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La biosintesi del cofattore molibdeno (Moco) segue un'antica e onnipresente sequenza di reazioni che portano all'attivazione biochimica del molibdeno. Difetti genetici nella via biosintetica del Moco per l'uomo causano forti anormalità neurologiche e morte nella prima infanzia. In totale più di 10 geni sono coinvolti in tale biosintesi, e le corrispondenti proteine sono state trovate altamente conservate in vari organismi.
La biosintesi, studiata principalmente in batteri, può essere divisa in 4 passaggiprincipali partendo dal [[Guanosintrifosfato|GTP]]<ref>{{CiteCita booklibro| isbn id=ISBN 978-0-08-045381-1| pagespagine = 599-648| lastcognome = Fischer| firstnome = M.| coauthorscoautori = B. Thöny, S. Leimkühler| titletitolo = Comprehensive Natural Products II: Chemistry and Biology| chaptercapitolo = The biosynthesis of folate and pterins and their enzymology| series = 7| accessdatedatadiaccesso = | datedata = 2010}}</ref><ref>{{CiteCita booklibro| publishereditore = Michael Ehrmann| pagespagine = 260-275| lastcognome = Leimkühler| firstnome = Silke| titletitolo = The periplasm| chaptercapitolo = The Biosynthesis of the Molybdenum Cofactor and its incorporation into Molybdoenzymes| ___locationcittà = Washington, DC| datedata = 2007}}</ref>:
* Formazione del '''precursore Z'''
Nella biosintesi batterica le proteine '''MoaA''' e '''MoaC''' sono coinvolte nella trasformazione del GTP in precursore Z.
MoaA appartiene alla superfamiglia degli enzimi [[metilasi]] dipendenti dal [[coenzima]] [[S-adenosil metionina]] (SAM), le quali con [[centri di ferro-zolfo|centri ferro-zolfo]] [4Fe-4S]<sup>2+</sup> formano un [[radicale]] mediante la divisione riduttiva del SAM. Caratteristica delle proteine MoaA è di contenere addirittura due centri ferro-zolfo. Il ruolo di MoaC non è ancora molto chiaro, due possibili funzioni gli sono state supposte. La prima è di enzima accetore del radicale formato dalla MoaA, visto che molti enzimi dipendenti dal coenzima SAM richiedono un'altra proteina nella quale trasferire il radicale. La seconda funzione possibile è il coinvolgimento nella separazione del gruppo [[pirofosfato]], formando il gruppo ciclofosfato del precursore Z<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M313398200| issn = 0021-9258| volume = 279| issuenumero = 33| pagespagine = 34721-34732| lastcognome = Hänzelmann| firstnome = Petra| coauthorscoautori = Heather L Hernández, Christian Menzel, Ricardo García-Serres, Boi Hanh Huynh, Michael K Johnson, Ralf R Mendel, Hermann Schindelin| titletitolo = Characterization of MOCS1A, an oxygen-sensitive iron-sulfur protein involved in human molybdenum cofactor biosynthesis| journalrivista = The Journal of biological chemistry| date data=13 agosto 2004-08-13}}</ref>.
Le analoghe proteine umane a MoaA e MoaC sono conosciute come MOCS1A e MOCS1B, rispettivamente<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M313398200| issn = 0021-9258| volume = 279| issuenumero = 33| pagespagine = 34721-34732| lastcognome = Hänzelmann| firstnome = Petra| coauthorscoautori = Heather L Hernández, Christian Menzel, Ricardo García-Serres, Boi Hanh Huynh, Michael K Johnson, Ralf R Mendel, Hermann Schindelin| titletitolo = Characterization of MOCS1A, an oxygen-sensitive iron-sulfur protein involved in human molybdenum cofactor biosynthesis| journalrivista = The Journal of biological chemistry| date data=13 agosto 2004-08-13}}</ref>.
