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{{Infobox
| name = ウルバッハ・ビーテ病
| synonyms = '''リポイドタンパク症'''、'''真皮・粘膜ヒアリン沈着症'''
| image = 3767 dp sl 2.png
| caption = {{仮リンク|HE染色|en|H&E stain}}によるウルバッハ・ビーテ病の皮膚生検
| alt =
| specialty = [[内分泌学]]
| ICD10 = {{ICD10|E|78|8|e|70}}
| ICD9 = {{ICD9|272.8}}
|
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}}
[[File:Autosomal recessive - en.svg|thumb|ウルバッハ・ビーテ病は潜性遺伝のため、疾患の保因者同士の子供でも4分の1の確率でしか症状が現れない。]]
'''ウルバッハ・ビーテ病''' (ウルバッハ・ビーテびょう、[[英語|英]]: Urbach–Wiethe diseases) は非常に稀な[[潜性]][[遺伝疾患]]で、症例は現在に至るまでおよそ400件程度である<ref>{{cite news|和書 |url=https://www.washingtonpost.com/news/speaking-of-science/wp/2015/01/20/meet-the-woman-who-cant-feel-fear/?tid=hpModule_9d3add6c-8a79-11e2-98d9-3012c1cd8d1e&hpid=z11 |title=Meet the woman who can't feel fear - The Washington Post |newspaper=[[The Washington Post]] |date=2015-01-20 |access-date=2024-04-29}}</ref><ref name="DiGiandomenico-etal-2006">{{cite journal|author1=DiGiandomenico S.|year=2006|title=Lipoid proteinosis: case report and review of the literature|journal=Acta Otorhinolaryngol Ital|volume=26|issue=3|pages=162–7|accessdate=2024-04-29|pmc=2639960|pmid=17063986|author2=Masi R.|author3=Cassandrini D.|author4=El-Hachem M.|author5=DeVito R.|author6=Bruno C.|author7=Santorelli F.M.}}</ref><ref name="Andrews">{{cite book|和書 |author1=James, William D. |author2=Berger, Timothy G. |title=Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology |publisher=Saunders Elsevier |year=2006 |isbn=978-0-7216-2921-6}}</ref>。1908年に初めて症例が確認され<ref name="Caro-1978">{{cite journal | author = Caro I | year = 1978 | title = Lipoid proteinosis | journal = International Journal of Dermatology | volume = 17 | issue = 5 | pages = 388–93 | doi = 10.1111/ijd.1978.17.5.388 | pmid = 77850 | s2cid = 43544386 }}</ref><ref name="isbn0-7817-3742-7">{{cite book |author1=Lever, Walter F. |author2=Elder, David A. |title=Lever's histopathology of the skin |publisher=[[Lippincott Williams & Wilkins]] |___location=Hagerstwon, MD |year=2005 |pages=440 |isbn=978-0-7817-3742-5 }}</ref><ref>{{cite journal | author =Siebenmann F. | year = 1908 | title = Über Mitbeteilingung der Schleimhaut bei allgemeiner Hyperkeratose der Haut | journal = Arch Laryngol | volume = 20 | pages = 101–109 }}</ref>、1929年に[[オーストリア]]のエーリヒ・ウルバッハとカミーロ・ビーテによって正式に報告された<ref>{{WhoNamedIt|synd|924}}</ref><ref>{{cite journal | author = Urbach E, Wiethe C | year = 1929 | title = Lipoidosis cutis et mucosae | journal = Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medizin | volume = 273 | issue = 2 | pages = 285–319 | doi = 10.1007/bf02158983 | s2cid = 42016927 | doi-access = free }}</ref>。
症状は主に皮膚と神経系に見られ、皮膚に関しては、肥厚による[[自然治癒力]]の低下、肌の乾燥やしわ、瞼周辺の[[丘疹]]、声のかすれ、病斑や瘢痕など、神経系に関しては、脳組織の[[硬化]]により[[てんかん]]や精神神経系の異常が確認されている<ref name = Staut-1998>{{Cite journal | last1 = Staut | first1 = C. C. V. | last2 = Naidich | first2 = T. P. | title = Urbach-Wiethe Disease(Lipoid Proteinosis) | journal = Pediatric Neurosurgery | volume = 28 | issue = 4 | pages = 212–214 | year = 1998 | pmid = 9732251 | doi = 10.1159/000028653| s2cid = 46862405 }}</ref>。SM-046と呼称されるアメリカ人の女性患者には、恐怖を感じないという症状が現れているが、本疾患の中でも稀な症例である。(という記述をどこかからみつける)
