Maprotilina: differenze tra le versioni

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{{Disclaimer|medico}}{{Composto chimico

{{F|composti organici|dicembre 2016|arg2=farmaci}}

{{W|chimica|dicembre 2016|arg2=farmacologia}}

{{Composto chimico

|immagine1_nome = Maprotiline structure.svg

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|nome_IUPAC =

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|massa_molecolare = 277,4

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|solubilità_acqua = 1,5 x 10^-4 g/L

|temperatura_di_fusione = 93°C

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|logPow = 5,1

|LD50 = Ratto: 900 mg/kg ca. (orale)

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|pKa = 10,54

|Ka_temperatura = 298,15

}}

La '''maprotilina''' è un [[composto chimico]] di [[Formula chimica|formula]] <chem>

La '''maprotilina''', usata come sale cloridrato, è un antidepressivo tetraciclico che possiede proprietà simili a quelle della amitriptilina (antidepressivo triciclico). Il meccanismo d'azione della maprotilina non è chiaro; è noto che il farmaco è un potente inibitore del re-uptake della noradrenalina a livello dei terminali nervosi (più potente rispetto alla imipramina e all'amitriptilina), ma meno potente rispetto a farmaci più vecchi come desipramina e nortriptilina) e non interferisce significativamente sull'uptake della serotonina. La maprotilina possiede attività anticolinergica e non inibisce le MAO. Il farmaco impedisce la deplezione di noradrenalina endogena indotta da guanetidina; somministrato a lungo causa una riduzione della sensibilità dei recettori a2-adrenergici presinaptici, e un'ipersensibilità dei recettori a1.

C20H23N</chem><ref name=":0">{{Cita web|lingua=en|autore=PubChem|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4011|titolo=Maprotiline|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|accesso=2025-07-02}}</ref> che in [[condizioni standard]] si presenta in [[Solido|fase solida]].<ref name=":1">{{Cita web|url=https://hmdb.ca/metabolites/HMDB0015069|titolo=Human Metabolome Database: Showing metabocard for Maprotiline (HMDB0015069)|sito=hmdb.ca|accesso=2025-07-02}}</ref>

== Storia ==

Si presenta come una polvere cristallina fine bianco-biancastra, praticamente inodore. Molto solubile in metanolo ed in cloroformio; poco solubile in acqua (1:700); praticamente insolubile in isoottano. H un punto di fusione di 230-232&nbsp;°C, ed una pKa = 10,5

La maprotilina è un [[farmaco]] a piccola molecola con una [[Studio clinico|fase clinica]] massima di IV per tutte le indicazioni, approvato per la prima volta nel 1980.<ref>{{Cita web|lingua=en|url=https://platform.opentargets.org/|titolo=Open Targets Platform|sito=platform.opentargets.org|accesso=2025-07-02}}</ref>

== Caratteristiche strutturali e fisiche ==

Dopo somministrazione orale la maprotilina cloridrato viene lentamente, ma completamente assorbita. Il picco plasmatico viene raggiunto 9-16 ore dopo la somministrazione orale di 50 mg di farmaco. La emivita media di eliminazione è di circa 51 ore, anche se esistono larghe variazioni interindividuali, e lo steady-state (dose-dipendente) viene raggiunto nella seconda settimana di trattamento. La maprotilina si lega alle proteine plasmatiche per l'88% circa e si distribuisce ampiamente nei tessuti (soprattutto fegato, polmoni, cervello, reni, ghiandole surrenali, cuore e muscoli); supera rapidamente la barriera placentare e si ritrova nel latte materno. La maprotilina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico a desmetilaprotilina (principale metabolita attivo) che è ulteriormente degradato a derivato fenolico. Nelle urine sono stati identificati numerosi metaboliti minori presenti come glucuronidi e metossieteri aromatici. I principali passaggi metabolici a cui vanno incontro la maprotilina e la desmetilmaprotilina comprendono N-demetilazione, deaminazione, idrossilazioni aromatiche ed alifatiche e la formazione di metossiderivati aromatici. Un altro metabolita attivo del farmaco è rappresentato dalla maprotilina N-ossido. La maprotilina cloridrato viene eliminata nelle urine (60%) come metaboliti in forma libera o coniugata e con le feci (30%); il 10% di farmaco è eliminato come molecola immodificata.

