L'avvento delle nuove unità sviluppate a partire deidai primi anni cinquanta fu accompagnato da una corrispondente evoluzione del loro armamento. Il cannone, presente su tutti i sottomarini della seconda guerra mondiale, fu rimosso di fatto da tutte le unità in servizio già con i programmi di ammodernamento GUPPY e BALAO, mentre le nuove unità ne erano sprovviste. Ben presto però questo vuoto fu colmato dai [[missile|missili]]. La prima unità al mondo ad essere equipaggiata con questo nuovo tipo di arma fu lo [[USS Cusk (SS-348)|USS ''Cusk'']]<ref>{{cita web | url = http://www.usscusk.com/ | titolo = The United States Ship Cusk - World First Missile Submarine}}</ref> che fu armato con un [[LTV-N-2 Loon|missile Loon]], il quale non era altro che una copia del missile [[V1 (Fieseler Fi 103)|V1]] tedesco. Il USS ''Cusk'' effettuò il primo lancio di un missile il 12 febbraio [[1947]].<ref>{{cita | Miller, Unterseeboote | p. 29}}.</ref> L'esito soddisfacente della prova indusse la marina ad avviare ben presto lo sviluppo di nuovi missili da crociera appositamente studiati per questo compito. Tra questi il progetto più riuscito e di maggiore fama fu indubbiamente il [[RGM-6 Regulus|Regulus]]<ref name="Miller_B">{{cita | Miller, Unterseeboote | p. 17}}.</ref>, che poteva essere lanciato in emersione. A partire dalla fine degli anni sessanta però lo sviluppo dei missili da crociera fu interrotto a favore dei [[Missile balistico intercontinentale|missili balistici]] che successivamente andarono ad armare le unità americane della [[Classe Ethan Allen]], della [[Classe Lafayette]] ed infine della [[Classe Ohio]]. In quella fase iniziale i missili da crociera avevano rappresentato il primo passo in direzione dei più potenti missili balistici, ma tornarono in auge a partire dalla metà degli anni settanta quando si compresero i vantaggi propri di queste armi e si avviò la progettazione dei [[BGM-109 Tomahawk|missili Tomahawk]], appositamente progettati per essere lanciati in immersione dai tubi lancia siluri.