現在この疾患に対する根本的な治療法は確立されていないが、各々の症状を対処することは可能である<ref name="DiGiandomenico-etal-2006" />。原因が遺伝子の突然変異だと判明したことで、遺伝子治療や遺伝子の再結合などの可能性が拓けてきたが、どちらも実現には至っていない。
== 症状と兆候 ==
ウルバッハ・ビーテ病の症状はおおまかに皮膚に関する症状と、[[神経系]]に関する症状に分類される<ref name = Siebert-etal-2003>{{cite journal |author1=Siebert M. |author2=Markowitsch H.J. |author3=Bartel P. | year = 2003 | title = Amygdala, affect and cognition: evidence from 10 patients with Urbach-Wiethe disease | journal = Brain | volume = 126 | issue = 12 | pages = 2627–37 | doi = 10.1093/brain/awg271 | pmid = 12937075 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal |author1=Mallory S.B. |author2=Krafchick B.R. |author3=Holme S.A. |author4=Lenane P. |author5=Krafchik B.R. | year = 2005 | title = What syndrome is this? Urbach-Weithe syndrome (lipoid proteinosis) | journal = Pediatric Dermatology | volume = 22 | issue = 3 | pages = 266–7 | doi = 10.1111/j.1525-1470.2005.22321.x | pmid = 15916581 | s2cid = 44925736 }}</ref>。
=== 皮膚 ===
症状は罹患者によって、また同じ家族内であっても大きく異なるが、一般的に症状は乳幼児期に始まり、皮膚や粘膜の肥厚などが挙げられる<ref name="DiGiandomenico-etal-2006" />。肥厚の程度にもよるが、これは身体の至る箇所で[[合併症]]を引き起こす可能性がある。例えば[[声帯]]の肥厚によってかすれ声になることがあり、この疾患において最も顕著な臨床症状のひとつである<ref name="Hamada-2002-C&ED">{{Cite journal|last1=Hamada|first1=T.|year=2002|title=Lipoid proteinosis|journal=Clinical and Experimental Dermatology|volume=27|issue=8|pages=624–629|doi=10.1046/j.1365-2230.2002.01143.x|pmid=12472532|s2cid=28344373}}</ref>。他にも顔面や手足には病斑や瘢痕ができ、これは加齢とともに増え続ける<ref name="Caro-1978" />。口唇、頬粘膜、[[扁桃]]、[[口蓋垂]]、舌小帯などにおいては、白色または黄色の[[浸潤]]が形成され<ref name="Caro-1978" />、これが悪化すれば{{仮リンク|上気道感染症|en|Upper respiratory tract infection}}を引き起こし、症状を緩和するために気管切開が必要になる場合がある<ref name="Hamada-2002-C&ED" />。また、舌小帯が肥厚しすぎると舌の動きが制限され、言語障害を引き起こす可能性もある<ref name="Thornton-etal-2008">{{cite journal |author1=Thornton H.B. |author2=Nel D. |author3=Thornton D. |author4=van Honk J. |author5=Baker G.A. |author6=Stein D.J. | year = 2008 | title = The neuropsychiatry and neuropsychology of lipoid proteinosis | journal = Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences | volume = 20 | issue = 1 | pages = 86–92 | doi = 10.1176/jnp.2008.20.1.86 | pmid = 18305289 | doi-access = free }}</ref>。眼瞼周囲には丘疹が確認され、これは非常に一般的な症状であり、しばしば本疾患の診断の一部として用いられる。皮膚は自然治癒力が低下しており、軽い外傷や怪我で簡単に損傷し、[[水疱|水ぶくれ]]や傷跡を残すことがある<ref name="Appenzeller-etal-2006-Neuroimaging16">{{Cite journal|last1=Appenzeller|first1=S|last2=Chaloult|first2=E|last3=Velho|first3=P|last4=De Souza|first4=E. M.|last5=Araújo|first5=V. Z.|last6=Cendes|first6=F|last7=Li|first7=L. M.|year=2006|title=Amygdalae Calcifications Associated with Disease Duration in Lipoid Proteinosis|journal=Journal of Neuroimaging|volume=16|issue=2|pages=154–156|doi=10.1111/j.1552-6569.2006.00018.x|pmid=16629738|s2cid=30567332}}</ref>。その他の皮膚症状としては、[[脱毛]]、[[耳下腺炎]]や歯の異常、角膜潰瘍、[[黄斑]]の局所変性などが見られるが、あまり一般的ではない<ref name="Bahadir-etal-2006">{{cite journal|author1=Bahadir S.|year=2006|title=Lipoid proteinosis: A case with ophthalmological and psychiatric findings|journal=The Journal of Dermatology|volume=33|issue=3|pages=215–8|doi=10.1111/j.1346-8138.2006.00049.x|pmid=16620230|author2=Cobanoglu U.|author3=Kapicioglu Z.|author4=Kandil S.T.|author5=Cimsit G.|s2cid=34699559}}</ref>。
