Il gioco si apre con [[Ratchet (Ratchet & Clank)|Ratchet]] e [[Clank]] mentre scortano launa strana e pericolosa criminalesupercriminale, chiamata Vendra Prog, al penitenziario di Vartax, dove avrebbe scontato una quintupla condanna a vita per un assalto violento alle Pollyx Industries e il rapimento del suo [[amministratore delegato]]. Dietro richiesta di TalwinTalwyn Apogee, Ratchet e Clank svegliano Cronk e Zephyr prima di svegliare Vendra dal criosonno tuttavia dopo una serie di peripezie Vendra riesce a fuggire grazie all'intervento di suo fratello Neftin Prog e ai Thugs-4-Less e in seguito fa esplodere la nave, Ratchet e Clank, al contrario di Cronk e Zephyr che muoiono nell'esplosione, si salvano e raggiungono il pianeta Yerek. Su questo pianeta i due contattano TalwinTalwyn per comunicarle la brutta notizia.
Nonostante gli avvertimenti di TalwinTalwyn e la richiesta di tornare a Meridian City, Ratchet e Clank decidono di restare nel settore di Zarcov, scopriranno in seguito che quel settore venne abbandonato vent'anni prima perché si diceva fosse infestato da fantasmi. Su questo pianeta Clank riceverà un nuovo potenziamento che gli permetterà di raggiungere l'Antiverso per sbloccare alcuni passaggi altrimenti inaccessibili. Ratchet e Clank scoprono che Neftin e Vendra sono originari di Yerek e che Vendra vuole liberare "Mr. Occhio", il capo degli Anti, i fantasmi che infestano il settore, costruendo un altro dimensionatore. Mr Occhio nota la presenza del Lombax e così gli scatena contro gli Anti tuttavia Qwark arriva giusto in tempo con Aphelion per salvare il duo che si dirige verso Silox per sventare il piano di Vendra. Giunti su questo pianeta tentano di ragionare con Vendra ma questa manda suo fratello Neftin ad ostacolarli. Ratchet e Clank sconfiggono Neftin ma non riescono a fermare Vendra che libera Mr. Occhio che la tradisce e la imprigiona nell'Antiverso.
Dopo la fuga di Mr. Occhio, Ratchet si reca su Thram dove stringe un patto con Neftin, in cambio dell'aiuto per liberare sua sorella i due criminali dovranno costituirsi. In seguito lo scenario si sposta a Meridian City, su Igliak, dove Ratchet ruba dal museo di storia intergalattica il dimensionatore. Poco dopo Mr. Occhio e gli Anti attaccano la città. Mentre Ratchet combatte Mr. Occhio distraendolo, Clank si reca nell'Antiverso per liberare Vendra. Stordito Mr. Occhio, grazie a Vendra gli Anti insieme al loro leader vengono nuovamente confinati nell'Antiverso, Neftin obbliga Vendra a costituirsi come pattuito. Nella scena finale si vedono Ratchet e Clank seduti nel museo di storia intergalattica. Il dimensionatore è inutilizzabile, Clank chiede a Ratchet se volesse utilizzarlo per cercare la sua vera casa, ma Ratchet con l'aria un po' sconsolata e allo stesso tempo ottimista risponde dicendo che ormai quella era casa sua, insieme a Clank e TalwinTalwyn. Mentre Ratchet si appresta a raggiungere TalwinTalwyn, Clank prende il dimensionatore, intento a farci qualcosa. Nella scena dopo i titoli di coda si vedono i fantasmi di Cronk e Zephyr nel museo nell'ala a loro dedicata, battibeccando come loro solito.
