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Nel 2003, Padalecki ha interpretato non accreditato il ruolo del bullo delle superiori nella commedia ''[[Una scatenata dozzina]]''. Accettò il ruolo dopo che gli era stato chiesto dall'amico e collega attore [[Tom Welling]], che nel film interpretava Charlie Baker, e dal regista del film, che voleva qualcuno più grande di Charlie che se la prendesse con lui. Padalecki originariamente fece il provino per il ruolo di Welling, ma lasciò perdere per recitare in '' [[Young MacGyver]]'', episodio pilota di una serie mai realizzata.<ref name="BH-CbtD">{{Cita web|url=http://www.winchesterbros.com/media/jpf13bhs.wmv |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20151107055641/http://www.winchesterbros.com/media/jpf13bhs.wmv |urlmorto=sì|dataarchivio=7 novembre 2015 |titolo=Interview with Bonnie Hunt }}</ref>
Nel 2004 è apparso nella commedia di [[Mary-Kate e Ashley Olsen]] ''[[Una pazza giornata a New York]]'' nel ruolo di Trey Lipton, un ragazzo carino delda qualecui sono attratteattratti i personaggi interpretati dalle gemelle Olsens. Ha anche ottenuto un breve ruolo nel thriller ''[[Il volo della fenice (film 2004)|Il volo della fenice]]'' al fianco di [[Dennis Quaid]] e [[Hugh Laurie]]. Nel 2005 Padalecki ha recitato al fianco di [[Elisha Cuthbert]], [[Chad Michael Murray]] e [[Paris Hilton]] in ''[[La maschera di cera (film 2005)|La maschera di cera]]'' nel ruolo di Wade. Nel 2005 è apparso in ''[[Nickname: Enigmista]]'', un altro film horror, nel ruolo di Tom.<ref>{{Cita web|cognome=Keith|nome=Amy Elisa|titolo=Celebrity Q&A: Jared Padalecki|opera=People Magazine|editore=Time-Warner|data=29 novembre 2005|url=http://people.aol.com/people/article/26334,1133515,00.html|accesso=29 novembre 2006|urlmorto=sì}}</ref>
In quello stesso anno, Padalecki è stato scelto per interpretare il ruolo di [[Sam Winchester]] nella serie televisiva della WB ''[[Supernatural (serie televisiva)|Supernatural]]''. Sam e suo fratello Dean ([[Jensen Ackles]]) viaggiano per gli Stati Uniti a caccia di predatori paranormali, combattendo demoni ede angeli ede affrontando ogni generesorta di fantasycreature eapparse nelle opere di genere fantasy e di fantascienza. La serie è attualmente alla sua quindicesima ed ultima stagione sul CW e detiene il titolo della serie di fantascienza nordamericana più longeva della storia.<ref>{{Cita web|url=http://www.discoversd.com/visuals/story/sddsd-comic-con-2015-supernatural-panel-2015jul12-photogallery.html |titolo=Archived copy |accesso=24 settembre 2016 |urlmorto=sì|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20160925002349/http://www.discoversd.com/visuals/story/sddsd-comic-con-2015-supernatural-panel-2015jul12-photogallery.html |dataarchivio=25 settembre 2016 }}</ref>
Nel 2007, Jared è stato l'ospite della serie horror reality di [[MTV]], ''[[Room 401]]'', che è stata interrotta dopo solo otto episodi a causa di valutazioni scarse.<ref>{{Cita web|url=http://www.mtv.com/ontv/dyn/room_401/cast.jhtml|titolo=Room 401: Cast Bios|urlmorto=no|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20080503132459/http://www.mtv.com/ontv/dyn/room_401/cast.jhtml|dataarchivio=3 maggio 2008}}</ref>
Nel 2008 ha interpretato il ruolo di [[Thomas Kinkade]] nel film ''[[Christmas Cottage]]'', al fianco di [[Peter O'Toole]].
Ha anche avuto un ruolo principale nella versione del 2009 di ''[[Venerdì 13 (film 2009)|Venerdì 13]]'' nel ruolo di Clay Miller, un personaggio che si dirige a Camp Crystal Lake in cerca di suadella sorella scomparsa.<ref>{{Cita web|url=http://suicidegirls.com/interviews/Friday+the+13th%3A+Jared+Padalecki|titolo=Friday the 13th: Jared Padalecki|editore=SuicideGirls.com|data=9 gennaio 2009|accesso=9 gennaio 2009|urlmorto=no|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20090124012239/http://suicidegirls.com/interviews/Friday+the+13th:+Jared+Padalecki/|dataarchivio=24 gennaio 2009}}</ref>
Il 23 settembre 2019, è stato annunciato che Padalecki è stato scelto per il ruolo di protagonista in una serie reboot di ''[[Walker Texas Ranger]]'', che è attualmente in sviluppo presso [[The CW]].<ref>{{Cita web|url=https://deadline.com/2019/09/walker-texas-ranger-reboot-jared-padalecki-in-the-works-chuck-norris-1202741160/|titolo='Walker, Texas Ranger' Reboot Starring Jared Padalecki In the Works|cognome=Andreeva|nome=Nellie|data=23 settembre 2019|accesso=24 settembre 2019|opera=[[Deadline Hollywood]]}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://deadline.com/2019/10/walker-texas-ranger-reboot-starring-jared-padalecki-the-cw-reimagening-chuck-norris-1202758080/|titolo=‘Walker, Texas Ranger’ Reboot Starring Jared Padalecki Lands At The CW|cognome=Andreeva|nome=Nellie|editore=Deadline|data=11 ottobre 2019|accesso=12 ottobre 2019}}</ref> Il reboot è stato ordinato in serie nel gennaio 2020.<ref>{{Cita web|url=https://tvline.com/2020/01/14/walker-texas-ranger-reboot-jared-padalecki-series-ordered-the-cw/|titolo=Jared Padalecki's Walker, Texas Ranger Reboot Ordered to Series at The CW|cognome=Swift|nome=Andy|editore=TV Line|data=14 gennaio 2020|accesso=15 gennaio 2020}}</ref>
== Vita privata ==
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