Dimetilfumarato: differenze tra le versioni

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{{S|esteri}}

{{Composto chimico

|immagine1_nome = Dimethyl fumarate Structural Formulae.png

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|nomi_alternativi =

|titolo_caratteristiche_generali = ---

|formula = C₆H₈O₄

|massa_molecolare = 144,13

|peso_formula =

|aspetto = solido bianco cristallino

|numero_CAS = 624-49-7

|numero_EINECS = 210-849-0

|titolo_proprietà_chimico-fisiche = ---

|densità_condensato = 1,37

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|frasiS = 26 36/37/39

}}

Il '''dimetilfumarato''' o '''DMF''' è l'[[esteri|estere]] metilico dell'[[acido fumarico]]. Similmente alla tossina botulinica, il DMF rappresenta l’esempiol'esempio di come una sostanza, potenzialmente dannosa per l'uomo, in dosaggi particolari e modalità di somministrazione diverse possa costituire un’efficaceun'efficace terapia farmacologica. Ne sono noti un utilizzo in ambito industriale, come essicanteessiccante e antimuffa per i prodotti in pelle (sacchettini tipo “silica gel”), che attualmente è stato fortemente limitato negli statiStati dell’Unionedell'Unione Europea per ragioni di tossicità, e uno in campo medico, come farmaco per la cura della [[psoriasi]] (malattia della pelle) <ref>{{cita web|url=http://www.farmapedia.it/farmaci/article/acido-fumarico/il-dimetilfumarato-e-efficace-e-sicuro-nel-trattamento-nel-lungo-periodo-della-psoriasi-recalcitrante|titolo=Il Dimetilfumarato è efficace e sicuro nel trattamento nel lungo periodo della psoriasi recalcitrante|accesso=}}</ref> e della [[sclerosi multipla]] (malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale) <ref>{{cita web|url=http://www.aism.it/index.aspx?codpage=2013_04_ricerca_bg12_dimetilfumarato|titolo=Dimetilfumarato (BG12) e sclerosi multipla: precisazioni|accesso=24-06-2009}}</ref>.

== Uso medico di dimetilfumarato ==

La prima descrizione di un utilizzo in campo medico risale al 1959, quando il biochimico tedesco Schweckendiek evidenziò i benefici dell’acidodell'acido fumarico (capostipite del DMF) sulla [[psoriasi]], una malattia infiammatoria della pelle<ref>{{Cita pubblicazione|autore = Schweckendiek W.|titolo = Treatment of psoriasis vulgaris|rivista = Med Monatsschr|volume = 1959|numero = 13:103-4}}</ref>. Nel 1994 una miscela di DMF e di tre sali di etil-idrogeno-fumarato (nome commerciale Fumaderm®) è stata approvata in Germania per il trattamento orale della psoriasi volgare<ref>{{Cita pubblicazione|autore = Meissner M, Valesky EM, Kippenberger S, Kaufmann R.|titolo = Dimethyl fumarate – only an anti-psoriatic medication?|rivista = JDDG|volume = 2012|numero = 10:793-801.}}</ref>. Successivamente, sono stati proposti diversi nuovi impieghi terapeutici per i derivati dell’acidodell'acido fumarico, principalmente per disturbi localizzati alla cute (necrobiosi lipoidea, granuloma anulare, sarcoidosi, alopecia areata), ma anche per malattie tumorali, infettive (malaria, HIV) e neurologiche (malattia di Huntington). Negli anni la ricerca scientifica ha evidenziato che DMF, per i suoi effetti antinfiammatori e protettivi sul tessuto nervoso, è efficace nella cura della sclerosi multipla (SM), una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale<ref>{{Cita pubblicazione|autore = Papadopoulou A, D’Souza M, Kappos L, Yaldizli O.|titolo = Dimethyl fumarate for multiple sclerosis|rivista = Expert Opin Investig Drugs|volume = 2010|numero = 19(12):1603-12.}}</ref>. Nel 2003 Biogen (ora [[Biogen Idec]]) ha acquistato i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione di DMF (BG00012 o BG-12, nome commerciale Tecfidera®). Nel 2013 il farmaco è stato approvato dall'[[Agenzia europea per i medicinali|Agenzia Europea dei Medicinali]] (EMA) per il trattamento delle persone adulte con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR)<ref>{{Cita web|autore = European Medicines Agency|url = http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002601/WC500140695.pdf|titolo = Tecfidera initial authorisation. Summary of opinion|accesso = |editore = |data = 27 Novembrenovembre 2013}}</ref>.