=== Insersione di zolfo e formazione di MPT ===
Per la formazione della [[molibdopterina]] (MPT) 2 atomi di [[zolfo]] sono incorporati nel precursore Z in una reazione catalizzata dalla '''[[MPT sintasi]]'''<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| issn = 0021-9258| volume = 268| issuenumero = 18| pagespagine = 13506-13509| lastcognome = Pitterle| firstnome = D M| coauthorscoautori = J L Johnson, K V Rajagopalan| titletitolo = In vitro synthesis of molybdopterin from precursor Z using purified converting factor. Role of protein-bound sulfur in formation of the dithiolene| journalrivista = The Journal of biological chemistry| date data=25 giugno 1993-06-25}}</ref>.
La MPT sintasi è formata da un dimero centrale composto due subunità chiamate '''MoaE''' e piccole subunità chiamate '''MoaD''', che si posizionano agli estremi opposti di ogni MoaE dimero<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1038/83034| issn = 1072-8368| volume = 8| issuenumero = 1| pagespagine = 42-46| lastcognome = Rudolph| firstnome = M J| coauthorscoautori = M M Wuebbens, K V Rajagopalan, H Schindelin| titletitolo = Crystal structure of molybdopterin synthase and its evolutionary relationship to ubiquitin activation| journalrivista = Nature structural biology| datedata = 2001-01}}</ref>. Queste piccole subunità trasportano lo zolfo in forma di tiocarbossilato sulla [[glicina]] C-terminale<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| issn = 0021-9193| volume = 171| issuenumero = 6| pagespagine = 3373-3378| lastcognome = Pitterle| firstnome = D M| coauthorscoautori = K V Rajagopalan| titletitolo = Two proteins encoded at the chlA locus constitute the converting factor of Escherichia coli chlA1| journalrivista = Journal of bacteriology| datedata = 1989-06}}</ref>. Una tasca con amino acidi altamente conservati è presente in MoaE, in prossimità dell'[[estremità C-terminale]] di MoaD, ed è capace di legare il precursore Z. Ogni molecola di precursore Z si lega a tale tasca e vi rimane fino alla completa conversione in MPT. Dopo la prima aggiunta di zolfo, mentre l'intermedio emisolfonato rimane legato, il MoaD lascia il posto ad un secondo MoaD solfonato per completare la conversione<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi =10.1074/jbc.M300453200| issn = 0021-9258| volume = 278| issuenumero = 16| pagespagine = 14523-14532| lastcognome = Wuebbens| firstnome = Margot M| coauthorscoautori = K V Rajagopalan| titletitolo = Mechanistic and mutational studies of Escherichia coli molybdopterin synthase clarify the final step of molybdopterin biosynthesis| journalrivista = The Journal of biological chemistry| date data=18 aprile 2003-04-18}}</ref>.
A questo punto il MoaD desolfonato viene rigenerato dalla '''MoeB'''. Questa proteina attiva l'[[estremità C-terminale]] utilizzando [[ATP]] con l'addizione di un acil-adenilato. A questo punto l'acil-adenilato di MoaD è convertito nella rigenerata MoaD tiocarbossilata dall'azione di una proteina contenente persulfato. Dopo la dissociazione da MoeB quindi la MoaD può reiniziare il ciclo di conversione del precursore Z a MPT.
Le analoghe proteine umane a MoaE e MoaD sono conosciute come MOCS2B e MOCS2A, rispettivamente, mentre l'analogo umano per MoeB è la MOCS3.<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M303092200| issn = 0021-9258, 1083-351X| volume = 278| issuenumero = 28| pagespagine = 26127-26134
| lastcognome = Leimkühler| firstnome = Silke| coauthorscoautori = Andrea Freuer, José Angel Santamaria Araujo, K. V. Rajagopalan, Ralf R. Mendel
| titletitolo = Mechanistic Studies of Human Molybdopterin Synthase Reaction and Characterization of Mutants Identified in Group B Patients of Molybdenum Cofactor Deficiency| journalrivista = Journal of Biological Chemistry| accessdate accesso=5 novembre 2012-11-05| date data=7 novembre 2003-11-07| url = http://www.jbc.org/content/278/28/26127}}</ref>.
