Carcinogenesi: differenze tra le versioni

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'''Carcinogenesi''' (letteralmente la creazione del [[Cancro (malattia)|cancro]]) è il processo che trasforma [[cellula|cellule]] normali in cellule cancerose.

== Introduzione ==

La [[divisione cellulare]] (''proliferazione'') è un processo fisiologico che ha luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze. Normalmente [[omeostasi]], l'equilibrio tra proliferazione e [[morte cellulare programmata]], di solito per [[apoptosi]], è mantenuto regolando strettamente entrambi i processi per garantire l'integrità di organi e [[tessuto (biologia)|tessuti]]. Le [[Mutazione|mutazioni]] nel [[DNA]] che conducono al cancro, portano alla distruzione di questi processi ordinati distruggendone i programmi regolatori.

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Una teoria alternativa proposta da Peter Duesberg (e finora mai confutata) vede come inizio della carcinonegensi un evento di aneuploidia (errato assetto cromosomico che non implica di per sé la presenza di mutazioni), tale evento destabilizzerebbe il genoma cellulare che verrebbe poi selezionato dall'ambiente nel corso delle sue generazioni fino ad avere una linea cellulare cancerosa.

== Caratteristiche delle cellule tumorali ==

Le cellule che possono causare tumori maligni(detti anche cancro) hanno varie proprietà che le distinguono dalle cellule del tessuto sano:

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Quasi tutti i tumori si sviluppano a partire da una sola cellula, ma solitamente la cellula iniziale non acquisisce tutte le caratteristiche in una volta sola. Con ogni mutazione tumorale la cellula acquisisce un leggero [[vantaggio evolutivo]] sulle cellule vicine, entrando in un processo detto di [[evoluzione clonale]]. Ne consegue che cellule discendenti dalla cellula mutata, per effetto di ulteriori mutazioni, possano trarre un vantaggio evolutivo ancora maggiore. Le cellule che presentano solo alcune delle mutazioni necessarie alla formazione di un tumore maligno sono ritenute origine dei tumori benigni; tuttavia con l'accumularsi delle mutazioni le cellule mutate formeranno un tumore maligno. Lo sviluppo di un tumore è spesso iniziato da un piccolo cambiamento nel DNA, [[mutazione puntiforme]], che porta ad una instabilità genetica della cellula. L'instabilità può aumentare fino alla perdita di interi [[cromosoma|cromosomi]] o alla formazione di copie multiple. Anche lo schema della [[metilazione del DNA]] della cellula cambia, attivando e disattivando [[gene|geni]] in modo incontrollato. Le cellule che proliferano rapidamente, come le cellule [[epiteliale|epiteliali]], hanno un rischio maggiore di trasformarsi in cellule tumorali, al contrario delle cellule che si dividono meno, per esempio i [[neurone|neuroni]].

== Meccanismo della carcinogenesi ==

In definitiva, il cancro è una malattia dei [[gene|geni]]. Perché delle cellule inizino a dividersi in maniera incontrollata devono essere danneggiati i geni che ne regolano la crescita. I [[proto-oncogene|proto-oncogeni]] sono geni che promuovono la crescita cellulare e la [[mitosi]] cioè un processo di divisione cellulare; i [[geni soppressori del tumore]] scoraggiano la crescita cellulare o impediscono la divisione cellulare per consentire la [[riparazione del DNA]]. Tipicamente è necessaria una serie di numerose mutazioni a questi geni prima che una cellula normale si trasformi in una cellula cancerosa.

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Mutazioni nei proto-oncogeni possono modificare la loro funzione, aumentando la quantità o l'attività delle proteine prodotte. Quando questo accade diventano [[oncogene|oncogeni]] e le cellule hanno una maggiore probabilità di dividersi in maniera eccessiva e incontrollata. Il rischio di cancro non può essere ridotto rimuovendo i proto-oncogeni dal [[genome|genoma]] in quanto essi sono fondamentali per la crescita, la riparazione e la [[omeostasi]] (equilibrio) dell'organismo, e diventano pericolosi solo quando mutano.

==== Fattori di crescita ====

Una [[cellula]] privata di [[Fattore di crescita|fattori di crescita]] va rapidamente incontro ad [[apoptosi]].<ref name=alberts>{{cita libro|cognome=Alberts|coautori=Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter|titolo=Biologia molecolare della cellula|ed=4|editore=Zanichelli|città=Bologna|anno=2004|id=ISBN 880807891488-08-07891-4}}</ref> Analogamente, affinché un tessuto possa proliferare o andare incontro a differenziazione, occorrono segnali extracellulari rappresentati da molecole di natura [[proteina|proteica]], come l'[[insulina]] e le [[citochine]], [[lipidi]]ca come ad esempio il [[cortisolo]] e la [[triiodotironina]], o [[Peptide|peptidica]]; tali molecole vengono chiamate anche [[Fattore di crescita|fattori di crescita]] o [[mitosi|mitogeni]].<br />