=== Dimetilfumarato nella sclerosi multipla ===

DMF (nome commerciale Tecfidera®) è un farmaco a somministrazione orale efficace per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), la forma più comune di questa malattia neurologica cronica, autoimmune e progressivamente invalidante. L’approvazioneL'approvazione della Commissione Europea si basa sui risultati favorevoli in termini di efficacia e sicurezza ottenuti in due importanti studi clinici (studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM) che hanno testato il farmaco su un ampio numero di pazienti (circa 2600), dimostrando che esso è in grado di ridurre in maniera significativa la frequenza delle recidive della malattia e di ritardare la progressione della disabilità nei malati di SMRR. <ref name=":0">{{Cita web|autore = Agenzia Italiana del Farmaco|url = http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/approvato-nell%E2%80%99unione-europea-il-dimetilfumarato-la-sclerosi-multipla|titolo = Approvato nell’Unione Europea il dimetilfumarato per la sclerosi multipla|accesso = |editore = |data = 07/02/2014}}</ref>

=== Meccanismo d’azioned'azione nella sclerosi multipla ===

Il meccanismo d’azioned'azione di DMF nella SM è ancora oggetto di studio, ma probabilmente è duplice e dipende dalla sua capacità di regolare l’attivitàl'attività del sistema immunitario (effetto immunomodulante) e di contrastare l’infiammazionel'infiammazione (effetto antinfiammatorio), oltre che dall’azionedall'azione protettiva sulle cellule nervose (effetto neuroprotettivo)<ref name=":1">{{Cita web|autore = Multiple Sclerosis Association of America|url = http://www.mymsaa.org/publications/msresearch-update-2014/tecfidera/|titolo = Tecfidera™ (dimethyl fumarate)|accesso = |editore = |data = 10 Febbraiofebbraio 2014|dataarchivio = 18 dicembre 2014|urlarchivio = https://web.archive.org/web/20141218140012/http://www.mymsaa.org/publications/msresearch-update-2014/tecfidera/|urlmorto = sì}}</ref>. DMF modula l’attivitàl'attività del sistema immunitario attivando la via dell’Nrf2dell'Nrf2 (fattore di trascrizione nucleare 2 eritroide 2-correlato), un meccanismo di difesa naturale che normalmente è innescato in condizioni di aumentato stress ossidativo e protegge le cellule dai danni che questo può causare<ref name=":0" />. Mediante produzione di specifiche proteine (citochine), DMF contribuisce a contrastare l’infiammazionel'infiammazione e il danno indotto dai macrofagi, le cellule che nella SM sono coinvolte nelle lesioni alle fibre nervose e alla loro guaina di rivestimento (mielina). Questi effetti, dunque, possono essere assai utili nella SM, proteggendo le cellule nervose del cervello e del midollo spinale dai danni secondari al processo infiammatorio tipico della malattia<ref name=":1" />.

=== Gli studi scientifici su DMF nella sclerosi multipla ===

Nello studio DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN rElapsing-remitting MS), il trattamento con DMF, somministrato due volte al giorno, ha ridotto del 49% il numero di pazienti che hanno avuto recidive della malattia, del 53% la frequenza di recidive e del 38% il rischio di progressione della disabilità, rispetto al placebo<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|autore = Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al|titolo = DEFINE Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis.|rivista = N Engl J Med.|volume = 2012|numero = Sep 20;367(12):1098-107}}</ref>. 

