Aciduria combinata malonica e metilmalonica: differenze tra le versioni
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L{{'}}'''aciduria combinata malonica e metilmalonica (CMAMMA)''', detta anche '''acidemia combinata malonica e metilmalonica''', è una [[malattia metabolica]] ereditaria caratterizzata da livelli elevati di [[acido malonico]] e [[acido metilmalonico]].<ref name=":0">{{Cita libro|nome=Monique G. M.|cognome=de Sain-van der Velden|nome2=Maria|cognome2=van der Ham|nome3=Judith J.|cognome3=Jans|titolo=A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA|url=http://link.springer.com/10.1007/8904_2016_531|accesso=|data=2016|editore=Springer Berlin Heidelberg|lingua=en|pp=15–22|volume=30|ISBN=978-3-662-53680-3|DOI=10.1007/8904_2016_531}}</ref> Tuttavia, i livelli di acido metilmalonico superano quelli di acido malonico.<ref name=":5" /> CMAMMA non è solo un'[[Acidosi organiche|aciduria organica]], ma anche un difetto della [[sintesi mitocondriale degli acidi grassi]] (mtFASII).<ref name=":4" /> Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la CMAMMA possa essere una delle forme più comuni di [[acidemia metilmalonica]] e forse uno degli errori congeniti più comuni del metabolismo.<ref name=":1" /> A causa di una diagnosi rara, il più delle volte non viene rilevato.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|cognome=NIH Intramural Sequencing Center Group|nome2=Jennifer L|cognome2=Sloan|nome3=Jennifer J|cognome3=Johnston|data=2011-09|titolo=Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria|rivista=Nature Genetics|volume=43|numero=9|pp=883–886|lingua=en|doi=10.1038/ng.908|url=http://www.nature.com/articles/ng.908}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lisa C.|cognome=Sniderman|nome2=Marie|cognome2=Lambert|nome3=Robert|cognome3=Giguère|data=1999-06|titolo=Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program|rivista=The Journal of Pediatrics|volume=134|numero=6|pp=675–680|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/S0022-3476(99)70280-5|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347699702805}}</ref>
== Sintomi e segni ==
I fenotipi clinici della CMAMMA sono molto eterogenei e vanno da sintomi asintomatici, lievi o gravi.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Ping|cognome=Wang|nome2=Jianbo|cognome2=Shu|nome3=Chunyu|cognome3=Gu|data=
* [[acidosi metabolica]]<ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=Alina|cognome=Levtova|nome2=Paula J.|cognome2=Waters|nome3=Daniela|cognome3=Buhas|data=2019-01|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=42|numero=1|pp=107–116|lingua=en|doi=10.1002/jimd.12032|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=A. R.|cognome=Gregg|nome2=A. W.|cognome2=Warman|nome3=D. R.|cognome3=Thorburn|data=1998-06|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=21|numero=4|pp=382–390|lingua=en|doi=10.1023/A:1005302607897|url=http://doi.wiley.com/10.1023/A%3A1005302607897}}</ref>
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ACSF3, nella sua funzione di malonil-CoA sintetasi, catalizza la conversione dell'acido malonico in [[malonil-CoA]], che è il primo passo della via di sintesi mitocondriale degli acidi grassi (mtFASII).<ref name=":4" /><ref name=":7" /> La mtFASII - da non confondere con la più nota [[sintesi degli acidi grassi]] (FASI) nel [[citoplasma]] - svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo energetico e nei processi di segnalazione mediati dai lipidi.<ref name=":4" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Caitlyn E.|cognome=Bowman|nome2=Michael J.|cognome2=Wolfgang|data=2019-01|titolo=Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism|rivista=Advances in Biological Regulation|volume=71|pp=34–40|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/j.jbior.2018.09.002|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2212492618301295}}</ref>
La carenza di ACSF3 nella CMAMMA porta a un accumulo di acido malonico e a una carenza mitocondriale di malonil-CoA.<ref name=":8">{{Cita pubblicazione|nome=Caitlyn E.|cognome=Bowman|nome2=Susana|cognome2=Rodriguez|nome3=Ebru S.|cognome3=Selen Alpergin|data=2017-06|titolo=The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency|rivista=Cell Chemical Biology|volume=24|numero=6|pp=673–684.e4|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/j.chembiol.2017.04.009|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2451945617301095}}</ref> Mentre l'acido malonico [[Inibitore competitivo|inibisce competitivamente]] il [[Succinato deidrogenasi (ubichinone)|complesso II]] e ha un effetto [[Citotossicità|citotossico]], la carenza del substrato malonil-CoA porta a sua volta a una ridotta [[Modificazione post traduzionale|malonilazione]] delle proteine mitocondriali, che influisce sull'attività degli enzimi metabolici e altera il metabolismo cellulare.<ref name=":8" /> Tuttavia, la richiesta di malonil-CoA può ancora essere soddisfatta in parte attraverso l'enzima mtACC1, un'isoforma mitocondriale dell'[[acetil-CoA carbossilasi]] 1 (ACC1), che spiega l'ampio fenotipo clinico della CMAMMA.<ref name=":9">{{Cita pubblicazione|nome=Sara|cognome=Tucci|data=2020-12|titolo=Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria|rivista=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=15|numero=1|lingua=en|accesso=18 luglio 2024