Affinché un fattore di crescita sia in grado di stimolare la proliferazione cellulare, occorre che esso si leghi ad un [[recettore (biochimica)|recettore]], localizzato nella [[membrana cellulare]], nel [[citoplasma]] o nel [[nucleo cellulare|nucleo]]. Il complesso fattore di crescita-recettore è in grado di attivare una cascata di segnalazione intracellulare il cui scopo finale è quello di promuovere la [[Trascrizione (biologia)|trascrizione]] di [[RNA messaggero|mRNA]] contenente le informazioni necessarie alla creazione di [[proteina|proteine]] che innescano la [[mitosi|divisione cellulare]]. Le tappe che dal complesso fattore di crescita-recettore portano alla divisione cellulare sono molteplici; il motivo di tale complessità è quello di favorire e modulare il controllo di segnali altrimenti di grado di promuovere una eccessiva proliferazione del tessuto. In questa maniera, per ogni scalino del processo di trasduzione vengono attuati una serie di meccanismi di controllo, il cui corretto funzionamento porta ad una corretta e coordinata proliferazione cellulare. Per esempio, questo meccanismo porta all'arresto della crescita in cellule poste ad un carico eccessivo di mitogeni, essendo magari una tappa a valle in grado di inibire a ''feedback'' una tappa a monte.</br>

Una cellula ''autosufficiente'' è una cellula che non ha bisogno della fisiologica quantità di stimoli esterni per provvedere alla crescita e al differenziamento. L'autosufficienza può realizzarsi attraverso molteplici meccanismi:

* Secrezione autocrina di fattori di crescita

* Iperespressione dei recettori per i fattori di crescita

* Mutazioni attivanti dei recettori per i fattori di crescita

* Mutazioni attivanti delle proteine responsabili della trasduzione del segnale di crescita

=== Geni soppressori del tumore ===

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Mutazioni nei geni soppressori del tumore possono essere passate ai discendenti causando un aumento di probabilità di ereditare il cancro. Si verifica in tali individui una incidenza aumentata di tumori multipli e una loro minore latenza. Se si eredita una copia dei soppressori del tumore difettosa da un genitore e una normale dall'altro si è a rischio di sviluppare il tumore perché le mutazioni nei soppressori del tumore agiscono in maniera recessiva e la perdita della copia normale crea il [[fenotipo]] del cancro. Per esempio individui che sono [[eterozigote|eterozigoti]] per mutazioni p53 sono spesso vittime della [[sindrome di Li-Fraumeni]], e quelli che sono eterozigoti per mutazioni della [[proteina retinoblastoma]] sviluppano il [[retinoblastoma]]. Allo stesso modo mutazioni nel gene della poliposi adenomatosa familiare sono collegate al cancro del colon poliposico con migliaia di polipi nel colon in giovane età (vedi [http://www.odv.bo.it/2002-3/saggio-01.php Il cancro del colon: una neoplasia prevenibile]). Mutazioni in [[BRCA1]] e [[BRCA2]] portano invece ad un precoce cancro al seno.