Nello studio CONFIRM (Comparator and an Oral Fumarate in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis) la terapia orale con DMF, somministrata due volte al giorno, ha ridotto del 34% la percentuale di pazienti che hanno avuto recidive e del 44% la frequenza di ricadute rispetto al placebo. Nello stesso studio, la progressione della disabilità è stata ridotta maggiormente dal trattamento con DMF (-24% circa), rispetto a quello con glatiramer acetato (-7%)<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|autore = Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al|titolo = CONFIRM Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis.|rivista = N Engl J Med.|volume = 2012|numero = Sep 20;367(12):1087-97.}}</ref>.

Inoltre, in entrambi gli studi, il DMF ha ridotto in modo significativo le lesioni cerebrali causate dalla malattia rispetto al placebo, come dimostrato dalle misurazioni eseguite mediante risonanza magnetica (RM). <ref name=":2" /><ref name=":3" />

'''=== Possibili effetti indesiderati''' ===

Gli effetti collaterali che possono associarsi più frequentemente al trattamento con DMF sono quelli inclusi nel termine flushing (arrossamento della cute del viso o del corpo, vampate di calore, sensazione di bruciore o di prurito) e i disturbi gastrointestinali quali diarrea, nausea e dolori addominali. 

Effetti indesiderati meno frequenti comprendono una riduzione del numero di linfociti (globuli bianchi) e disturbi più seri a carico del rene o del fegato. Anche se non è stato riscontrato un aumento delle infezioni negli studi clinici, è opportuno che le persone che assumono il farmaco effettuino controlli periodici della conta di linfociti nel sangue, in quanto la loro diminuzione può predisporre alle infezioni.<ref>{{Cita web|autore = MS AUSTRALIA|url = http://www.msaustralia.org.au/sites/default/files/files/TECFIDERA.pdf|titolo = Treatments for MS: TECFIDERA® (dimethyl fumarate)|accesso = |editore = |data = novembre 2013|urlmorto = sì|urlarchivio = https://web.archive.org/web/20141218152539/http://www.msaustralia.org.au/sites/default/files/files/TECFIDERA.pdf|dataarchivio = 18 dicembre 2014}}</ref>

Gli effetti collaterali che possono associarsi più frequentemente al trattamento con DMF sono quelli inclusi nel termine flushing (arrossamento della cute del viso o del corpo, vampate di calore, sensazione di bruciore o di prurito) e i disturbi gastrointestinali quali diarrea, nausea e dolori addominali. 

EffettiL'incidenza indesideratidi menoeffetti frequentiindesiderati comprendononegli unastudi riduzioneclinici delè numerostata dipiù linfocitielevata (globulinel bianchi)primo emese disturbidi piùtrattamento, seriper apoi caricoridursi del rene o delnel fegatotempo. AncheIl seDMF non è stato riscontratotestato unnei aumentominori delledi infezioni18 neglianni studie clinici,nelle èdonne opportunoin chegravidanza leo personedurante chel'allattamento, assumonoperciò ilin farmacoquesti effettuinocasi controllila periodiciprescrizione delladel contafarmaco dirichiede linfocitiuna nelvalutazione sangue,specifica indel quantorapporto larischio-beneficio lorodella diminuzione può predisporre alle infezioniterapia. <ref name=":4">{{Cita web|autore = MSEuropean AUSTRALIAMedicines Agency|url = http://www.msaustraliaema.orgeuropa.aueu/sitesdocs/defaultit_IT/filesdocument_library/filesEPAR_-_Product_Information/TECFIDERAhuman/002601/WC500162069.pdf|titolo = TreatmentsTecfidera forRIASSUNTO MS:DELLE TECFIDERA®CARATTERISTICHE (dimethylDEL fumarate)PRODOTTO|accesso = |editore = |data = Novembre 2013}}</ref>

