of human leukemias and Hodgkin's disease with Dopan (uracil mustard). | rivista = J S C Med Assoc | volume = 58 | numero = | pagine = 175-6 | mese = Mag | anno = 1962 | doipmid = 14496660 }}</ref><ref name="pmid4553449">{{Cita pubblicazione | idcognome = PMIDBerry 14496660| nome = DH. | coautori = WW. Sutow; TJ. Vietti; DJ. Fernbach; MP. Sullivan; ME. Haggard; DM. Lane | titolo = Evaluation of uracil mustard in children with Hodgkin's disease, lymphosarcoma, and soft tissue sarcoma. | rivista = J Clin Pharmacol New Drugs | volume = 12 | numero = 4 | pagine = 169-73 | mese=aprile| anno = 1972 | pmid = 4553449 }}</ref><br />

Il farmaco viene spesso utilizzato come trattamento adiuvante in soggetti affetti da leucemia mielogena cronica, che siano divenuti refrattari al [[busulfan]] oppure in pazienti in cui la [[trombocitosi]] non può essere diversamente controllata.<ref name="pmid5265825">{{Cita pubblicazione | cognome = Robertson | nome = JH. | titolo = Uracil mustard in the treatment of thrombocythemia. | rivista = Blood | volume = 35 | numero = 3 | pagine = 288-97 | mese=marzo| anno = 1970 | pmid = 5265825 }}</ref><ref name="pmid7420634">{{Cita pubblicazione | cognome = Shamasunder | nome = HK. | coautori = SA. Gregory; WH. Knospe | titolo = Uracil mustard in the treatment of thrombocytosis. | rivista = JAMA | volume = 244 | numero = 13 | pagine = 1454-5 | mese = Set | anno = 1980 | pmid = 7420634 }}</ref><ref name="pmid4503393">{{Cita pubblicazione | cognome = Herrmann | nome = RP. | coautori = L. Dougan; JA. Holt; JM. Jackson; ML. Matthews; AJ. Nelson; NS. Stenhouse; HJ. Woodliff | titolo = Chronic granulocytic leukaemia. Comparison of uracil mustard and busulphan. | rivista = Med J Aust | volume = 1 | numero = 16 | pagine = 789-91 | mese=aprile| anno = 1972 | pmid = 4503393 }}</ref>

Similmente ad altri agenti alchilanti, uramustina è inefficace nel prevenire le crisi blastiche della leucemia mielogena cronica e pertanto non è utile ricorrervi durante queste fasi.

Uramustina è inefficace anche nel trattamento delle leucemie acute.<ref name="pmid14488068">{{Cita pubblicazione | cognome = Porter | nome = FS. | coautori = J. Holowach; WG. Thurman | titolo = Uracil mustard therapy in acute leukemia in children. | rivista = Cancer Chemother Rep | volume = 18 | numero = | pagine = 79-82 | mese = Mag | anno = 1962 | doipmid = | id = PMID 14488068 }}</ref>

Può essere invece di qualche utilità nel trattamento palliativo delle [[Micosi fungoide|micosi fungoidi]] e nelle fasi iniziali della [[Policitemia rubra vera|policitemia vera]], prima dello sviluppo di leucemia o [[mielofibrosi]].

In letteratura medica con il suo utilizzo sono stati riferiti casi di remissione di carcinomi di ovaio, cervice e polmone, ma il farmaco è soltanto occasionalmente di aiuto nel trattamento palliativo delle neoplasie solide.

== Dosi terapeutiche ==

Uramustina viene somministrata per via orale al dosaggio di 0,15 &nbsp;mg/kg di peso corporeo alla settimana, in una singola somministrazione. La durata del trattamento è pari a 4 settimane.

== Effetti collaterali e indesiderati ==

Il principale effetto avverso indotto dal farmaco è costituito dalla tossicità ematologica.

Anche a dosaggi terapeutici si verificano infatti [[leucopenia]], [[trombocitopenia]] e [[anemia]].

Questa forma di tossicità è cumulativa: è possibile che si verifichino danni irreversibili al [[midollo osseo]] se la dose totale raggiunge 1 &nbsp;mg/kg.<br />

Gli effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono rappresentati dalla [[anoressia|riduzione dell'appetito]], dal [[dolore addominale]] e specialmente epigastrico, dalla [[nausea]], [[vomito]] e [[diarrea]].<br />

Le reazioni avverse di tipo dermatologichodermatologico comprendono [[prurito]], [[dermatiti]], [[alopecia]] e iperpigmentazione.

In alcuni casi si verificano disturbi di tipo neurologico generalmente consistenti in irritabilità, [[nervosismo]], stordimento o depressione. Raramente si manifesta epatotossicità.<br />

Talvolta si possono verificare ulcerazioni orali e [[iperuricemia]], specie nei soggetti affetti da linfoma non-Hodgkin o leucemia.

Uramustina può produrre [[amenorrea]] ed alterazioni della [[spermatogenesi]].<br />

In letteratura medica è stata anche segnalata la possibilità di tossicità polmonare.<ref name="pmid272980">{{Cita pubblicazione | cognome = Hankins | nome = DG. | coautori = S. Sanders; FM. MacDonald; CW. Drage | titolo = Pulmonary toxicity recurring after a six week course of busulfan therapy and after subsequent therapy with uracil mustard. | rivista = Chest | volume = 73 | numero = 3 | pagine = 415-6 | mese=marzo| anno = 1978 | pmid = 272980 }}</ref>

== Controindicazioni ==

Uramustatina è controindicata in caso di severa leucopenia, trombocitopenia o [[anemia aplastica]].

L'uso di uramustina in gravidanza è fortemente sconsigliato, a meno che il beneficio non superi i rischi potenziali.

== Avvertenze ==

L'uramustina è un forte irritante ed è quindi opportuno evitare il contatto con la cute e le mucose.

Come le altre mostarde è un farmaco con un basso [[indice terapeutico]] e la sua elevata tossicità sembra essere strettamente correlata alla dose utilizzata.<br />

Il farmaco deve quindi essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e sotto il controllo di un medico esperto nella terapia con agenti citotossici.

Le complicazioni derivanti dall'azione mielosoppressiva possono risultare fatali e pertanto il medico segnala al paziente la necessità di comunicare prontamente l'eventuale comparsa di febbre, irritazione o arrossamento della gola, così come di emorragie.<br />

Lo stato ematologico del paziente deve essere controllato ogni settimana.

Se la terapia con uramustina fa seguito a radioterapia od alla somministrazione di altro farmaco mielosoppressivo è necessario attendere almeno 2-3 settimane tra la comparsa dell'effetto di mielodepressione massima, dovuto al trattamento precedente, e la somministrazione della dose iniziale di uramustina.

== Note ==

<references/>

{{References|auto}}

== Bibliografia ==

* {{cita libro | cognome=S. Chaube, M.L. Murphy. | nome= | titolo= The teratogenic effects of the recent drugs active in cancer chemotherapy. In: Advances in Teratology | editore= D.H.M. Woollam | città= London |anno= 1968 | pagine = | id=ISBN }}

{{Portale|chimica|medicina}}