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}}La nortriptilina è un farmaco appartenente alla classe degli [[Antidepressivi triciclici]] ([[TCA]]). La classe degli antidepressivi triciclici è stata la più utilizzata fino all'introduzione degli [[Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina|SSRI]] negli anni ottanta e novanta. Tutti gli antidepressivi triciclici hanno in comune nella struttura chimica il nucleo iminodibenzile (triciclico). L’effetto generale dei [[TCA]] è dato dall’inibizione del riassorbimento, a livello della terminazione presinaptica, di quelle che sono le ammine normalmente rilasciate durante la depolarizzazione del neurone noradrenergico, serotoninergico ed eventualmente dopaminergico. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Alberto M.|cognome=Borobia|data=2016-06-02|titolo=Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica: hacia las estrategias de genotipado anticipado|rivista=IBJ Clinical Pharmacology|volume=1|numero=1|accesso=2018-12-28|doi=10.24217/2530-4984.16v1.00002|url=http://dx.doi.org/10.24217/2530-4984.16v1.00002|nome2=Antonio J.|cognome2=Carcas}}</ref>Come conseguenza si avrà una maggiore quantità di neurotrasmettitore, il quale persisterà più a lungo a livello della terminazione sinaptica, e potrà agire in modo più prolungato su quelli che sono i recettori post sinaptici quali i β1-adrenergici e i serotoninergici 5-HT2. Il primo effetto studiato, ovvero l’incremento del persistere dei neurotrasmettitori, coincide perfettamente con la vecchia teoria per la quale la depressione è descritta come una mancanza di neurotrasmettitori di tipo tonico-attivatori. La terapia con questa classe di farmaci può richiedere tempo, infatti gli effetti desiderati compaiono dopo due-tre settimane dall’inizio del trattamento. L’esito antidepressivo è tardivo, mentre gli effetti indesiderati sono immediati.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Manfred E.|cognome=Wolff|data=1996-01|titolo=Principles of Medicinal Chemistry, 4th Edition Edited by William O. Foye, Thomas L. Lemke, and David A. Williams. Williams and Wilkins, Philadelphia, PA. 1995. xii + 995 pp. 22 × 28.5 cm. ISBN 0-683-03323-9. $70.00.|rivista=Journal of Medicinal Chemistry|volume=39|numero=7|pp=1567–1568|accesso=2018-12-28|doi=10.1021/jm960031y|url=http://dx.doi.org/10.1021/jm960031y}}</ref> Questo accade perché nel giro di due-tre settimane si ha una modulazione dell’assetto neuronale, con formazione di nuove sinapsi, per attivazione della risposta [[CREB]] del fattore neutrofico cerebrale o per un processo di desensibilizzazione recettoriale (in particolare della [[serotonina]] e della [[noradrenalina]]). È probabile che ci sia una desensibilizzazione dei recettori presinaptici (autorecettori come [[5-ht|5-HT1]]), e questo potrebbe spiegare la comparsa ritardata dell’effetto antidepressivo.

La nortriptilina è il metabolita attivo della [[amitriptilina]] e differisce da essa solo per un gruppo metilico nella catena laterale. Infatti, l'amitriptilina è un'[[Ammine|ammina terziaria]], mentre la nortriptilina è un'[[Ammine|ammina secondaria]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Helena|cognome=Soni|data=2014-09-03|titolo=Martindale: The Complete Drug Reference Brayfield Alison (Ed) Martindale: The Complete Drug Reference £459 4,688pp Pharmaceutical Press 9780857111395 0857111396|rivista=Emergency Nurse|volume=22|numero=5|pp=12–12|accesso=2018-12-28|doi=10.7748/en.22.5.12.s13|url=http://dx.doi.org/10.7748/en.22.5.12.s13}}</ref>

Attualmente gli antidepressivi triclici sono impiegati nel trattamento della depressione che non risponde più agli antidepressivi maggiormente utilizzati quali gli [[SNRI]] e gli [[SSRI]].<ref>{{Cita web|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=2404|titolo=nortriptyline {{!}} Ligand page {{!}} IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY|sito=www.guidetopharmacology.org|accesso=2018-12-28}}</ref> La causa del loro abbandono come agenti terapeutici risiede nella scarsa tollerabilità rispetto agli antidepressivi di nuova generazione, nella carente praticità e nell'alto rischio di morte in seguito a sovradosaggio. Altri usi clinici degli antidepressivi triciclici sono il trattamento di sindromi dolorose come la fibromialgia, le neuropatie e la cefalea, viene poi impiegata per curare l'enuresi e l'insonnia.

