Dopo la scuola superiore si trasferì a [[Nashville]] e successivamente a [[St. Louis]] per suonare con la [[Jeter-Pillars Orchestra]]. Nel 1939 fu scoperto da [[Duke Ellington]] che, impressionato dalla sua tecnica, lo volle subito nella sua [[orchestra]]. Passò tutta la breve carriera all'interno dell'orchestra del "Duca", incidendo anche in piccoli gruppi e in duo con lo stesso Ellington.
I duetti costituiscono gli esempi più straordinari del suo talento: si tratta di sei brani incisi in due sessioni, il 22 novembre 1939 e il 1º ottobre 1940, in cui non si limita ad accompagnare Ellington al piano, ma dialoga con lui, risponde e talvolta assume il ruolo preminente. Le tecnica bassistica di Blanton, che si riflette anche nenei suoi ''solo'' lo portava ad allontanarsi dallo stile prevalente a quarti ([[walking bass]]) arricchendolo con sequenze di ottavi e sedicesimi. Prima di lui il contrabbasso aveva funzione ritmica se suonato con la tecnica ''slap'' (come i pionieri [[Pops Foster]] e [[Wellman Braud]]), consistente nel colpire o tirare con forza le corde, producendo così un suono percussivo contro il manico dello strumento, o di bordone armonico (note lunghe suonate con l'archetto). Blanton con la sua tecnica innovativa ne fece uno strumento solista a tutti gli effetti, che sostiene e arricchisce il discorso orchestrale, esplora idee armoniche originali, e spesso si lancia in dialoghi paritari con la ''band'' (come accade, ad esempio, nel brano "Jack the Bear", inciso da Duke Ellington nel 1940, che si apre e si chiude proprio con il suono del contrabbasso). Tale fu la sua presenza - assieme a quella del sassofonista [[Benny Webster]] - nel collettivo, che quella formazione è spesso indicata col nome di ''"Blanton–Webster Band"''. Il suo modo di suonare influenzò tutti i contrabbassisti a lui contemporanei ([[Milt Hinton]], [[Junior Raglin]], [[Oscar Pettiford]]) e successivi ([[Ray Brown]], [[Charles Mingus]], ed altri).