=== Insensibilità all'invecchiamento cellulare ===

Nei [[laboratorio|laboratori]] di [[microbiologia]] l'identificazione di un [[Virus (biologia)|virus]] avviene grazie all'incubazione in [[colture cellulari]] (piccoli contenitori rettangolari che contengono [[cellula|cellule]] prelevate da [[tessuto (biologia)|tessuti]] come il [[rene]] di [[scimmia]]) del materiale prelevato dal paziente sospetto.<ref>{{cita libro|cognome=Molina Romanzi|nome=Anna M.|coautori=Giuseppe A. Botta; Letizia Calegari; Carlo Chezzi; Eugenio A. Debbia; Giorgio Palù; Gianni Pozzi; Carla Pruzzo; Luigi Robert; Gian Carlo Schito; Marco Toni; Maria Antonietta Tufano; Pier Egisto Valensin; Oliviero E. Varnier|titolo=Microbiologia clinica|annooriginale=2002|edizione=Ristampa 2004|editore=UTET|città=Torino|lingua=Italiano|id=ISBN 887933251188-7933-251-1}}</ref> Il più grosso limite di questa metodica è la ''scadenza'' cellulare, ovvero, il periodo oltre il quale una colonia di cellule non è più capace di sopravvivere anche se continuamente stimolata da [[Fattore di crescita|fattori di crescita]] (vedi [[#autosufficienza per la crescita cellulare|autosufficienza per la crescita cellulare]]). La ''scadenza'' imposta è comune a tutte le cellule dell'organismo umano; questo fenomeno, nell'insieme, è implicato nel processo di [[invecchiamento]] e senescenza dei tessuti e degli [[organo (anatomia)|organi]]. Ad oggi, il problema della ''scadenza'' cellulare per le colture virali è stato valicato grazie alla presenza di [[colture in linea continua]], gruppi cellulari che derivano da tumori, come le cellule ''[[HeLa]]'' (cellule del [[carcinoma della cervice uterina]] di ''He''nrietta ''La''cks). Le cellule in linea continua sono cellule immortalizzate (senza ''scadenza'') da specifiche alterazioni a carico di alcuni geni, come quelli che codificano per la [[telomerasi]],<ref>{{cita pubblicazione|rivista=[[Science]]|volume=315|pagine=1850-3|data=30 marzo 2007|autore=Scott B. Cohen, Mark E. Graham, George O. Lovrecz, Nicolai Bache, Phillip J. Robinson, Roger R. Reddel|titolo=Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells|id=PMID 17395830|doi=10.1126/science.1138596|pagine=1850-3}}</ref> un [[enzima]] che stabilizza il [[genoma]] aggiungendo una specifica sequenza di [[DNA]] sull'estremità 3' di ogni [[cromosoma]]. L'insieme ripetuto delle sequenze specifiche aggiunte (TTAGGG, T=[[timidina]], A=[[adenosina]], G=[[guanosina]]) forma i [[telomeri]], che costituisco il ''cappuccio'' terminale di ogni cromosoma. In molti tipi di [[carcinoma polmonare]] la telomerasi è costitutivamente attiva,<ref>{{cita web|url=http://cme.medscape.com/viewarticle/419199|autore=Thomas J. Lynch|titolo=Telomerase, Pancoast Tumors, and Lung Cancer in the Elderly|editore=medscape.com|mese=maggio|anno=2000|accesso=09-07-2009}}</ref> a testimonianza dell'insensibilità delle cellule neoplastiche alla senescenza e alla morte cellulare.

=== Angiogenesi ===

Nel corso dell'[[embriologia umana|embriogenesi]], ma anche nella vita adulta, lo sviluppo di un [[tessuto (biologia)|tessuto]] o di un [[organo (anatomia)|organo]] si accompagna ad un sincrono sviluppo dei [[vasi sanguigni]] da cui riceve [[ossigeno]] e sostanze nutritive. Il meccanismo alla base di questo processo deve essere ricercato nella secrezione da parte delle [[cellule]] del tessuto in espansione di una serie di fattori che stimolano la proliferazione dell'[[endotelio]] polarizzandolo verso il nuovo distretto. L'innesco alla secrezione di questi fattori di crescita è rappresentato dall'[[ipossia]]; infatti, con l'espansione del tessuto, sempre più cellule si troveranno ad una distanza tale dal vaso sanguigno da risultare relativamente [[ischemia|ischemiche]]. In queste cellule, soprattutto [[Macrofago|macrofagi]] tissutali, l'ischemia relativa porta ad una cascata di segnalazione intracellulare che ha come bersaglio la trascrizione di alcuni [[geni]] come il [[fattore di crescita endoteliale dei vasi]] (VEGF), il [[fattore di crescita derivato dalle piastrine]] (PDGF), il [[fattore di crescita epidermico]] (EGF), il [[fattore di crescita fibroplastico]] (FGF), il [[fattore di crescita trasformante α]] (TGF-α) e il [[fattore di necrosi tumorale]] (TNF-α). Questo contesto di segnalazione molecolare, insieme alla presenza di [[proteasi]] e [[citochine]], promuove lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, indirizzandoli verso le cellule relativamente ischemiche. Con il ritorno alla normale perfusione, lo stimolo proliferativo cessa e il nuovo tessuto è in grado di sopravvivere grazie al nuovo corredo vascolare. Dato che l'[[ossigeno]] diffonde nei tessuti per solo 1–2&nbsp;mm rispetto al vaso sanguigno, un tumore che non possiede capacità angiogenetiche non può essere in grado di svilupparsi per uno spessore superiore a tale livello.<ref>{{cita pubblicazione|rivista=Seminars in cancer biology|autore=Folkman J.|titolo=The role of angiogenesis in tumor growth|volume=3|numero=2|anno=1992|mese=aprile|pagine=65-71|id=PMID 1378311}}</ref> Viceversa, un tumore con spiccata attività angiogenica può procurarsi un corredo vascolare tale da sostenere una crescita virtualmente illimitata. Non solo; con l'accesso al [[sangue|torrente ematico]], un tumore può garantirsi il mezzo necessario alla propagazione [[metastasi|metastatica]] a distanza.