=== 神経系 ===
{{See also|扁桃体|en:S.M. (patient)}}
ウルバッハ・ビーテ病の明らかな症状は皮膚に関する変化であるが、患者の多くは神経系にも症状が現れていることが多い。全ての患者が脳画像検査を受けるわけではないため、割合には幅があるが、およそ50~75%の患者には側頭葉の内側にある[[扁桃体]]の対称的な[[石灰化]]が確認されている<ref>{{cite journal|author1=Hurlemann R.|year=2007|title=Amygdala control of emotion-induced forgetting and remembering: Evidence from Urbach-Wiethe disease|journal=Neuropsychologia|volume=45|issue=5|pages=877–84|doi=10.1016/j.neuropsychologia.2006.08.027|hdl=21.11116/0000-0001-B8EF-3|pmid=17027866|author2=Wagner M.|author3=Hawellek B.|author4=Reich H.|author5=Pieperhoff P.|author6=Amunts K.|s2cid=4101263|hdl-access=free}}</ref>。この石灰化は扁桃体の血管に[[カルシウム]]が蓄積することから始まり、時間の経過とともに血管が硬化し、その一部の組織が死滅して病変することで引き起こされる<ref name="Appenzeller-etal-2006-Neuroimaging16" />。石灰化の程度は罹病期間と関係しており<ref name="Appenzeller-etal-2006-Neuroimaging16" />、しばしば周囲の脳回にも影響を及ぼす<ref name="Staut-1998" />。扁桃体は[[感覚器]]から伝達された刺激の処理、感情、[[エピソード記憶]]などの[[長期記憶]]に関与していると考えられており、[[ポジトロン断層法]]と[[核磁気共鳴画像法|MRI]]の検査により、扁桃体の活性化と情動的な刺激に対するエピソード記憶は相関があることが示されている<ref name="Siebert-etal-2003" />。この扁桃体や周囲の脳回が石灰化することで、軽い不安発作などの症状があるてんかんや[[気分障害]]、[[不安障害]]、[[精神病性障害]]などの精神神経系の異常を示す場合がある<ref name="Thornton-etal-2008" /><ref name="Cinaz-1993">{{cite journal |author1=Cinaz P. |author2=Guvenir T. |author3=Gonlusen G. | year = 1993 | title = Lipoid proteinosis: Urbach-Wiethe disease | journal = Acta Paediatrica | volume = 82 | issue = 11 | pages = 892–3 | doi = 10.1111/j.1651-2227.1993.tb12590.x | pmid = 8241657 | s2cid = 31104438 }}</ref>。
ここにSM-046の要約。長くなれば新しい見出しに [[File:Chromosome 1.svg|frame|Chromosome 1, where the ECM1 mutation occurs at 1[[Centromere#Position|q]]21]]
== 原因 ==
ウルバッハ・ビーテ病は[[1番染色体 (ヒト)|1番染色体]]の1q21に位置する[[細胞外マトリックス]]タンパク質1(ECM1)遺伝子の突然変異によって引き起こされる。現時点ではECM1内のうち、41カ所の変異が本疾患に繋がると報告されている<ref name="Chan-etal-2007">{{cite journal|author1=Chan I.|author2=Liu L.|author3=Hamada T.|author4=Sethuraman G.|author5=McGrath J.A.|year=2007|title=The molecular basis of lipoid proteinosis: mutations in extracellular matrix protein 1|journal=Experimental Dermatology|volume=16|issue=11|pages=881–90|doi=10.1111/j.1600-0625.2007.00608.x|pmid=17927570|doi-access=free}}</ref>。これらの箇所は全て潜性で、保因者同士でなければ子に遺伝することはない<ref>{{cite journal|date=August 2018|title=Mutation Analysis of ECM1 Gene in Two Related Iranian Patients Affected by Lipoid Proteinosis|url=https://www.researchgate.net/publication/327250566|journal=Acta Medica Iranica|volume=56|issue=7|pages=474–477|vauthors=Morovvati S, Farshadyeganeh P, Hamidizadeh M, Morovvati Z, Mohammadi SD|access-date=2024-04-29}}</ref>。
