Megatron appare in tutte e tre le stagioni, con l'intento di recuperare l'Allspark prima degli Autobot per farne un'arma adatta a vincere la guerra civile (citazione aldal film di Michael Bay contemporaneo, o forse coincidenza). Subito viene tradito da Starscream che prova invano a ucciderlo e si scontra con Optimus Prime che sta trasportando l'Allspark sulla propria navicella: nello scontro che segue la nave precipita sulla Terra e Megatron, smembrato, viene trovato dal giovane Isaac Sumdac, che sfrutta la banca dati del robot per costruire un'azienda tecnologica. Nei 50 anni che seguono, Megatron rimane in stasi nel laboratorio di Sumdac e viene accidentalmente riattivato dalla chiave di Sari, figlia adottiva di Sumdac, la quale detiene i poteri dell'Allspark: scoperto il tradimento di Starscream, che frattanto ha proseguito la ricerca dell'Allspark, riesce a comunicare attraverso la tecnologia dei terrestri per procurarsi strumenti che ricostruiscano il suo corpo (un incarico a Nanosec) o alleati (plagiando i Dinorobot). Alla fine della prima stagione, riesce a ottenere la Chave di Sari e risorgere e prende parte attivamente alla lotta con gli Autobot, uccidendo intanto Starcream, ma nello scontro che segue l'Allspark viene distrutto e Megatron si nasconde sulla Terra con alcuni Decepticon per ricuperarlo. La stagione successiva vede Megatron che, ripristinati i contatti con Cyberton e le sue colonie, riprende la guerra con gli Autobot finché non viene sconfitto e catturato.
Nella versione giapponese di Transformers Animated, la storia è stata modificata per renderlo un prequel al film cinematografico del 2007, Transformers. Ciò rende questa versione di Megatron la stessa del personaggio cinematografico.