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Sostanze che causano queste mutazioni sono note come [[Mutageno|mutageni]] e mutageni che causano il cancro sono noti come cancerogeni. Particolari sostanze sono state associate a specifici tipi di cancro. Il [[fumo di sigaretta]] è associato con il [[cancro ai polmoni]]. La prolungata esposizione alla [[radiazione]], in particolare alla [[radiazione ultravioletta]] del [[sole]], porta al [[melanoma]] ed altre patologie maligne della pelle. L'inalazione di fibre di [[asbesto]] è associata al [[mesotelioma]]. In termini più generali, agenti chimici detti [[mutageni]] e [[radicali liberi]] possono causare mutazioni. Altre mutazioni possono essere causate da [[infiammazioni croniche]].

=== Invasione e metastatizzazione ===

Una caratteristica che permette una prima distinzione tra tumori benigni e tumori maligni è il tipo di invasione tissutale: infatti, mentre i primi tendono ad espandersi comprimendo i [[tessuto (biologia)|tessuti]] circostanti, i secondi tendono ad espandersi ''infiltrandoli''. Il processo di infiltrazione richiede la capacità attiva di farsi strada attraverso i tessuti, con demolizione della [[matrice extracellulare]] e sconvolgimento dell'architettura dell'[[organo (anatomia)|organo]]. Non solo: in un organo sano i vari tessuti che lo compongono sono in ''equilibrio'' stabile. Si consideri ad esempio un [[bronco]], formato da un [[epitelio]] colonnare semplice che poggia su un esile strato [[tessuto connettivo|connettivale]] che compone la [[membrana basale|lamina propria]]. La lamina propria divide la superficie epiteliale dalla [[sottomucosa]], composta da connettivo nel quale sono immerse [[ghiandola|ghiandole sierose]], [[tessuto muscolare liscio]], [[elastina|fibre elastiche]] e [[Tessuto cartilagineo|cartilagine]]. L'architettura di un tessuto così complesso viene garantita dalla presenza di segnali di riconoscimento tra cellula e cellula, che impediscono lo sviluppo eccessivo dell'uno rispetto all'altro. Ad esempio, nella superficie laterale della [[membrana cellulare|membrana]] delle cellule dell'[[epitelio]] bronchiale sono presenti [[proteine]] chiamate [[Caderina|caderine]]. La vicinanza tra cellule della stessa specie (es: epitelio) porta al contatto tra le varie caderine, che, così, innescano un segnale intracellulare che inibisce la proliferazione del tessuto. Questo meccanismo, chiamato [[inibizione da contatto]], blocca lo sviluppo eccessivo di un tessuto e al contempo porta alla proliferazione dello stesso in caso di mancanza di cellule (es: una lesione). L'inibizione da contatto che si sviluppa tra cellule della stessa specie viene definita omotipica; quella che si sviluppa tra due cellule diverse (es: epitelio e tessuto connettivo) viene invece definita eterotipica, operante, ad esempio, nella parte inferiore dalla membrana cellulare delle cellule dell'epitelio bronchiale. Da ciò è possibile dedurre che il primo passo per l'infiltrazione è la perdita dell'inibizione da contatto.

=== Cancerogeni ===

{{vedi anche|Agente cancerogeno}}

Cancerogeno è l'agente chimico, fisico o biologico che causa, promuove o propaga il cancro, per azione diretta sul materiale genetico, o per inferenza sui processi metabolici volti alla regolazione della morte cellulare programmata. I cancerogeni sono classificati da appositi organismi internazionali.

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È impossibile stabilire la causa iniziale per uno specifico tipo di cancro. Tuttavia, con l'aiuto delle tecniche della [[molecular biology|biologia molecolare]], è possibile caratterizzare le mutazioni o le aberrazioni cromosomiche all'interno di un tumore e rapidi progressi si stanno facendo nel campo della predizione della [[prognosis|prognosi]] basandosi in alcuni casi sullo spettro delle mutazioni. Ad esempio, quasi metà di tutti i tumori ha un gene ''[[p53]]'' difettoso. Questa mutazione è associata con una scarsa prognosi, poiché quelle cellule tumorali sono meno soggette ad andare in [[apoptosis|apoptosi]] (morte cellulare programmata) quando sono danneggiate dalla terapia. Mutazioni del [[Telomerase]] rimuovono barriere addizionali, aumentando il numero di volte che una cella può dividersi. Altre mutazioni consentono al tumore una [[angiogenesis|angiogenesi]] (crescita di nuovi vasi sanguigni) per consentirgli di ricevere più nutrienti, o per andare in metastasi, diffondendosi ad altre parti del corpo.

== Note ==

{{references}}

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== Voci correlate ==

* [[Riparazione del DNA]]

* [[Tumore]]

{{Portale|medicina}}

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[[nl:Carcinogeen]]

[[no:Kreftfremkallende stoffer]]

[[pl:CzynnikiCzynnik rakotwórczerakotwórczy]]

[[pt:Carcinógeno]]

[[ru:Канцероген]]