ECM1の発現低下がウルバッハ・ビーテ病に関連した症状を引き起こすという発見は、ECM1が皮膚接着、表皮[[細胞分化|分化]]、創傷治療、瘢痕形成や<ref name="Hamada-etal-2002">{{cite journal|author1=Hamada T.|author2=McLean WHI|author3=Ramsay M.|author4=Ashton GHS|author5=Nanda A.|year=2002|title=Lipoid proteinosis maps to 1q21 and is caused by mutations in the extracellular matrix protein 1 gene (ECM1)|journal=Human Molecular Genetics|volume=11|issue=7|pages=833–40|doi=10.1093/hmg/11.7.833|pmid=11929856|display-authors=|doi-access=}}</ref>、軟骨内骨形成、内皮細胞増殖、血管形成に関与している可能性を示唆している<ref name="Hamada-2002-C&ED" />。
皮膚症状は、真皮にヒアリンが蓄積し、皮膚の基底膜が肥厚することによって起こる<ref name=Hamada-2002-C&ED/>。ヒアリンはガラス質の物質で、[[糖タンパク質]]、[[糖脂質]]、[[酸性ムコ多糖]]、変化した[[コラーゲン]]または弾性組織のいずれではないかと考えられている<ref name=Caro-1978/>。
== 診断 ==
Urbach-Wiethe病は通常、臨床的な皮膚症状、特にまぶたの数珠状の丘疹によって診断される。また、医師はヒアリン物質を周期的酸シッフ(PAS)染色で調べることができる。Urbach–Wiethe disease is typically diagnosed by its clinical dermatological manifestations, particularly the beaded papules on the eyelids. Doctors can also test the hyaline material with a periodic acid-Schiff (PAS) staining, as the material colors strongly for this stain.<ref name=Caro-1978/>
Immunohistochemical skin labeling for [[antibody|antibodies]] for the ECM1 protein as labeling has been shown to be reduced in the skin of those affected by Urbach–Wiethe disease.<ref name = Chan-etal-2007/> Staining with anti-type IV collagen antibodies or anti-type VII collagen antibodies reveals bright, thick bands at the [[dermoepidermal junction]].<ref name=Hamada-2002-C&ED/>
Non-contrast [[computed tomography|CT scans]] can image calcifications, but this is not typically used as a means of diagnosing the disease. This is partly due to the fact that not all Urbach-Wiethe patients exhibit calcifications, but also because similar lesions can be formed from other diseases such as [[herpes simplex]] and [[encephalitis]]. The discovery of mutations within the ECM1 gene has allowed the use of genetic testing to confirm initial clinical diagnoses of Urbach–Wiethe disease. It also allows doctors to better distinguish between Urbach–Wiethe disease and other similar diseases not caused by mutations in ECM1.{{cn|date=October 2021}}
== 治療 ==
個々の症状を治療する方法はあるが、現在に至るまで、ウルバッハ・ビーテ病の根本的な治療法は発見されていない。[[ジメチルスルホキシド|ジメチルスルホキシド(DMSO)]]の経口投与や[[ヘパリン]]の注射が有効であることが報告されている。[[D-ペニシラミン]]も
現在のところ、多くの症状を個別に治療する方法はあるが、アーバック・ウィーテ病の治療法はない。ジメチルスルホキシド(DMSO)の経口投与やヘパリン内用療法に成功した例もあるが、すべての症例に当てはまるわけではない。D-ペニシラミンも有望であるが、まだ広範囲に使用されていない。また、乾癬の治療薬として一般的に処方されているエトレチナートによる治療を受けた患者の報告もある。脳の石灰化が神経細胞の異常な電気活動につながる場合もある。このような異常に対処するために、抗痙攣薬が投与される患者もいる。気管切開は、上気道感染症を緩和するためにしばしば用いられる。炭酸ガスレーザーによる声帯肥厚や眼瞼丘疹の手術は、患者のこれらの症状を改善している。ECM1遺伝子の変異が発見されたことで、アーバック・ウィーテ病治療のための遺伝子治療または組換えEMC1タンパク質の可能性が出てきたが、この2つの選択肢は現在のところどちらもない。
== Prognosis ==
Urbach–Wiethe disease is typically not a life-threatening condition.<ref name=DiGiandomenico-etal-2006/> The life expectancy of these patients is normal as long as the potential side effects of thickening mucosa, such as respiratory obstruction, are properly addressed.<ref name=Appenzeller-etal-2006-Neuroimaging16/> Although this may require a tracheostomy or carbon dioxide laser surgery, such steps can help ensure that individuals with Urbach–Wiethe disease are able to live a full life. Oral [[dimethyl sulfoxide]] (DMSO) has been shown to reduce skin lesions, helping to minimize discomfort for these individuals.<ref name=Hamada-2002-C&ED/>
