È stato sposato dal 1983 al 1997 con la doppiatrice Marina Grande, dalla quale ha avuto due figlie, [[Alessia Amendola|Alessia]], nata nel 1984 e anch’essa dominatricedoppiatrice, che nel 2010 lo ha reso nonno a 47 anni,<ref>{{Cita web|url=https://www.mammastobene.com/figli-claudio-amendola/?fbclid=IwAR0cxet2Z3zRmORMs0RqvdqXsFuxlP-kuquLC9OnITlPsQ_gUc68X66uOi|titolo=Avete mai visto i figli di Claudio Amendola? Uno di loro ha reso l’attore nonno del 2010|sito=mammastobene|data=26 settembre 2021|accesso=28 gennaio 2023}}</ref> e Giulia nata nel 1989. Nel 1997 inizia una relazione con [[Francesca Neri]], conosciuta sul set de ''[[Le mani forti]]'' e dalla loro unione nasce Rocco nel 1999; dopo 13 anni di fidanzamento decidono di sposarsi in privato l’11 dicembre 2010 a [[New York]]; nell'ottobre del 2022 si separa dalla moglie dopo 25 anni trascorsi insieme.<ref>{{Cita web |url=http://www.ilmessaggero.it/articolo.php?id=131257&sez=HOME_PERSONE |titolo=Il Messaggero<!-- Titolo generato automaticamente --> |accesso=22 dicembre 2010 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20101222164814/http://www.ilmessaggero.it/articolo.php?id=131257&sez=HOME_PERSONE |dataarchivio=22 dicembre 2010 |urlmorto=sì }}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.asrtalenti.altervista.org/index.php?a=tifosivip.htm|titolo=Tifosi VIP dell'AS Roma}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://gossip.fanpage.it/matrimonio-segreto-per-claudio-amendola-e-francesca-neri-a-new-york/|titolo=Matrimonio segreto per Claudio Amendola e Francesca Neri a New York|sito=Gossip Fanpage|lingua=it|accesso=2022-11-18}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://www.vanityfair.it/article/claudio-amendola-e-francesca-neri-si-sono-lasciati-addio-dopo-25-anni|titolo=Claudio Amendola e Francesca Neri si sono lasciati: l'addio dopo 25 anni|autore=Condé Nast|sito=Vanity Fair Italia|data=2022-10-27|lingua=it-IT|accesso=2022-11-18}}</ref><ref>{{Cita web|url=https://www.repubblica.it/spettacoli/people/2022/10/27/news/claudio_amendola_francesca_neri_separazione-371902118/|titolo=Claudio Amendola e Francesca Neri si separano|sito=la Repubblica|lingua=it|accesso=2022-11-18}}</ref>
Nel 2004 ha fondato insieme a Francesca la casa di produzione ''Bess Movie SRL''.
