Aciduria combinata malonica e metilmalonica: differenze tra le versioni
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L''''aciduria combinata malonica e metilmalonica (CMAMMA)''', detta anche '''acidemia combinata malonica e metilmalonica''', è una [[malattia metabolica]] ereditaria caratterizzata da livelli elevati di [[acido malonico]] e [[Acido metilmalonico|acido]] [[Acido metilmalonico|metilmalonico]].<ref name=":0">{{Cita libro|nome=Monique G. M.|cognome=de Sain-van der Velden|nome2=Maria|cognome2=van der Ham|nome3=Judith J.|cognome3=Jans|titolo=A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA|url=http://link.springer.com/10.1007/8904_2016_531|accesso=|data=2016|editore=Springer Berlin Heidelberg|lingua=en|pp=15–22|volume=30|ISBN=978-3-662-53680-3|DOI=10.1007/8904_2016_531}}</ref> Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la CMAMMA possa essere una delle forme più comuni di [[acidemia metilmalonica]] e forse uno degli errori congeniti più comuni del metabolismo. A causa di una diagnosi rara, il più delle volte non viene rilevato.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|cognome=NIH Intramural Sequencing Center Group|nome2=Jennifer L|cognome2=Sloan|nome3=Jennifer J|cognome3=Johnston|data=2011-09|titolo=Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria|rivista=Nature Genetics|volume=43|numero=9|pp=883–886|lingua=en|doi=10.1038/ng.908|url=http://www.nature.com/articles/ng.908}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lisa C.|cognome=Sniderman|nome2=Marie|cognome2=Lambert|nome3=Robert|cognome3=Giguère|data=1999-06|titolo=Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program|rivista=The Journal of Pediatrics|volume=134|numero=6|pp=675–680|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/S0022-3476(99)70280-5|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347699702805}}</ref>
== Sintomi e segni ==
I fenotipi clinici della CMAMMA sono molto eterogenei e vanno da sintomi asintomatici, lievi o gravi.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Ping|cognome=Wang|nome2=Jianbo|cognome2=Shu|nome3=Chunyu|cognome3=Gu|data=2021-11-25|titolo=Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients|rivista=Frontiers in Pediatrics|volume=9|pp=751895|lingua=en|doi=10.3389/fped.2021.751895|url=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2021.751895/full}}</ref><ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=A.|cognome=Alfares|nome2=L. D.|cognome2=Nunez|nome3=K.|cognome3=Al-Thihli|data=2011-09-01|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype|rivista=Journal of Medical Genetics|volume=48|numero=9|pp=602–605|lingua=en|doi=10.1136/jmedgenet-2011-100230|url=https://jmg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jmedgenet-2011-100230}}</ref> La fisiopatologia sottostante non è ancora stata compresa.<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|nome=Zeinab|cognome=Wehbe|nome2=Sidney|cognome2=Behringer|nome3=Khaled|cognome3=Alatibi|data=2019-11|titolo=The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism|rivista=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids|volume=1864|numero=11|pp=1629–1643|lingua=en|doi=10.1016/j.bbalip.2019.07.012|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349}}</ref> In letteratura sono riportati i seguenti sintomi:
* [[acidosi metabolica]] <ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=Alina|cognome=Levtova|nome2=Paula J.|cognome2=Waters|nome3=Daniela|cognome3=Buhas|data=2019-01|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=42|numero=1|pp=107–116|lingua=en|doi=10.1002/jimd.12032|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032}}</ref> <ref name=":3" /> <ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=A. R.|cognome=Gregg|nome2=A. W.|cognome2=Warman|nome3=D. R.|cognome3=Thorburn|data=1998-06|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=21|numero=4|pp=382–390|lingua=en|doi=10.1023/A:1005302607897|url=http://doi.wiley.com/10.1023/A%3A1005302607897}}</ref>
* [[coma]] <ref name=":1" /> <ref name=":4" />
* [[ipoglicemia]] <ref name=":1" /> <ref name=":5" /> <ref name=":4" />
