B-cell activating factor: differenze tra le versioni

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Il BAFF è una lunga [[glicoproteina]] formata da 285 [[amminoacidi]] che subisce una glicosilazione al residuo 124. Essa è espressa come proteina trans membrana di tipo II<ref name="pmid10359578">{{cita pubblicazione|autore=Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N|titolo=BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. |rivista=J Exp Med |anno=1999 | volume= 189 |numero=11 |pp=1747–56 | pmid=10359578 | doi= 10.1084/jem.189.11.1747| pmc=2193079 | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=10359578 }}</ref> su vari tipi di cellule inclusi monociti, cellule dentritiche e cellule stromali del midollo osseo. La forma trans membrana può esser clivata dalla membrana, generando un frammento proteico solubile. La concentrazione costante di BAFF dipende dalle cellule B e anche dall’espressione dei recettori leganti il BAFF.<ref name="pmid22124120">{{cita pubblicazione|autore=Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B|titolo=Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors. |rivista=J Immunol |anno=2012 | volume= 188 |numero=1 |pp=497–503 | pmid=22124120 | doi=10.4049/jimmunol.1102321 | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22124120 }}</ref>

BAFF è il ligando naturale di 3 inusuali recettori di TNF, chiamati [[:en: BAFF receptor|BAFF-R]], [[:en: Transmembrane activator and CAML interactor|TACI]] (attivatore trans membrana e modulatore del calcio e legante la ciclofilina) e [[:en: B-cell maturation antigen|BCMA]] (antigene di maturazione dei linfociti B), che hanno diversi gradi di affinità di legame per esso. Questi recettori sono espressi principalmente sui linfociti B maturi e la loro espressione varia in rapporto alla maturazione dei linfociti B (TACI è stato trovato su substrato di cellule T e BCMA sulle plasmacellule). BAFF-R è coinvolto nella regolazione positiva dello sviluppo delle cellule B<ref name="pmid22883025">{{cita pubblicazione|autore=Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S|titolo=BAFF and BAFF-R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies. |rivista=Am J Transplant |anno=2012 | volume= 12 |numero=10 |pp=2754–62 | pmid=22883025 | doi=10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22883025 }}</ref>, TACI si lega peggio perché ha una alta affinità per una proteina similare al BAFF, chiamata APRIL (ligando inducente la proliferazione). BCMA mostra un fenotipo legante intermedio tra i due citati e lavora sia con BAFF che APRIL a vari livelli. Il segnale che arriva attraverso il recettore BAFF o BCMA stimola i linfociti B a subire la proliferazione e a contrastare l’apoptosi. Tutti questi ligandi agiscono come omotrimeri ( per esempio 3 della stessa molecola) che interagiscono con i recettori omotrimerici<ref name="pmid11862220">{{cita pubblicazione|autore=Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz R, Arnold E |titolo=Structural basis of BLyS receptor recognition |rivista=Nat. Struct. Biol. | volume = 9 |numero=4 |pp=288–92 |data=aprile 2002 | pmid = 11862220 | doi = 10.1038/nsb769 }}</ref> nonostante sia stato dimostrato che il BAFF sia attivo sia come etero sia come omotrimero (esso può aggregarsi in 60-mer , olignucleotidi, a seconda della struttura primaria della proteina).<ref name="pmid18295728">{{cita pubblicazione|autore=Daridon C, Youinou P, Pers JO |titolo=BAFF, APRIL, TWE-PRIL: who's who? |rivista=Autoimmun Rev | volume = 7 |numero=4 |pp=267–71 |data=febbraio 2008 | pmid = 18295728 | doi = 10.1016/j.autrev.2007.05.002 }}</ref>

==Interazioni==

È stato dimostrato che il BAFF interagisce con [[TNFRSF13B]],<ref name="pmid10956646">{{cita pubblicazione|autore=Wu Y, Bressette D, Carrell JA, Kaufman T, Feng P, Taylor K, Gan Y, Cho YH, Garcia AD, Gollatz E, Dimke D, LaFleur D, Migone TS, Nardelli B, Wei P, Ruben SM, Ullrich SJ, Olsen HS, Kanakaraj P, Moore PA, Baker KP |titolo=Tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily member TACI is a high affinity receptor for TNF family members APRIL and BLyS |rivista=J. Biol. Chem. | volume = 275 |numero=45 |pp=35478–85 |data=novembre 2000 | pmid = 10956646 | doi = 10.1074/jbc.M005224200 }}</ref><ref name="pmid10880535">{{cita pubblicazione|autore=Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H |titolo=TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation |rivista=J. Exp. Med. | volume = 192 |numero=1 |pp=137–43 |data=luglio 2000 | pmid = 10880535 | pmc = 1887716 | doi = 10.1084/jem.192.1.137}}</ref>] [[:en: APRIL (protein)|TNFSF13]]<ref name="pmid12370363">{{cita pubblicazione|autore=Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS |titolo=BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases |rivista=J. Immunol. | volume = 169 |numero=8 |pp=4314–21 |data=ottobre 2002 | pmid = 12370363 | doi = 10.4049/jimmunol.169.8.4314}}</ref> e [[TNFRSF17]].<ref name="pmid12721620">{{cita pubblicazione|autore=Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G |titolo=Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1 |rivista=Nature | volume = 423 |numero=6935 |pp=49–56 |data=maggio 2003 | pmid = 12721620 | doi = 10.1038/nature01543 }}</ref><ref name="pmid10908663">{{cita pubblicazione|autore=Shu HB, Johnson H |titolo=B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1 |rivista=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 97 |numero=16 |pp=9156–61 |data=agosto 2000 | pmid = 10908663 | pmc = 16838 | doi = 10.1073/pnas.160213497 }}</ref>; l’interazione tra BAFF e il suo recettore BAFF-R attiva la cascata [[NF-κB]] classica e non. Questo è il segnale fondamentale per la formazione e il mantenimento delle cellule B, e per la loro sopravvivenza.<ref name="pmid22124120">{{cita pubblicazione|autore=Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B|titolo=Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors. |rivista=J Immunol |anno=2012 | volume= 188 |numero=1 |pp=497–503 | pmid=22124120 | doi=10.4049/jimmunol.1102321 | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22124120 }}</ref>