Il composto appartiene alla classe di [[Composto organico|composti organici]] noti come [[Antracene|antraceni]].<ref>{{Cita web|url=https://www.ebi.ac.uk/chebi/searchId.do?chebiId=CHEBI:6690|titolo=Maprotiline (CHEBI:6690)|sito=www.ebi.ac.uk|accesso=2025-07-02}}</ref><ref name=":1" /> La maprotilina ha una struttura tetraciclica, in cui il nucleo triciclico è adiacente a un quarto anello formato da un ponte [[Etilene|etilenico]] disposto verticalmente rispetto al piano principale della [[molecola]].<ref>{{Cita libro|titolo=Maprotiline|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444537171010192|accesso=2025-07-02|data=2016-01-01|editore=Elsevier|pp=752–754|ISBN=978-0-444-53716-4|DOI=10.1016/b978-0-444-53717-1.01019-2}}</ref>

{| class="wikitable"

! colspan="2" |Caratteristiche strutturali<ref name=":0" />

|-

|N. di [[Atomo|atomi]] pesanti

|21

|-

|N. di donatori di [[Legame a idrogeno|legami a idrogeno]]

|1

|-

|N. di accettori di legami a idrogeno

|1

|-

|N. di [[Legame chimico|legami]] ruotabili

|4

|-

! colspan="2" |Caratteristiche fisiche

|-

|[[Massa monoisotopica]]

|277,183049738 u

|-

|Superficie [[Polarità|polare]]<ref name=":0" />

|12 Ų

|-

|[[Sezione d'urto]]

|164,2 Ų [M+H]+<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Pier-Luc|cognome=Plante|nome2=Élina|cognome2=Francovic-Fontaine|nome3=Jody C.|cognome3=May|data=2019-04-16|titolo=Predicting Ion Mobility Collision Cross-Sections Using a Deep Neural Network: DeepCCS|rivista=Analytical Chemistry|volume=91|numero=8|pp=5191–5199|accesso=2025-07-02|doi=10.1021/acs.analchem.8b05821|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30932474}}</ref>

164,2 Ų [M-H]-<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sean M.|cognome=Colby|nome2=Jamie R.|cognome2=Nuñez|nome3=Nathan O.|cognome3=Hodas|data=2020-01-21|titolo=Deep Learning to Generate in Silico Chemical Property Libraries and Candidate Molecules for Small Molecule Identification in Complex Samples|rivista=Analytical Chemistry|volume=92|numero=2|pp=1720–1729|accesso=2025-07-02|doi=10.1021/acs.analchem.9b02348|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31661259}}</ref>

200,687 Å2 [M-2H]-

176,252 Ų [M+Na]+<ref name=":2" />

165,2 Ų [M+H-H₂O]+

171,7 Ų [M+NH₄]+

Nel topo e nel ratto i valori della DL50 sono di 750&nbsp;mg/kg e di 900&nbsp;mg/kg dopo somministrazione orale.

176 Ų [M+Na-2H]+

175,7 Ų [M+HCOO]+<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Zhiwei|cognome=Zhou|nome2=Mingdu|cognome2=Luo|nome3=Xi|cognome3=Chen|data=2020-08-28|titolo=Ion mobility collision cross-section atlas for known and unknown metabolite annotation in untargeted metabolomics|rivista=Nature Communications|volume=11|numero=1|pp=4334|accesso=2025-07-02|doi=10.1038/s41467-020-18171-8|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32859911}}</ref>

La maprotilina viene indicata nel trattamento della depressione anche associata ad ansietà.

