È un animale solitario, che trascorre il giorno al riparo in anfratti delle [[barriera corallina|barriere coralline]].<ref name=FishBase/>
È un [[carnivoro]] che si nutre di [[pesci]], [[Cephalopoda|cefalopodi]] e [[crostacei]], cacciando prevalentemente durante la notte. È specializzata nello scovare i [[Octopodidae|polpi]] e i pesci che di notte si riparano tra i coralli; la sua preda preferita è il [[Octopus cyanea|polpo del reef]], un grosso polpo che arriva a stremare avviandosiavvitandosi su sè stessa dopo il morso, così da staccare le braccia e da rendere in brandelli il corpo molle. Sono state riprese inoltre murena giganti cibarsi di specie di murena più piccole, o addirittura di piccoli squali di barriera. Spesso adotta strategie di caccia cooperative (esempio di [[comunicazione interspecifica]]) con la [[Plectropomus pessuliferus|cernia indo-pacifica]] e con il [[Cheilinus undulatus|pesce Napoleone]]<ref name=Bshary>{{cita pubblicazione |autore=Bshary R., Hohner A., Ait-el-Djoudi K., Fricke H. |titolo=Interspecific communicative and coordinated hunting between groupers and giant moray eels in the Red Sea |rivista=PLoS Biol. |volume=4 |numero=12 |pagine=e431 |anno=2006 |doi=10.1371/journal.pbio.0040431 |url=http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.0040431}}</ref><ref>{{cita pubblicazione |autore=Vail A.L., Manica A., Bshary R.|titolo=Referential gestures in fish collaborative hunting |rivista=Nature Communications |anno=2013 |volume=4 |numero= |pagine= |url=https://www.nature.com/ncomms/journal/v4/n4/full/ncomms2781.html}}</ref><ref>{{cita pubblicazione |rivista=National Geographic Italia |numero= |anno=17 giugno 2013 |pagine= |url=http://www.nationalgeographic.it/natura/animali/2013/06/17/news/pesce_usa_linguaggio_dei_segni_con_altre_specie-1640132/ |titolo=Il pesce che quando va a caccia "balla" per chiamare rinforzi |autore=Mollie Bloudoff-Indelicato |accesso=26 novembre 2014 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20171125000613/http://www.nationalgeographic.it/natura/animali/2013/06/17/news/pesce_usa_linguaggio_dei_segni_con_altre_specie-1640132/ |dataarchivio=25 novembre 2017 |urlmorto=sì }}</ref>.
Per le dimensioni e la bocca irta di denti la murena gigante ha pochi predatori naturali. I giovani esemplari possono essere predati da grosse [[Epinephelinae|cernie]] o squali del reef, come i [[Triaenodon obesus|pinna bianca]] e i [[Carcharhinus melanopterus|pinna nera]]. Gli adulti possono essere occasionalmente predati da predatori più grossi, come [[Carcharhinus amblyrhynchos|squali grigi]] o [[Galeocerdo cuvier|squali tigre]].
