Il 3 aprile 2016, in seguito all'esonero di [[Stefano Pioli]], diventa l'allenatore della prima squadra.;<ref>{{cita web|url=http://www.gazzetta.it/Calcio/Serie-A/Lazio/03-04-2016/lazio-squadra-ritiro-norcia-pioli-ho-responsabilita-capolinea-panchina-rischio-traballa-15097113237.shtml|titolo=Lazio, esonerato Pioli: tocca a Simone Inzaghi|autore=Marco Calabresi|data=3 aprile 2016}}</ref> Esordisceesordisce ufficialmente una settimana dopo, nella vittoria esterna (3-0) contro il [[Unione Sportiva Città di Palermo|Palermo]].<ref>{{cita news|url=https://ricerca.repubblica.it/repubblica/archivio/repubblica/2016/04/11/inzaghi-buona-la-prima-la-reazione-che-volevo-in-corsa-per-leuropaRoma04.html|titolo=Inzaghi, buona la prima "La reazione che volevo in corsa per l'Europa"|autore=Marco Ercole|pubblicazione=la Repubblica|data=11 aprile 2016|p=4}}</ref> Con 12 punti in 7 partite, conduce i biancocelesti all'ottavo posto finale.<ref name=conferma>{{cita news|url=http://roma.repubblica.it/sport/2016/05/09/news/inzaghi_vince_ancora_la_squadra_e_con_me_merito_la_conferma_-139389105/|titolo=Inzaghi vince ancora: "La squadra è con me, merito la conferma"|autore=Giulio Cardone|autore2=Marco Ercole|data=9 maggio 2016}}</ref> Confermato anche per l'anno successivo<ref name=conferma/>, vince la metà dei derby stagionali (2 su 4)<ref>{{cita web|url=http://www.gazzetta.it/Calcio/Coppa-Italia/01-03-2017/coppa-italia-lazio-roma-2-0-milinkovic-immobile-gol-1801048484781.shtml|titolo=Coppa Italia, Lazio-Roma 2-0: Milinkovic e Immobile in gol|autore=Nicola Berardino|data=1 marzo 2017}}</ref> riportando al successo la parte laziale dopo 4 anni.<ref>{{cita news|url=https://ricerca.repubblica.it/repubblica/archivio/repubblica/2017/05/01/il-trionfo-di-inzaghi-lo-stratega-low-cost32.html|titolo=Il trionfo di Inzaghi, lo stratega low cost|autore=Matteo Pinci|pubblicazione=la Repubblica|data=1 maggio 2017|p=32}}</ref> Perde la finale di [[Coppa Italia 2016-2017|Coppa Italia]] contro la [[Juventus Football Club|Juventus]]<ref>{{cita web|url=http://www.sportmediaset.mediaset.it/calcio/calcio/juve-lazio-2-0-i-bianconeri-vincono-la-coppa-italia_1153650-201702a.shtml|titolo=Juve-Lazio 2-0, i bianconeri vincono la Coppa Italia|autore=Andrea Ghislandi|data=17 maggio 2017}}</ref>, "rifacendosi" poi in Supercoppa italiana all'inizio della stagione 2017-18.<ref name=record/> Risulta così l'unico, nella storia della Lazio, ad aver vinto il trofeo sia sul campo che in panchina.<ref name=record/> In questa stagione esordisce anche in Europa League, battendo il [[Stichting Betaald Voetbal Vitesse|Vitesse]] al debutto.<ref>{{cita web|url=http://www.gazzetta.it/Calcio/Europa-League/14-09-2017/europa-league-vitesse-lazio-2-3-murgia-firma-rimonta-immobile-parolo-220589036708.shtml|titolo=Europa League, Vitesse-Lazio 2-3: Murgia firma la rimonta|autore=Nicola Berardino|data=14 settembre 2017}}</ref> Il 14 ottobre sconfigge ancora i torinesi, per un successo in casa bianconera che mancava alla Lazio da quasi 15 anni.<ref>{{cita news|url=https://ricerca.repubblica.it/repubblica/archivio/repubblica/2017/10/15/bravo-inzaghi-una-lazio-alla-lobanowski30.html|titolo=Bravo Inzaghi Una Lazio alla Lobanowski|autore=Gianni Mura|pubblicazione=la Repubblica|data=15 ottobre 2017|p=30}}</ref>