==Significato clinico==

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Livelli aumentati di BAFF possono attivare l’immunità delle cellule B e T allo-reattive, e possono quindi stimolare il rigetto all’allotrapianto. Bassi livelli di trascrizione di BAFF (o alti livelli di BAFF solubile) mostrano un aumentato rischio di produrre anticorpi donatore-specifici nei pazienti analizzati. Gli anticorpi donatore-specifici si legano con alta affinità all’endotelio vascolare del trapianto e attivano il complemento. Questo processo porta all’infiltrazione di neutrofili, ad emorragia e alla deposizione di fibrina con aggregazione piastrinica.<ref name="pmid20135240">{{cita pubblicazione|autore=Wasowska BA|titolo=Mechanisms involved in antibody- and complement-mediated allograft rejection. |rivista=Immunol Res |anno=2010 | volume= 47 |numero=1-3 |pp=25–44 | pmid=20135240 | doi=10.1007/s12026-009-8136-3 | pmc=2892186 | url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&tool=sumsearch.org/cite&retmode=ref&cmd=prlinks&id=20135240 }}</ref> Le interazioni del BAFF-R marcato possono fornire nuove possibilità terapeutiche nel trapianto.

Blisibimod, un inibitore della proteina di fusione del BAFF, è in fase di sperimentazione presso [[:en:Anthera Pharmaceuticals|Anthera Pharmaceuticals]], anche soprattutto per il trattamento del Lupus eritematoso sistemico.<ref>{{cita web|autore=ClinicalTrials.gov|url= http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01162681|titolo=PEARL-SC Trial: A Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of A 623 Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus. |editore=United States National Institute of Health|accesso=15 luglio 2011}}</ref>

Ulteriori studi suggeriscono che il BAFF possa essere un nuovo mediatore nelle infiammazioni correlate al cibo.<ref> Lied GA, Berstad A: Functional and clinical aspects of the B-cell-activating factor (BAFF): a narrative review. Scand J Immunol 2011, 73:1–7.</ref> Gli alti livelli di BAFF in non atopici paragonati con pazienti atopici e la non correlazione tra BAFF ed IgE, suggeriscono che il BAFF possa essere particolarmente coinvolto nelle reazioni a cibo non IgE mediate.<ref name="Piuri_Soriano_SpecianiMC_SpecianiAF">Piuri G, Soriano J, Speciani MC, Speciani AF: B cell activating factor (BAFF) and platelet activating factor (PAF) could both be markers of non-IgE-mediated reactions. Clin Transl Allergy 2013, 3:O5.</ref> BAFF è una delle citochine più importanti nella modulazione del sistema immunitario ed è collegato a livello profondo con il cibo e la nutrizione; è prodotto anche da cellule della mucosa intestinale quando il cibo reagisce con il sistema immunitario innato causando infiammazione. Infatti è stato studiato per la prima volta in pazienti con malattie infiammatorie dell’intestino.<ref> Lied GA, Lillestøl K, Valeur J, Berstad A: Intestinal B cell-activating factor: an indicator of non-IgE-mediated hypersensitivity reactions to food? Aliment Pharmacol Ther 2010, 32:66–73. </ref> Inoltre, in pazienti celiaci, i livelli di BAFF nel siero si riducono dopo dieta senza glutine.<ref>Fabris M, Visentini D, De Re V et al Elevated B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family in celiac didease. Scand J Gastroenterol 2007;42:1434-9.</ref> La stessa riduzione può essere presente nel caso di “Sensibilità al Glutine Non Celiaca”, entità patologica di recente definita, che può provocare sintomi molto simili a quelli della celiachia, pur senza esserlo.<ref> Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PHR, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Rostami K, Sanders DS, Schumann M, Ullrich R, Villalta D, Volta U, Catassi C, Fasano A: Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med 2012, 10:13.</ref> Secondo il British Medical Journal<ref>Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders DS: Does gluten sensitivity in the absence of coeliac disease exist? BMJ 2012, 345:e7907.</ref> potrebbe coinvolgere anche il 20% della popolazione apparentemente sana. BAFF comunica all’organismo un segnale di allarme in grado di indurre, in accordo con le teorie evoluzionistiche, l’attivazione di geni risparmiatori che facilitano la resistenza insulinica e possono contribuire a provocare diabete ed obesità.<ref> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kim%20YH%5Bauth%5D Yu-Hee Kim], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Choi%20BH%5Bauth%5D Bong-Hyuk Choi], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cheon%20HG%5Bauth%5D Hyae-Gyeong Cheon] and [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Do%20MS%5Bauth%5D Myoung-Sool Do] B cell activation factor (BAFF) is a novel adipokine that links obesity and inflammation Experimental and Molecular Medicine, Vol 41, No3, 208-216, March 2009</ref><ref>Maho Hamada,Masanori Abe, Teruki Miyake, Keitarou Kawasaki, e al B Cell-Activating Factor Controls the Production of Adipokines and Induces Insulin Resistance Obesity [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.2011.19.issue-10/issuetoc Volume 19, Issue 10], pages 1915–1922, October 2011.</ref> BAFF condivide molte azioni con il PAF (Platelet Activating Factor) ed entrambi sono markers della reattività alimentare non IgE-mediata.<ref name="Piuri_Soriano_SpecianiMC_SpecianiAF"/>