=== Insersione del molibdeno e formazione del Moco ===
L'ultimo passaggio per la maturazione del cofattore molibdeno (Moco) è l'insersione di un atomo di [[molibdeno]] in coordinazione con la partine ditiolene del MPT. Nella via biosintetica batterica due proteine sono state riconosciute come essenziali, la '''MogA''' e la '''MoeA''', in una reazione a più stadi<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M203238200| issn = 0021-9258| volume = 277| issuenumero = 28| pagespagine = 24995-25000| lastcognome = Nichols| firstnome = Jason| coauthorscoautori = K V Rajagopalan| titletitolo = Escherichia coli MoeA and MogA. Function in metal incorporation step of molybdenum cofactor biosynthesis| journalrivista = The Journal of biological chemistry| date data=12 luglio 2002-07-12}}</ref>.
MogA facilita l'addizione del molibdeno attivando la MPT, tramite l'utilizzo di una molecola di [[ATP]] per formare l'intermedio MPT adenilato. MoeA invece media l'addizione del metallo a basse concentrazioni <ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1074/jbc.M413783200| issn = 0021-9258| volume = 280| issuenumero = 9| pagespagine = 7817-7822| lastcognome = Nichols| firstnome = Jason D| coauthorscoautori = K V Rajagopalan| titletitolo = ''In vitro'' molybdenum ligation to molybdopterin using purified components| journalrivista = The Journal of biological chemistry| date data=4 marzo 2005-03-04}}</ref>.
Nonostante l'insersione i molibdeno in MPT possa avvenire senza aiuto di proteine, ''in vitro'' per esempio si può ottenere ad alte concentrazioni di [[molibdato]]<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1111/j.1742-4658.2008.06694.x| issn = 1742-4658| volume = 275| issuenumero = 22| pagespagine = 5678-5689| lastcognome = Neumann| firstnome = Meina| coauthorscoautori = Silke Leimkühler| titletitolo = Heavy metal ions inhibit molybdoenzyme activity by binding to the dithiolene moiety of molybdopterin in Escherichia coli| journalrivista = The FEBS journal| datedata = 2008-11}}</ref>, MogA e MoeA sono essenziali per le concentrazioni fisiologiche a cui si può trovare il molibdeno all'interno delle cellule.
Nell'uomo la [[gefirina]] è la proteina coinvolta nell'insersione del molibdeno in MPT, infatti presenta omologia sia tra il suo [[dominio N-terminale]] e la MogA, che il suo [[dominio C-terminale]] con la MoeA<ref>{{CiteCita journalpubblicazione| doi = 10.1073/pnas.96.4.1333| issn = 0027-8424, 1091-6490| volume = 96| issuenumero = 4| pagespagine = 1333-1338| lastcognome = Stallmeyer| firstnome = B.| coauthorscoautori = G. Schwarz, J. Schulze, A. Nerlich, J. Reiss, J. Kirsch, R. R. Mendel| titletitolo = The neurotransmitter receptor-anchoring protein gephyrin reconstitutes molybdenum cofactor biosynthesis in bacteria, plants, and mammalian cells| journalrivista = Proceedings of the National Academy of Sciences| accessdate accesso=9 novembre 2012-11-09| date data=16 febbraio 1999-02-16| url = http://www.pnas.org/content/96/4/1333}}</ref>. La gefirina è coinvolta nella biosintesi del Moco nei tessuti non nervosi, mentre si può trovare anche nei terminali postsinaptici dove è di cruciale importanza per l’addensamento dei recettori della glicina nel tessuto nervoso centrale<ref>http://medicinapertutti.altervista.org/argomento/recettore-glicinergico-o-della-glicina-a</ref><ref>http://www.glossariomedico.it/html/it/g/gefirina_20351.asp</ref>.
== Note ==
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