|-

|Rifrattività

|99,3 m³/mol

|-

|[[Polarizzabilità]]<ref name=":3">{{Cita web|lingua=en|url=https://go.drugbank.com/drugs/DB00934|titolo=Maprotiline|sito=go.drugbank.com|accesso=2025-07-02}}</ref>

|33,58 ų

|-

! colspan="2" |Caratteristiche farmacologiche<ref name=":3" />

|-

|Carica fisiologica

|1

|}

== Reattività e caratteristiche chimiche ==

La maprotilina cloridrato viene somministrata per os in dosi di 8,5-25&nbsp;mg tre volte al giorno; se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente a 150&nbsp;mg e a 225&nbsp;mg nei casi più gravi. Il dosaggio deve essere aggiustato dopo 1-2 settimane di terapia in base alla risposta del paziente. Il farmaco, data la sua lunga emivita plasmatica, può essere somministrato in dose singola, preferibilmente la sera. Nel paziente anziano si consigliano dosi iniziali di 10 mg 3 volte al giorno o un'unica dose di 30&nbsp;mg la sera. La maprotilina può essere somministrata anche per via iniettiva come mesilato.

=== Spettri analitici ===

La maprotilina, come gli antidepressivi triciclici, può causare sedazione, xerostomia, tremori, vertigini, cefalea, nausea, stanchezza, offuscamento della vista, sudorazione profusa, stipsi, ritenzione urinaria, edema, tachicardia, ipotensione ortostatica. A bassi dosaggi tali effetti collaterali si verificano più raramente con la maprotilina piuttosto che con gli antidepressivi triciclici. Gli effetti antimuscarinici sono meno frequenti e meno gravi che con l'amitriptilina; i rash cutanei sembrano invece più frequenti. Sono stati riportati casi di convulsioni in soggetti epilettici e non epilettici, soprattutto in seguito all'assunzione di dosaggi elevati.

* [[Gascromatografia-spettrometria di massa|GC-MS]]<ref>{{Cita pubblicazione|data=2014-06-19|titolo=NIST Standard Reference Database 1A|rivista=NIST|lingua=en|accesso=2025-07-02|url=https://www.nist.gov/srd/nist-standard-reference-database-1a}}</ref>

La maprotilina cloridrato è controindicata in caso di ipersensibilità accertata, mania, danno epatico e renale grave, glaucoma ad angolo stretto, ritenzione urinaria, epilessia, infarto miocardico recente, ipertiroidismo, ipertrofia prostatica e gravidanza. Durante il trattamento con maprotilina si consiglia particolare attenzione nella guida e nelle attività che richiedono concentrazione, poiché il farmaco induce sonnolenza. La terapia non deve essere interrotta bruscamente e comunque non prima che siano trascorse almeno tre settimane dalla remissione dei sintomi.

* [[Spettrometria di massa tandem|MS-MS]]<ref name=":1" />

Sovradosaggio ed antidoti Nel complesso la mortalità da iperdosaggio (specie autoavvelenamento) è bassa; la tossicità cardiaca è certamente minore di quella dell'amitriptilina e della imipramina e, nel complesso, risulta abbastanza modesta. In caso di sovradosaggio si manifestano sonnolenza, midriasi, iperpiressia, tachicardia, aritmia, atassia, rigidità muscolare, agitazione, vomito, cianosi, ipotensione, perdita di coscienza e convulsioni. Il trattamento prevede emesi e lavanda gastrica. Può essere utile la gastrolusi nell'intento di eliminare più rapidamente il farmaco. L'ambiente deve essere isolato, riducendo al minimo gli stimoli esterni per evitare la comparsa di convulsioni. L'eretismo e le convulsioni possono essere trattate con somministrazione parenterale di diazepam o altro anticonvulsivante. Può essere utile la diuresi forzata.