Tuttavia, nonostante il loro elevato fabbisogno energetico, le [[Cellula neurale|cellule neurali]] non sono in grado di utilizzare in modo efficiente gli acidi grassi per la produzione di energia, ad eccezione delle [[Cellula della glia|cellule gliali]] e dei [[Neurone|neuroni]] specializzati nell'[[ipotalamo]].<ref name=":9" /> Tuttavia, esiste una stretta interazione metabolica tra le cellule gliali sotto forma di [[Astrocita|astrociti]] e i neuroni per mantenere la funzionalità cellulare.<ref name=":9" /> Si ipotizza quindi che la CMAMMA porti anche a una upregulation della β-ossidazione nelle [[Cellula cerebrale|cellule cerebrali]], con conseguente aumento del rischio di [[Anossia cerebrale|ipossia]] e [[stress ossidativo]], che può contribuire ai sintomi neurologici a lungo termine.<ref name=":9" />
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La carenza di ACSF3 nella CMAMMA porta quindi a una ridotta degradazione e di conseguenza a un aumento dell'accumulo di acido metilmalonico nei liquidi e nei tessuti del corpo, noto anche come [[Acidemia metilmalonica|aciduria metilmalonica]]. Il metilmalonil-CoA si forma dagli [[Amminoacidi essenziali|aminoacidi essenziali]] [[valina]], treonina, [[metionina]] e isoleucina, dagli [[acidi grassi]] a catena dispari, dall'[[acido propionico]] e dalla catena laterale del [[colesterolo]] e può essere convertito in acido metilmalonico dalla [[D-metilmalonil-CoA idrolasi]] ancor prima di raggiungere il ciclo di Krebs attraverso la [[Succinil-coenzima A|succinil-CoA]].
La fermentazione batterica nell'intestino è una fonte quantitativamente significativa di acido propionico, che è un precursore dell'acido metilmalonico.<ref name=":10">{{Cita pubblicazione|nome=G.N.|cognome=Thompson|nome2=J.H.|cognome2=Walter|nome3=J.-L.|cognome3=Bresson|data=1990-11|titolo=Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism|rivista=Metabolism|volume=39|numero=11|pp=1133–1137|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/0026-0495(90)90084-P|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/002604959090084P}}</ref><ref name=":11">Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.</ref> Oltre a questo, l'acido propionico viene assorbito anche attraverso la dieta, in quanto è naturalmente presente in alcuni alimenti o viene aggiunto come conservante dall'industria alimentare, soprattutto nei prodotti da forno<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marwa|cognome=Scharinger|nome2=Marcel|cognome2=Kuntz|nome3=Andreas|cognome3=Scharinger|data=3 marzo 2021
Tuttavia, le [[esterasi]] intracellulari sono anche in grado di scindere il [[gruppo metile]] (-CH<sub>3</sub>)dell'acido metilmalonico e di generare la molecola madre acido malonico.<ref name=":12">{{Cita pubblicazione|nome=B.A|cognome=McLaughlin|nome2=D|cognome2=Nelson|nome3=I.A|cognome3=Silver|data=1998-05|titolo=Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures|rivista=Neuroscience|volume=86|numero=1|pp=279–290|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/S0306-4522(97)00594-0|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306452297005940}}</ref>
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Poiché la CMAMMA dovuta all'ACSF3 non comporta un accumulo di [[Metilmalonil-coenzima A|metilmalonil-CoA]], [[malonil-CoA]] o [[Propionil-coenzima A|propionil-CoA]], né si osservano anomalie nel profilo dell'acilcarnitina, la CMAMMA non viene rilevata dai programmi di [[screening neonatale]] standard.<ref name=":5" /><ref name=":1" /><ref name=":3" />
Un caso particolare è rappresentato dalla provincia del [[Québec (provincia)|Québec]] che, oltre all'esame del sangue, effettua anche uno screening delle urine al 21º giorno dalla nascita con il ''Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program'', anche se è probabile che non tutti i soggetti affetti da CMAMMA vengano individuati.<ref name=":3" /><ref>{{Cita web|url=https://www.quebec.ca/en/health/advice-and-prevention/screening-and-carrier-testing-offer/blood-and-urine-screening-in-newborns|titolo=Blood and Urine Screening in Newborns {{!}} Gouvernement du Québec|sito=www.quebec.ca|accesso=
=== Laboratori di routine e biochimici ===
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Il termine aciduria combinata malonica e metilmalonica con il suffisso -''uria'' (dal greco ouron, urina) si è affermato nella letteratura scientifica in contrasto con l'altro termine acidemia combinata malonica e metilmalonica con il suffisso -''emia'' (dal greco aima, sangue). Tuttavia, nel contesto della CMAMMA, non viene fatta una chiara distinzione, poiché l'acido malonico e l'acido metilmalonico sono elevati sia nel sangue che nelle urine.
Nell'aciduria malonica, anche l'acido malonico e l'acido metilmalonico sono elevati, per questo motivo la malattia veniva chiamata aciduria malonica e metilmalonica combinata (CMAMMA). Sebbene la carenza di ACSF3 sia stata scoperta solo in seguito, il termine ''aciduria combinata malonica e metilmalonica'' si è ormai affermato nei database medici per la carenza di ACSF3.<ref>{{Cita web|url=https://omim.org/entry/614265|titolo=COMBINED MALONIC AND METHYLMALONIC ACIDURIA; CMAMMA|sito=omim.org|accesso=
== Note ==
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