== Incidence ==
Urbach–Wiethe disease is very rare; there are fewer than 300 reported cases in [[medical literature]].<ref name=DiGiandomenico-etal-2006/> Although Urbach–Wiethe disease can be found worldwide, almost a quarter of reported diagnoses are in [[South Africa]].<ref name=DiGiandomenico-etal-2006/> Many of these are in patients of [[Dutch people|Dutch]], [[German people|German]], and [[Khoisan]] ancestry.<ref name=DiGiandomenico-etal-2006/><ref name=Hamada-etal-2002/> This high frequency is thought to be due to the [[founder effect]].<ref name = Chan-etal-2007/> Due to its recessive genetic cause and the ability to be a carrier of the disease without symptoms, Urbach–Wiethe disease often runs in families. In some regions of South Africa, up to one in 12 individuals may be carriers of the disease.<ref name=Hamada-2002-C&ED/> Most of the case studies involving Urbach–Wiethe disease patients involve only one to three cases and these cases are often in the same family. Due to its low incidence, it is difficult to find a large enough number of cases to adequately study the disease.{{cn|date=October 2021}}
== 歴史 ==
In 1908, what appears to be the first case of Urbach–Wiethe disease was reported by [[Friedrich Siebenmann (otolaryngologist)|Friedrich Siebenmann]], a professor of [[otolaryngology]] in [[Basel]], [[Switzerland]]. In 1925, [[Friedrich Miescher]], a Swiss dermatologist, reported on three similar patients.<ref name=Caro-1978/> An official report of Urbach–Wiethe disease was first described in 1929 by a Viennese dermatologist and otorhinolaryngologist, Urbach and Wiethe.<ref name = Hamada-etal-2002/> Its original name of 'lipoidosis cutis et mucosae' was changed to 'lipoid proteinosis cutis et mucosae' due to Urbach's belief that the condition was due to abnormal [[lipid]] and [[protein]] deposits within the tissues.<ref name = Hamada-etal-2002/> Some have debated as to whether or not the disease is actually a form of [[mucopolysaccharidosis]], [[amyloidosis]], or even [[porphyria]]. The discovery of the Urbach–Wiethe disease causing mutation to the ECM1 gene has now provided a definitive way to differentiate Urbach–Wiethe disease from these other conditions.<ref name=Hamada-2002-C&ED/>
== 参照 ==
* [[Klüver–Bucy syndrome]]
* [[S.M. (patient)]]
* [[List of cutaneous conditions]]
* [[List of radiographic findings associated with cutaneous conditions]]
== 脚注 ==
{{Reflist}}
== 外部リンク ==
{{Medical resources
| DiseasesDB = 30808
| ICD10 = {{ICD10|E|78|8|e|70}}
| ICD9 = {{ICD9|272.8}}
| ICDO =
| OMIM = 247100
| MedlinePlus =
| eMedicineSubj = derm
| eMedicineTopic = 241
| MeshID = D008065
| SNOMED CT = 38692000
}}
{{Scleroprotein disease}}
{{DEFAULTSORT:うるはつはひいてひよう}}
<!--[[Category:Lipid metabolism disorders]]
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