* LC-MS<ref>{{Cita web|lingua=en|autore=MassBank Europe|url=https://massbank.eu/MassBank/search?inchi_key=QSLMDECMDJKHMQ-UHFFFAOYSA-N|titolo=Maprotiline}}</ref>

{| class="wikitable"

La maprotilina, come altri antidepressivi, può potenziare gli effetti di amine pressorie (sul sistema cardiovascolare), anestetici e alcool, mentre può ridurre l'attività di alcuni farmaci antiipertensivi.

|+Indici di ritenzione di Kovats<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Chen|cognome=Qu|nome2=Barry I.|cognome2=Schneider|nome3=Anthony J.|cognome3=Kearsley|data=2021-06-07|titolo=Predicting Kováts Retention Indices Using Graph Neural Networks|rivista=Journal of Chromatography. A|volume=1646|pp=462100|accesso=2025-07-02|doi=10.1016/j.chroma.2021.462100|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33892256}}</ref>

|Standard apolare

|2.359,4

|-

|Semi-standard apolare

|2.311,5

|-

|Standard polare

|3.024,4

|}

== Farmacologia e tossicologia ==

=== Farmacocinetica ===

Dopo somministrazione il composto viene assorbito lentamente e completamente dal [[tratto gastrointestinale]]. Il composto e i suoi [[Metabolita|metaboliti]] possono essere rilevati nei polmoni, nel [[fegato]], nel [[cervello]] e nei [[Rene|reni]]. [[Concentrazione (chimica)|Concentrazioni]] più basse possono essere riscontrate nelle [[Surrene|ghiandole surrenali]], nel [[cuore]] e nei [[Muscolo|muscoli]]. La maprotilina si distribuisce facilmente nel [[latte materno]], raggiungendo concentrazioni simili a quelle presenti nel [[sangue]] materno.<ref name=":3" />

Il [[Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche|legame con le proteine plasmatiche]] si attesta pari all'88%. Il [[metabolismo]] è epatico. La maprotilina viene metabolizzata attraverso N-demetilazione, deaminazione, [[Idrossilazione|idrossilazioni]] [[Composti alifatici|alifatiche]] e [[Composti aromatici|aromatiche]] e formazione di derivati metossilici aromatici. Viene metabolizzata lentamente, principalmente in desmetilmaprotilina, un metabolita farmacologicamente attivo. La desmetilmaprotilina può subire un ulteriore metabolismo trasformandosi in maprotilina-N-ossido.<ref name=":3" />

La sua emivita nel sangue è di circa due giorni, e i livelli plasmatici allo stato stazionario, dipendenti dalla dose, vengono raggiunti dopo una settimana di somministrazione ripetuta.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=R. M.|cognome=Pinder|nome2=R. N.|cognome2=Brogden|nome3=T. M.|cognome3=Speight|data=1977-05-01|titolo=Maprotiline: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Mental Depressive States|rivista=Drugs|volume=13|numero=5|pp=321–352|lingua=en|accesso=2025-07-02|doi=10.2165/00003495-197713050-00001|url=https://doi.org/10.2165/00003495-197713050-00001}}</ref> Circa il 60% di una singola dose somministrata per [[Somministrazione orale|via orale]] viene [[Escrezione|escreto]] nelle [[Urina|urine]] sotto forma di metaboliti coniugati entro 21 giorni, mentre il 30% viene eliminato con le [[feci]].<ref name=":3" />

=== Farmacodinamica ===

La maprotilina inibisce la [[ricaptazione]] [[Neurone|neuronale]] della [[noradrenalina]], possiede un'attività [[Anticolinergico|anticolinergica]] moderata e non influisce sull'attività della [[Ammino ossidasi|monoamino ossidasi]]. Non sembra bloccare la ricaptazione della serotonina e mostra un’attività di blocco dei [[Recettore adrenergico|recettori α-adrenergici]] inferiore rispetto all’[[amitriptilina]].<ref name=":3" />

La maprotilina esercita la sua azione [[Antidepressivo|antidepressiva]] inibendo il riassorbimento [[Sinapsi|presinaptico]] delle [[Catecolamina|catecolamine]], aumentando così la loro concentrazione nelle fessure sinaptiche del cervello. In dosi singole, l’effetto della maprotilina sull’[[Elettroencefalografia|EEG]] ha mostrato un aumento della [[densità]] delle onde α, una riduzione della [[frequenza]] delle onde α e un incremento dell’[[ampiezza]] delle stesse. Tuttavia, come altri antidepressivi triciclici, la maprotilina abbassa la soglia [[Convulsione|convulsiva]].<ref name=":3" />