L'incidenza di effetti indesiderati negli studi clinici è stata più elevata nel primo mese di trattamento, per poi ridursi nel tempo. Il DMF non è stato testato nei minori di 18 anni e nelle donne in gravidanza o durante l’allattamento, perciò in questi casi la prescrizione del farmaco richiede una valutazione specifica del rapporto rischio-beneficio della terapia. <ref name=":4">{{Cita web|autore = European Medicines Agency|url = http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002601/WC500162069.pdf|titolo = Tecfidera RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO|accesso = |editore = |data = }}</ref>

=== Modalità di assunzione di dimetilfumarato ===

Il DMF è commercializzato con il nome Tecfidera® sotto forma di capsule rigide per assunzione orale. La dose iniziale raccomandata è di 120 &nbsp;mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose iniziale è sostituita da quella regolare di 240 &nbsp;mg due volte al giorno. Le capsule devono essere ingerite intere, con un po’po' d’acquad'acqua, senza essere divise, schiacciate, sciolte, succhiate o masticate, per non alterare il rivestimento delle capsule, che protegge lo stomaco da alcuni effetti indesiderati. L’assunzioneL'assunzione del medicinale con il cibo non è necessaria ma fortemente consigliata, ma può contribuire a ridurre gli effetti indesiderati del farmaco, quando presenti. Invece, il consumo di bevande alcooliche entro un’oraun'ora dall’assunzionedall'assunzione del farmaco deve essere evitato perché può causare gastrite (infiammazione della mucosa dello stomaco) in soggetti predisposti. <ref name=":4" />

== Uso industriale di dimetilfumarato ==

Caratterizzato da elevata [[Igroscopia|igroscopicità]] (capacità di assorbire molecole d’acquad'acqua) e potere fungicida, in passato il DMF ha trovato applicazione come deumidificante e antimuffa e veniva posto in appositi sacchettini, talvolta con la denominazione “silica gel”, all’internoall'interno di mobili o scatole di calzature e borse in pelle, per evitarne il deterioramento durante trasporto e immagazzinamento in ambienti a elevata umidità.<ref>{{Cita web|autore = Stefanelli P e Settimi L.|url = http://www.iss.it/binary/publ/cont/11_3_web.pdf|titolo = Sorveglianza e prevenzione delle esposizioni a dimetilfumarato in Italia. Rapporti ISTISAN 11/3|accesso = |editore = ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ.|data = Marzomarzo 2011|dataarchivio = 18 dicembre 2014|urlarchivio = https://web.archive.org/web/20141218142230/http://www.iss.it/binary/publ/cont/11_3_web.pdf|urlmorto = sì}}</ref> Per evaporazione, il DMF impregna il prodotto proteggendolo dalla comparsa di muffe, ma contemporaneamente può avere effetti irritanti sulla pelle dei soggetti che entrano in contatto con il prodotto stesso, provocando una dermatite da contatto accompagnata da prurito, irritazione, rossore e bruciore e, in alcuni casi più gravi, anche da disturbi respiratori acuti. Si è quindi concluso che la presenza di tale sostanza nei prodotti di consumo costituisce un rischio grave per i consumatori e dal 2009 la produzione dei preparati a base di DMF è vietata negli statiStati dell’Unionedell'Unione Europea.<ref>{{Cita web|autore = European Commission|url = http://europa.eu/rapid/press-release_IP-09-190_en.htm|titolo = Consumers: EU to ban dimethylfumarate (DMF) in consumer products, such as sofas and shoes|accesso = |editore = |data = 29 Gennaiogennaio 2009}}</ref> Per i prodotti fabbricati al di fuori degli Stati comunitari, l’importazionel'importazione in Europa è consentita solo se contengono concentrazioni di DMF non superiori al limite di 0.,1 &nbsp;mg per KGkg (delibera 2009/251/CE del 17 marzo 2009).<ref>{{Cita web|autore = Ministero della Salute|url = http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_newsAree_609_listaFile_itemName_2_file.pdf|titolo = Bustine-sacchetti con polverina antimuffa|accesso = |editore = |data = 19/03/2009}}</ref>

==Note==

<references/>

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