Proteine intrinsecamente disordinate: differenze tra le versioni

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== Storia ==

[[File:PDB 2fft EBI.jpg|thumb|Un insieme di strutture [[Risonanza magnetica nucleare|NMR]] della fosfoproteina solubile [[tilacoide]] TSP9, che mostra una catena proteica ampiamente flessibile. <ref name="pmid17176085">{{Cita pubblicazione|coautori= Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL |titolo= Micelle-induced folding of spinach thylakoid soluble phosphoprotein of 9 kDa and its functional implications |rivista= Biochemistry |volume= 45 |numero= 51 |pp= 15633–43 |data= December 2006 | pmid = 17176085 | pmc = 2533273 | doi = 10.1021/bi062148m }}</ref>|250px]]

Dagli anni '30 agli anni '50, le prime [[struttura proteica|strutture proteiche]] furono risolte e scoperte grazie alla [[cristallografia]]. Queste prime strutture suggerivano che, per mediare le funzioni biologiche delle proteine, dovesse essere necessaria, in genere, una [[struttura terziaria|struttura tridimensionale]] fissa per mediare le funzioni biologiche delle proteine. Quando Mirsky e Pauling affermarono che le proteine hanno una sola configurazione definita in modo univoco, Mirsky e Pauling non riconobbero che il lavoro di Fisher avrebbe sostenuto la loro tesi con il modello "chiave-serratura" (1894). Queste pubblicazioni consolidarono il [[dogma centrale della biologia molecolare]], in quanto la sequenza determina la struttura che, a sua volta, determina la funzione delle proteine. Nel 1950, Karush scrisse di "adattabilità configurazionale", contraddicendo tutte le ipotesi e le ricerche del diciannovesimo secolo. Era convinto che le proteine avessero più di una configurazione allo stesso livello di energia e potessero sceglierne una nel momento in cui si legavano ad altri substrati. Negli anni '60, il [[paradosso di Levinthal]] suggerì che la ricerca conformazionale sistematica di un polipeptide lungo non è in grado di produrre una singola struttura proteica piegata su scale temporali biologicamente rilevanti (cioè da secondi a minuti). Curiosamente, per molte (piccole) proteine, o domini proteici, è possibile osservare in vitro un ripiegamento relativamente rapido ed efficiente. Come affermato nel [[dogma di Anfinsen]] del 1973, la struttura tridimensionale di queste proteine è codificata in modo univoco nella sua struttura primaria (la sequenza amminoacidica), è cineticamente accessibile e stabile in una gamma di condizioni fisiologiche (simili) e può quindi essere considerata come lo stato nativo di tali proteine "ordinate".

Nel 1950, Karush scrisse di "adattabilità configurazionale", contraddicendo tutte le ipotesi e le ricerche del diciannovesimo secolo. Era convinto che le proteine avessero più di una configurazione allo stesso livello di energia e potessero sceglierne una nel momento in cui si legavano ad altri substrati. Negli anni '60, il [[paradosso di Levinthal]] suggerì che la ricerca conformazionale sistematica di un polipeptide lungo non è in grado di produrre una singola struttura proteica piegata su scale temporali biologicamente rilevanti (cioè da secondi a minuti). Curiosamente, per molte (piccole) proteine, o domini proteici, è possibile osservare in vitro un ripiegamento relativamente rapido ed efficiente. Come affermato nel [[dogma di Anfinsen]] del 1973, la struttura tridimensionale di queste proteine è codificata in modo univoco nella sua struttura primaria (la sequenza amminoacidica), è cineticamente accessibile e stabile in una gamma di condizioni fisiologiche (simili) e può quindi essere considerata come lo stato nativo di tali proteine "ordinate".

Durante i decenni successivi, tuttavia, non è stato possibile assegnare numerose regioni di proteine nelle serie di dati [[Cristallografia a raggi X|ottenuti ai raggi X]], il che indicava che esse occupano più posizioni intermedie nelle mappe di [[densità elettronica]]. La mancanza di posizioni fisse e uniche rispetto al [[reticolo cristallino]] suggeriva che queste regioni erano "disordinate". La [[Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare|spettroscopia a risonanza magnetica nucleare]] delle proteine ha anche dimostrato la presenza di grandi linker (o congiuntori) e terminazioni flessibili in molti complessi strutturali.

Durante i decenni successivi, tuttavia, non è stato possibile assegnare numerose regioni di proteine nelle serie di dati [[Cristallografia a raggi X|ottenuti ai raggi X]], il che indicavaimplicando che esse occupano più posizioni intermedie nelle mappe di [[densità elettronica]]. La mancanza di posizioni fisse e uniche rispetto al [[reticolo cristallino]] suggeriva che queste regioni erano "disordinate". La [[Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare|spettroscopia a risonanza magnetica nucleare]] delle proteine ha anche dimostrato la presenza di grandi linker (o congiuntori) e terminazioni flessibili in molti complessi strutturali.

È ormai generalmente accettato che le proteine esistano come un insieme di strutture simili, con alcune regioni più vincolate di altre. Le proteine intrinsecamente non strutturate (IUP) occupano l'estremo di questo spettro di flessibilità e comprendono anche proteine con una notevole tendenza alla struttura locale o ad assemblaggi flessibili multidominio. Queste regioni altamente disordinate di proteine sono state in seguito collegate a fenomeni funzionalmente importanti come la [[regolazione allosterica]] e la [[catalisi enzimatica]].