La maprotilina agisce come antagonista dei recettori α2-adrenergici inibitori presinaptici centrali, sia autorecettori sia eterorecettori, un’azione che si presume comporti un aumento dell’attività noradrenergica e serotoninergica centrale. Inoltre, è un antagonista moderato dei recettori α1 adrenergici periferici, il che potrebbe spiegare la comparsa occasionale di [[ipotensione ortostatica]] durante l’uso del farmaco. La maprotilina inibisce anche il [[Trasportatore di membrana|trasportatore]] delle [[Ammina|ammine]], rallentando il riassorbimento di noradrenalina e [[norepinefrina]]. Infine, è un potente inibitore del [[Recettore H1|recettore H₁]] dell’[[istamina]], il che spiega i suoi effetti sedativi.<ref name=":3" />

=== Effetti del composto e usi clinici ===

In uno studio sul [[sonno]], è emerso che la maprotilina aumenta la durata della fase REM nei [[Paziente|pazienti]] depressi, a differenza dell’[[imipramina]], che invece la riduce. Si tratta di un antidepressivo che può essere utilizzato per trattare disturbi affettivi [[Disturbo depressivo|depressivi]], tra cui il disturbo distimico (nevrosi depressiva), il [[disturbo bipolare]] e il disturbo depressivo maggiore. È efficace nel ridurre i [[Sintomo|sintomi]] dell’[[ansia]] associata alla depressione.<ref name=":3" />

=== Controindicazioni ed effetti collaterali ===

Il profilo degli [[Effetto collaterale|effetti indesiderati]] della maprotilina è simile a quello degli [[antidepressivi triciclici]], con l’eccezione che le [[Lesioni elementari della cute|eruzioni cutanee]] sono circa il doppio più frequenti con la maprotilina rispetto all’amitriptilina o all’imipramina.<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|nome=Barbara G.|cognome=Wells|nome2=Alan J.|cognome2=Gelenberg|data=1981-09-10|titolo=Chemistry, Pharmacology, Pharmacokinetics, Adverse Effects, and Efficacy of the Antidepressant Maprotiline Hydrochloride|rivista=Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy|volume=1|numero=2|pp=121–138|lingua=en|accesso=2025-07-02|doi=10.1002/j.1875-9114.1981.tb03559.x|url=https://accpjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/j.1875-9114.1981.tb03559.x}}</ref> Le reazioni avverse più comuni sono gli effetti anticolinergici e la [[sedazione]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Natalia|cognome=Górska|nome2=Jakub|cognome2=Słupski|nome3=Wiesław Jerzy|cognome3=Cubała|data=2018-11-01|titolo=Antidepressants in epilepsy|rivista=Neurologia i Neurochirurgia Polska|volume=52|numero=6|pp=657–661|accesso=2025-07-02|doi=10.1016/j.pjnns.2018.07.005|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028384318302585}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kinga K.|cognome=Borowicz-Reutt|nome2=Stanisław J.|cognome2=Czuczwar|nome3=Marta|cognome3=Rusek|data=2020-12-01|titolo=Interactions of antiepileptic drugs with drugs approved for the treatment of indications other than epilepsy|rivista=Expert Review of Clinical Pharmacology|volume=13|numero=12|pp=1329–1345|accesso=2025-07-02|doi=10.1080/17512433.2020.1850258|url=https://doi.org/10.1080/17512433.2020.1850258}}</ref> I dati suggeriscono che la maprotilina provochi effetti anticolinergici meno frequenti e meno gravi rispetto all’amitriptilina. La maprotilina sembra anche meno incline a indurre ipotensione ortostatica e tachicardia rispetto agli antidepressivi triciclici standard, anche se le differenze clinicamente rilevanti sugli effetti cardiovascolari devono ancora essere dimostrate in modo conclusivo.<ref name=":4" />