=== Struttura chimica ===

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==== Farmacocinetica ====

La nortriptilina viene somministrata per via orale ed è facilmente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La sua [[biodisponibilità]] orale è del 45-80% per la presenza di un marcato effetto di primo passaggio. Una volta raggiunto il sangue si lega alle plasmaproteine per il 93-95% e ha un'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] plasmatica di eliminazione di 18-93 h, più lunga dell'amitriptilina. Il picco plasmatico si manifesta dopo 7.5-8 h dalla somministrazione<ref>{{Cita libro|nome=Dollery, Colin|cognome=T.|titolo=Therapeutic drugs|url=http://worldcat.org/oclc/40075944|accesso=2018-12-27|data=1999|editore=Churchill Livingstone|OCLC=40075944|ISBN=0443051488}}</ref>. Il suo metabolismo è per la maggior parte epatico: si hanno inizilamente demetilazione ed idrossilazione, con successiva coniugazione con acido glucuronico. Il principale metabolita è la 10-idrossi-nortriptilina, ma a livello plasmatico è presente per lo più come nortriptilina immodificata. L'eliminazione avviene per via renale sotto forma del metabolita, coniugato e non, 10-idrossi-nortriptilina, per più del 50%. La rimanente percentuale viene eliminata con la bile. <ref>{{Cita web|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4543|titolo=Nortriptyline|autore=Pubchem|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|lingua=en|accesso=2018-12-28}}</ref>

==== Farmacodinamica ====

La nortriptilina, a differenza degli altri antidepressivi triciclici, inibisce esclusivamente la ricaptazione della [[noradrenalina]]. Infatti, i [[Antidepressivi triciclici|triciclici]] a struttura amminica secondaria, come la [[desipramina]] e la nortriptilina, sono selettivi per il trasportatore del NET (''norepinephrine transporter''). La nortriptilina blocca i recettori pre-sinaptici della [[noradrenalina]], e lo fa inibendo la ricaptazione di questo neurotrasmettitore che rimane bloccato nel bottone sinaptico del sistema nervoso centrale (SNC). Inoltre si lega ai recettori alpha-adrenergici, istaminergici e colinergici. Il trattamento a lungo termine con nortriptilina causa [[downregulation]] dei recettori adrenergici per la continua stimolazione di questi ultimi.<ref>{{Cita libro|nome=!!,|cognome=Verfasser.|titolo=DrugBank.|url=http://worldcat.org/oclc/992460524|accesso=2018-12-27|OCLC=992460524}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4543|titolo=Nortriptyline|autore=Pubchem|sito=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|lingua=en|accesso=2018-12-28}}</ref>

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===== Quadro del sovradosaggio =====

Il quadro del sovradosaggio della nortriptilina è conforme a quello da intossicazione da clomipramina. I primi segni di intossicazione compaiono con 500 mg per os nell'adulto e con 5 mg/kg nel bambino. Il rischio di morte aumenta con 1500 mg per os nell'adulto e con 70 mg/kg nel bambino. Attualmente non esiste un antidoto specifico.<ref>{{Cita web|url=https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco=021153|titolo=Farmaco {{!}} Banca Dati Farmaci dell'AIFA|sito=farmaci.agenziafarmaco.gov.it|accesso=2018-12-28}}</ref>

La dose letale 50 ('''[[DL50|DL₅₀]]'''), ossia la dose somministrata in una sola volta, in grado di uccidere il 50% delle cavie, nel topo è di 27 mg/kg per via [[Fleboclisi|endovenosa]] e di 275 mg/kg per os.

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=== Bibliografia ===

British national formulary, Guida all'uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.

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