<ref name="pmid21570668">{{Cita pubblicazione|coautori= Bu Z, Callaway DJ |titolo= Proteins move! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling |rivista= Advances in Protein Chemistry and Structural Biology |volume= 83 |pp= 163–221 |anno= 2011 | pmid = 21570668 | doi = 10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7 | isbn = 978-0-12-381262-9 |serie= Advances in Protein Chemistry and Structural Biology }}</ref>

<ref name="pmid20099310">{{Cita pubblicazione|coautori= Kamerlin SC, Warshel A |titolo= At the dawn of the 21st century: Is dynamics the missing link for understanding enzyme catalysis? |rivista= Proteins |volume= 78 |numero= 6 |pp= 1339–75 |data= May 2010 | pmid = 20099310 | pmc = 2841229 | doi = 10.1002/prot.22654 }}</ref>

È ormai generalmente accettato che le proteine esistano come un insieme di strutture simili, con alcune regioni più vincolate di altre. Le proteine intrinsecamente non strutturate (IUP) occupano l'estremo di questo spettro di flessibilità e comprendono anche proteine con una notevole tendenza alla struttura locale o ad assemblaggi flessibili multidominio. Queste regioni altamente disordinate di proteine sono state in seguito collegate a fenomeni funzionalmente importanti come la [[regolazione allosterica]] e la [[catalisi enzimatica]].<ref name="pmid21570668">{{Cita pubblicazione|coautori= Bu Z, Callaway DJ |titolo= Proteins move! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling |rivista= Advances in Protein Chemistry and Structural Biology |volume= 83 |pp= 163–221 |anno= 2011 | pmid = 21570668 | doi = 10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7 | isbn = 978-0-12-381262-9 |serie= Advances in Protein Chemistry and Structural Biology }}</ref><ref name="pmid20099310">{{Cita pubblicazione|coautori= Kamerlin SC, Warshel A |titolo= At the dawn of the 21st century: Is dynamics the missing link for understanding enzyme catalysis? |rivista= Proteins |volume= 78 |numero= 6 |pp= 1339–75 |data= May 2010 | pmid = 20099310 | pmc = 2841229 | doi = 10.1002/prot.22654 }}</ref>

Il disordine intrinseco è particolarmente elevato tra le proteine che regolano la cromatina e la trascrizione e le previsioni [[bioinformatica|bioinformatiche]] indicano che esso è più comune nei [[Genoma|genomi]] e nei [[proteoma|proteomi]] sequenziati rispetto a strutture note nel database delle proteine. Sulla base della previsione DISOPRED2, segmenti disordinati lunghi (> 30 residui) si verificano nel 2,0% di archae, nel 4,2% di eubatteri e nel 33,0% delle proteine eucariote.<ref>{{Cita pubblicazione|coautori= Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT |titolo= Prediction and functional analysis of native disorder in proteins from the three kingdoms of life |rivista= Journal of Molecular Biology |volume= 337 |numero= 3 |pp= 635–45 |data= March 2004 | pmid = 15019783 | doi = 10.1016/j.jmb.2004.02.002 }}</ref> Nel 2001, in un articolo intitolato ''Intrinsically disordered protein'', ha messo in dubbio che le informazioni trovate di recente fossero state ignorate per 50 anni.<ref>{{Cita pubblicazione|coautori= Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z |titolo= Intrinsically disordered protein |rivista= Journal of Molecular Graphics & Modelling |volume= 19 |numero= 1 |pp= 26–59 |data= 1º gennaio 2001 | pmid = 11381529 | doi = 10.1016/s1093-3263(00)00138-8 }}</ref>

Il disordine intrinseco è particolarmente elevato tra le proteine che regolano la cromatina e la trascrizione e le previsioni [[bioinformatica|bioinformatiche]] indicano che esso è più comune nei [[Genoma|genomi]] e nei [[proteoma|proteomi]] sequenziati rispetto a strutture note nel database delle proteine. Sulla base della previsione DISOPRED2, segmenti disordinati lunghi (> 30 residui) si verificano nel 2,0% di archae, nel 4,2% di eubatteri e nel 33,0% delle proteine eucariote.<ref>{{Cita pubblicazione|coautori= Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT |titolo= Prediction and functional analysis of native disorder in proteins from the three kingdoms of life |rivista= Journal of Molecular Biology |volume= 337 |numero= 3 |pp= 635–45 |data= March 2004 | pmid = 15019783 | doi = 10.1016/j.jmb.2004.02.002 }}</ref> Nel 2001, in un articolo intitolato ''Intrinsically disordered protein'', ha messo in dubbio che le informazioni trovate di recente fossero state ignorate per 50 anni.<ref>{{Cita pubblicazione|coautori= Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z |titolo= Intrinsically disordered protein |rivista= Journal of Molecular Graphics & Modelling |volume= 19 |numero= 1 |pp= 26–59 |data= 1º gennaio 2001 | pmid = 11381529 | doi = 10.1016/s1093-3263(00)00138-8 }}</ref>

Nel 2010 è diventato chiaro che le IDP sono molto abbondanti tra le proteine correlate a malattie, come [[alfa-sinucleina]] e [[Proteina Tau|tau]].<ref>{{Cita pubblicazione|coautori= Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK |titolo= Intrinsically disordered proteins in human diseases: introducing the D2 concept |rivista= Annual Review of Biophysics |volume= 37 |pp= 215–46 |anno= 2008 | pmid = 18573080 | doi = 10.1146/annurev.biophys.37.032807.125924 }}</ref>