* [[crisi epilettica|sequestri]] <ref name=":1" /> <ref name=":5" /> <ref name=":3" /> <ref name=":6" />
* [[Disturbo gastrointestinale|malattie gastrointestinali]] <ref name=":3" /> <ref name=":6" />
* [[Disturbo specifico dello sviluppo|ritardo dello sviluppo]] <ref name=":1" /> <ref name=":3" /> <ref name=":6" />
* ritardo del parlato <ref name=":0" /> <ref name=":1" /> <ref name=":2" />
* [[mancata crescita]] <ref name=":1" />
* [[Disturbo mentale|malattia psichiatrica]] <ref name=":1" />
* [[Amnesia|problemi di memoria]] <ref name=":1" />
* declino cognitivo <ref name=":1" />
* [[encefalopatia]] <ref name=":2" />
* [[cardiomiopatia]] <ref name=":5" /> <ref name=":3" /> <ref name=":6" />
* caratteristiche [[Dismorfismo|dismorfiche]] <ref name=":3" /> <ref name=":6" />
Quando i primi sintomi compaiono nell'infanzia, è più probabile che si tratti di disturbi metabolici intermedi, mentre negli adulti si tratta solitamente di sintomi neurologici.<ref name=":1" /><ref name=":3" />
== Cause ==
La CMAMMA può essere suddivisa per causalità in due disturbi ereditari distinti: uno è un deficit dell'enzima [[Mitocondrio|mitocondriale]] [[acil-CoA]] sintetasi membro della famiglia 3, codificato dal gene [[ACSF3]] (OMIM#614265); l'altro disturbo è un deficit di [[malonil-CoA]] decarbossilasi codificato dal gene [[MLYCD]] (OMIM#248360).<ref name=":0" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Andrzej|cognome=Witkowski|nome2=Jennifer|cognome2=Thweatt|nome3=Stuart|cognome3=Smith|data=2011-09|titolo=Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis|rivista=Journal of Biological Chemistry|volume=286|numero=39|pp=33729–33736|lingua=en|doi=10.1074/jbc.M111.291591|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820739189}}</ref>
== Diagnosi ==
A causa di un'ampia gamma di sintomi clinici e del fatto che la CMAMMA sfugge in gran parte ai programmi di screening neonatale, si ritiene che sia una condizione poco riconosciuta.<ref name=":0" /><ref name=":5" />
=== Programmi di screening neonatale ===
Poiché la CMAMMA dovuta all'ACSF3 non comporta un accumulo di [[Metilmalonil-coenzima A|metilmalonil-CoA]], [[malonil-CoA]] o [[Propionil-coenzima A|propionil-CoA]], né si osservano anomalie nel profilo dell'acilcarnitina, la CMAMMA non viene rilevata dai programmi di screening neonatale standard.<ref name=":3" /><ref name=":1" /><ref name=":5" />
Un caso particolare è rappresentato dalla provincia del [[Québec (provincia)|Quebec]] che, oltre all'esame del sangue, effettua anche uno screening delle urine al 21° giorno dalla nascita con il Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Questo rende la provincia del Quebec interessante per la ricerca sulla CMAMMA, in quanto rappresenta l'unica coorte di pazienti al mondo senza bias di selezione.<ref name=":5" />
=== Rapporto tra acido malonico e acido metilmalonico ===
Calcolando il rapporto acido malonico/acido metilmalonico nel plasma, una CMAMMA può essere chiaramente distinta da una classica acidemia metilmalonica. Questo vale sia per i soggetti che rispondono alla vitamina B<sub>12</sub> sia per quelli che non rispondono all'acidemia metilmalonica. L'uso di valori di acido malonico e di acido metilmalonico dalle urine non è adatto per calcolare questo rapporto.<ref name=":0" />
Nella CMAMMA dovuta all'ACSF3, il livello di acido metilamonico supera quello dell'acido malonico. Al contrario, il contrario è vero per la CMAMMA dovuta al deficit di malonil-CoA decarbossilasi.<ref name=":6" /><ref name=":5" />
=== Test genetici ===
La CMAMMA può essere diagnosticata attraverso l'analisi dei geni ACSF3 e MLYCD. Uno screening esteso dei portatori nel corso del trattamento di fertilità può anche identificare i portatori di mutazioni nel gene ACSF3.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marie Cosette|cognome=Gabriel|nome2=Stephanie M.|cognome2=Rice|nome3=Jennifer L.|cognome3=Sloan|data=2021-04|titolo=Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria|rivista=Molecular Genetics & Genomic Medicine|volume=9|numero=4|pp=e1621|lingua=en|doi=10.1002/mgg3.1621|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33625768}}</ref>
== Note ==
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