In generale la maprotilina può causare: convulsioni, [[sindrome neurolettica maligna]], [[stitichezza]], [[xerostomia]], visione offuscata, vertigini, ipotensione ortostatica, sonnolenza, [[ritenzione urinaria]], tachicardia, [[Sudorazione|diaforesi]], [[insufficienza renale]], eruzione cutanea, [[edema]], [[discinesia]], [[diarrea]], sapore amaro, [[Crampo|crampi]] addominali, [[disfagia]], riduzione della libido, debolezza, affaticamento, [[insonnia]], agitazione, [[Allucinazione|allucinazioni]], [[Incubo|incubi]], [[disorientamento]], [[Delirio|deliri]], irrequietezza, [[ipomania]], [[mania]], riacutizzazione della [[psicosi]], riduzione della [[memoria]] e sensazione di irrealtà.<ref>{{Cita libro|nome=Carl P.|cognome=Weiner|nome2=Catalin|cognome2=Buhimschi|titolo=M|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781416040132000120|accesso=2025-07-02|data=2009-01-01|editore=W.B. Saunders|pp=616–745|ISBN=978-1-4160-4013-2|DOI=10.1016/b978-1-4160-4013-2.00012-0}}</ref>

=== Tossicologia ===

I sintomi di [[sovradosaggio]] includono irrequietezza motoria, contrazioni muscolari e rigidità, [[tremore]], [[atassia]], convulsioni, [[Febbre|iperpiressia]], [[Vertigine|vertigini]], [[midriasi]], [[vomito]], [[cianosi]], [[ipotensione]], shock, [[tachicardia]], [[Aritmia|aritmie]] cardiache, alterazione della conduzione cardiaca, depressione respiratoria e disturbi della coscienza fino al [[coma]] profondo.<ref name=":3" />

=== Interazioni ===

I pazienti in terapia con questo composto devono limitare l'assunzione di [[caffè]].<ref name=":3" /> È stato riportato che la maprotilina ha provocato [[ipoglicemia]] in un paziente in trattamento con [[insulina]].<ref>{{Cita libro|titolo=Insulin|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444537171008945|accesso=2025-07-02|data=2016-01-01|editore=Elsevier|pp=111–144|ISBN=978-0-444-53716-4|DOI=10.1016/b978-0-444-53717-1.00894-5}}</ref> È necessaria una stretta sorveglianza clinica e un attento aggiustamento del dosaggio quando si somministra la maprotilina insieme a farmaci anticolinergici o [[Simpaticomimetico|simpaticomimetici]], a causa della possibile somma di effetti simili all’[[atropina]].<ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=R. M.|cognome=Pinder|nome2=R. N.|cognome2=Brogden|nome3=T. M.|cognome3=Speight|data=1977-05|titolo=Maprotiline|rivista=Drugs|volume=13|numero=5|pp=321–352|accesso=2025-07-02|doi=10.2165/00003495-197713050-00001|url=https://doi.org/10.2165/00003495-197713050-00001}}</ref><ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=Anna|cognome=Wirz-Justice|nome2=M|cognome2=Lichtsteiner|data=1976-02-01|titolo=Sex specific differences in noradrenaline uptake and its inhibition by maprotiline|rivista=Journal of Pharmacy and Pharmacology|volume=28|numero=2|pp=172–175|accesso=2025-07-02|doi=10.1111/j.2042-7158.1976.tb04124.x|url=https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1976.tb04124.x}}</ref>

L’uso concomitante con la [[terapia elettroconvulsivante]] dovrebbe essere evitato per la mancanza di esperienza in questo ambito. Si raccomanda cautela nei pazienti [[Ipertiroidismo|ipertiroidei]] o in trattamento con farmaci tiroidei, a causa del potenziale aumento della [[Veleno|tossicità]] cardiovascolare. La maprotilina può bloccare gli effetti farmacologici della [[guanetidina]]. Il rischio di convulsioni può aumentare se assunta con [[fenotiazine]] o in caso di interruzione rapida dei [[Benzodiazepine|benzodiazepinici]]. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare se la maprotilina è somministrata con inibitori degli enzimi epatici (es. [[cimetidina]], [[fluoxetina]]) e possono diminuire se assunta con induttori enzimatici epatici (es. [[barbiturici]], [[fenitoina]]).<ref name=":5" /><ref name=":6" />

== Note ==

<references />

==Bibliografia==